De récentes études ont montré que l'activité spontanée du cerveau observée au repos permet d'étudier l'organisation fonctionnelle cérébrale en complément de l'information fournie par les protocoles de tâches. A partir de ces signaux, nous allons extraire un atlas fonctionnel du cerveau modélisant la variabilité inter-sujet. La nouveauté de notre approche réside dans l'intégration d'a-prioris neuroscientifiques et de la variabilité inter-sujet directement dans un modèles probabiliste de l'activité de repos. Ces modèles seront appliqués sur de larges jeux de données. Cette variabilité, ignorée jusqu'à présent, cont nous permettre d'extraire des atlas flous, donc limités en terme de résolution. Des challenges à la fois numériques et algorithmiques sont à relever de par la taille des jeux de données étudiés et la complexité de la modélisation considérée. / Recent studies have shown that resting-state spontaneous brain activity unveils intrinsic cerebral functioning and complete information brought by prototype task study. From these signals, we will set up a functional atlas of the brain, along with an across-subject variability model. The novelty of our approach lies in the integration of neuroscientific priors and inter-individual variability in a probabilistic description of the rest activity. These models will be applied to large datasets. This variability, ignored until now, may lead to learning of fuzzy atlases, thus limited in term of resolution. This program yields both numerical and algorithmic challenges because of the data volume but also because of the complexity of modelisation.

Les hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux (CHH) sont des maladies héréditaires caractérisées par un déficit de sécrétion des gonadotrophines par l’hypophyse, à l’origine d’une infertilité ou d’une absence complète de puberté. On distingue les formes isolées avec olfaction normale (nCHH) et les formes syndromiques associant au déficit gonadotrope d’autres signes, tel qu’un défaut d’olfaction dans le cas du syndrome de Kallmann (SK), la forme plus fréquente de CHH. Les gènes identifiés dans le SK participent au développement embryonnaire et les gènes des nCHH sont impliqués dans la régulation de la sécrétion de la GnRH ou de son action. A ce stade, deux populations de neurones hypothalamiques gonadotropes sont connues, le neurone à GnRH et le neurone KNDy, sécrétant les Kisspeptines et la Neurokinine B. On estimait que l’ensemble des gènes identifiés couvraient moins de 20% des étiologies génétiques. L’objectif de ce doctorat était d’étudier prévalences et mécanismes physiopathologiques des gènes connus et d’identifier de nouvelles étiologies génétiques de CHH. Dans la première partie, nous avons caractérisé la fonctionnalité de tous les variants identifiés sur les gènes KISS1R, TACR3 et TAC3. Cela a permis de préciser les prévalences chez 600 patients, d’identifier un profil neuroendocrinien propre à l’altération de la signalisation Neurokinine B et de démontrer l’implication des Kisspeptines au cours de la vie embryonnaire. Enfin, nous proposons un modèle d’interaction entre le neurone à GnRH et le neurone KNDy. Dans la seconde partie, nous avons identifié deux nouveaux gènes, SEMA3A dans une forme familiale de SK et PNPLA6 dans une forme familiale rare de CHH syndromique. En conclusion, notre connaissance accrue des formes génétiques de CHH, a permis de développer un panel d’exome ciblé dédié au diagnostic par séquençage nouvelle génération permettant l’analyse simultanée de gènes candidats et de gènes connus. / Congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) is characterized by deficient or absent pubertal development due to deficient or absent secretion of the pituitary gonadotropins. The many known genetic causes are generally classified into distinct nosological groups. One comprises abnormalities that affect the pre-natal development or migration of GnRH neurons, the paradigm of which is Kallmann syndrome. The other encompasses molecular abnormalities that only affect hypothalamic GnRH synthesis, GnRH release or GnRH signaling at pituitary level. At this stage, two populations of hypothalamic neurons implicated in a gonadotrop function are identified, GnRH neurons and KNDy neurons secreting kisspeptins and neurokinin B. All of the identified genes would represent less than 20% of genetic etiologies.The aim of this PhD was to study the prevalence and pathophysiology mechanisms of known genes and to identify new genetic etiologies of CHH.In the first part, we characterized the function of all molecular events identified on KISS1R, TACR3 and TAC3 genes. Prevalences were estimated in 600 patients. A particular neuroendocrine profile was identified in patients presenting an alteration of neurokinin B signaling. Importance of Kisspeptins during embryonic life was validated. According to these data, a model of interaction between GnRH and KNDy neurons was proposed.In the second part, we identified two new CHH genes using various molecular genetics approaches. SEMA3A was identified in a familial form of Kallmann syndrome and PNPLA6 in a rare familial form of CHH.Finally, our increased knowledge of the various genetic forms of CHH allows proposing a new genetic approach based on next generation sequencing to test together all known and several candidate genes.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le microcèbe murin (Microcebus murinus) est un primate attirant l’attention de la recherche neuroscientifique. Son anatomie cérébrale est encore mal décrite et ses réseaux cérébraux n'ont jamais été étudiés. Le premier objectif de cette thèse était de développer de nouveaux outils menant à la création d’un atlas numérique 3D du cerveau du microcèbe. Cet atlas est un outil fondamental car pouvant être utilisé pour extraire automatiquement des biomarqueurs cérébraux de diverses neuropathologies. Par la suite, nous avons mis en place des protocoles IRM et informatiques pour analyser la connectivité neuronale du microcèbe murin. Nous avons évalué pour la première fois les réseaux cérébraux de cet animal et révélé que son cerveau est organisé en régions fonctionnelles intégrées dans des réseaux fonctionnels à plus grande échelle. Ces réseaux ont été classés et comparés à des réseaux similaires chez l'homme. Cette comparaison multi-espèces a mis en évidence des règles d'organisation communes mais aussi des divergences. L'imagerie du glutamate par transfert de saturation et par échange chimique (gluCEST) est une méthode permettant de créer des cartes 3D de la distribution du glutamate. Dans une troisième étude, nous avons comparé l’activité neuronale locale, la connectivité fonctionnelle et le contraste gluCEST dans diverses régions du cerveau. Nous avons ainsi mis en évidence différentes associations entre ces trois biomarqueurs. Enfin, l’impact du vieillissement sur la connectivité fonctionnelle, l’activité neuronale locale et le contraste gluCEST a été évalué en comparant deux cohortes de microcèbes murins. / The mouse lemur (Microcebus murinus) is a primate that has attracted attention within neuroscience research. Its cerebral anatomy is still poorly described and its cerebral networks have never been investigated. The first objective of this study was to develop new tools to create a 3D digital atlas of the brain of this model and to use this atlas to automatically follow-up brain characteristics in cohorts of animals. We then implemented protocols to analyze connectivity in mouse lemurs so we could evaluate for the first time the cerebral networks in this species. We revealed that the mouse lemur brain is organised in local functional regions integrated within large scale functional networks. These latter networks were classified and compared to large scale networks in humans. This multispecies comparison highlighted common organization rules but also discrepancies. Additionally, Chemical Exchange Saturation Transfer imaging of glutamate (gluCEST) is a method that allows the creation of 3D maps weighted by the glutamate distribution. In a third study, we compared local neuronal activity, functional connectivity and gluCEST contrast in various brain regions. We highlighted various associations between these three biomarkers. Lastly, the impact of aging on local neuronal activity, functional connectivity and gluCEST has been analyzed by comparing two cohorts of lemurs.

Les picocyanobactéries marines Prochlorococcus et Synechococcus sont les organismes photosynthétiques les plus abondants sur la planète et sont présentes dans presque tous les océans. Au cours de cette thèse, j'ai cherché à mieux comprendre les liens entre diversité génétique et adaptation à la niche écologique chez ces deux genres. Tout d'abord, l'étude de la répartition des populations de picocyanobactéries à l'échelle mondiale à l'aide d'un marqueur taxonomique très résolutif m'a permis de définir des unités taxonomiques écologiquement significatives, et d'identifier les principaux facteurs abiotiques influençant leur répartition. La deuxième partie de ce travail a visé à identifier les bases génétiques de l'adaptation des picocyanobactéries marines à des niches écologiques distinctes. L'étude comparative de 81 génomes non-redondants de ces organismes a révélé le rôle combiné des gains et pertes de gènes et des substitutions d'acides aminés dans la diversification des deux genres, et l'analyse de la répartition des gènes de picocyanobactéries marines dans l'océan mondial m'a permis de montrer que chaque communauté, adaptée à un environnement donné, possède un répertoire de gènes distinct. Enfin, le dernier volet de cette thèse a consisté en la caractérisation physiologique et transcriptomique de cinq souches de Synechococcus soumises à des stress lumineux et thermique afin d'analyser la variabilité écotypique de la réponse au stress. Les résultats obtenus au cours de cette thèse ont donc permis d'améliorer notre connaissance des niches écologiques occupées par les picocyanobactéries marines, et de mieux comprendre les mécanismes leur ayant permis de s'y adapter. / The marine picocyanobacteria Synechococcus and Prochlorococcus are the two most abundant photosynthetic organisms on earth and are present in almost all oceans. During this PhD thesis, I explored the links between genetic diversity and niche adaptation in these two genera. First, the analysis of the distribution of picocyanobacterial populations at the global scale using a high-resolution taxonomic marker allowed me to define ecologically significant taxonomic units, to improve the delineation of their ecological niches and to identify the main abiotic factors influencing their in situ distribution. The second part of this work aimed at identifying the genetic bases of adaptation of marine picocyanobacteria to distinct niches. The comparative analysis of 81 non-redundant genomes of these organisms revealed the combined role of gene gains and losses and of substitutions in protein sequences in the diversification of both genera, and the analysis of the distribution of all known picocyanobacterial genes in the global ocean allowed me to show that each community, adapted to specific environmental conditions, possesses a distinct gene repertoire. Finally, the last part of this work has consisted in the physiological and transcriptomic characterization of five Synechococcus strains, which were submitted to light and thermal stresses in order to better understand the ecotypic variability of the stress response in this genus. Altogether, results obtained during this PhD provided many new insights into the ecological niches occupied by marine picocyanobacteria and the mechanisms allowing them to adapt to these various niches.

Ce travail de thèse a pour objectif de préciser le rôle du cortex operculo-insulaire dans la somesthésie et la douleur chez l'Homme à l'aide d'études réalisées par stimulations électriques intracérébrales et en IRM fonctionnelle (IRMf). Deux secteurs fonctionnels distincts ont été mis en évidence; d'une part l'insula dont 60% des stimulations induisent des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, où il existe une localisation préférentiellement postérieure des sites de stimulation donnant lieu à une réponse douloureuse et un décrément antéro-postérieur du seuil de déclenchement d'une réponse douloureuse, dont les champs récepteurs couvrent de larges surfaces cutanées, et où les réponses douloureuses ont une organisation somatotopique grossière ; d'autre part l'aire SII dont la stimulation induit quasi exclusivement des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, sur des surfaces cutanées plus restreintes. SII et l'insula postérieure sont les deux seules régions corticales dont la stimulation est capable d'induire une sensation douloureuse. Une ségrégation fonctionnelle au sein de SII et de l'insula a été montrée en IRMf, par l'existence de patterns spécifiques d'activation pour chaque modalité sensitive, comprenant des sous- régions dont l'activation semble spécifique de la sensation douloureuse. Ceci confère à ces régions une originalité toute particulière au sein de la matrice douleur, puisqu'il semble qu'elles seules puissent activer le réseau fonctionnel des aires impliquées dans la sensation douloureuse et ainsi permettre 'l'expérience' de la douleur / This work aims at assessing the role of operculo-insular cortex in somesthesia and pain in Humans, using intracerebral electrical stimulations and fMRI. Two distinct functional zones were highlighted; the insular cortex on one hand, in which 60% of stimulations induced somato-sensory responses (10% painful), with a clear antero-posterior gradient in terms of localization and pain stimulation threshold, and where receptive fields were large and pain evoked sensations showed a rough somatotopic organization. The inner part of the parietal operculum (second somatosensory area SII) on the other hand, where electrical stimulation induced almost exclusively somato-sensory sensations, of which 10% were painful, in more restricted cutaneous territories. SII and posterior insula are the only cortical regions where electrical stimulation can elicit painful sensation. Functional segregation in SII and insula was found using fMRI, showing that specific patterns of activation do exist, depending on the type of somato-sensory stimulations, including sub-regions specifically activated during pain stimulation. These characteristics confer to these regions a crucial and special role, which consists in triggering the building of pain 'experience' by the pain matrix

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est l’une des principales causes de mortalité dans le monde. Sile taux de de mortalité associé à l’AVC a sensiblement diminué dans les dernières décennies, cela estprincipalement du à l’amélioration globale de l’état de santé de la population et non à la découverte d’untraitement thérapeutique contre l’AVC et de nombreux survivants garderont des séquelles. Dans ce contexte,l’influence de la nutrition qui pourrait jouer un rôle central dans la résistance à l’AVC reste très peu étudier.Pourtant de nombreuses études épidémiologiques confèrent des propriétés protectrices à certaines moléculesnaturelles comme les acides gras polyinsaturés oméga-3.Dans un modèle murin d’AVC, notre laboratoire ayant montré que la consommation d’un régimeenrichi en acide a-linolénique (ALA), l’oméga-3 végétal, réduisait le volume d’infarctus cérébral, mestravaux ont porté sur l’effet de la supplémentation nutritionnelle en ALA. J’ai montré que la supplémentationen ALA par voie orale ou intraveineuse favorise la récupération cognitive post-AVC. Ces bénéfices sontassociés à la préservation des neurones de l’hippocampe, une structure cérébrale impliquée dans la mémoire.Par la suite, je me suis intéressé à l’effet de l’ALA sur la réponse inflammatoire pos-AVC, une composantemajeure dans l’étendue des séquelles. J’ai pu ainsi caractériser le rôle neurotoxique de la chimiokine CCL2 etd’identifier la réduction de son expression post-AVC, comme un facteur clé de la protection cérébrale induitepar la supplémentation en ALA. De plus, une étude collaborative nous a permis de mettre en évidencel’implication de la voie de signalisation de cette chimiokine dans la perte de poids induite par uneinflammation du système nerveux central. Mes travaux soulignent l’importance de la supplémentation en ALA pour réduire les conséquences d’un AVC, en ciblant la réponse pro-inflammatoire post-ischémique, apportant une preuve supplémentaire del’intérêt de l’ALA contre l’une des priorités les plus urgentes de la médecine / Stroke is a worldwide major cause of mortality and morbidity without any therapeutic opportunities.While improvements in population health - in the control of major risk factors of stroke - over the pastdecades have contributed to reduced stroke mortality, numerous therapeutics applied acutely after stroke havefailed to improve long-term clinical outcomes. Weirdly, how nutrition may affect stroke damage and recoveryhas not yet been intensely investigated, which is surprising given its great influence as risk factor. Therefore,our lab is investigating an emerging view that is the health potential of a-linolenic acid (ALA is the omega-3contained in plant-derived edible products) in stroke.Our laboratory has previously shown that ALA injections or dietary supplementation reduces strokedamage by direct neuroprotection in rodent models of stroke. As successful translation of putative therapieswill depend on demonstration of efficacy on stroke-induced motor and cognitive deficits, my PhD work hasevaluated the value of ALA supplementation in stroke recovery. I demonstrated that oral and intravenoussupplementation of ALA improved cognitive recovery, which was associated to a better preservation ofhippocampus, a brain structure involved in memory. Looking for mechanistic insights, I also investigated theeffect of ALA supplementation by modification of the daily diet on post-stroke inflammatory response. Wefirst demonstrated a neurotoxic role of the chemokine CCL2 after stroke and identified its reduction, as a keyfactor in brain protection induced by ALA supplementation. In addition, I also contributed to a collaborativestudy deciphering the role of CCL2 in weight loss induced by inflammation of the central nervous system.To conclude, my PhD highlights the importance of ALA supplementation to reduce the consequencesof stroke, targeting post-ischemic pro-inflammatory response and prepare the ground of clinical trial onnutritional interventions that are yet to be evaluated

Dans l’arc liguro-provençal, la coexistence des derniers chasseurs-cueilleurs et des premiersagro-pasteurs entre 7000 et 5500 av. J-C. engendre des interrogations sur la nature de leurs interactions.Colonisation et acculturation sont les deux piliers du phénomène de Néolithisation.Dans l’espace méditerranéen nord-occidental, celle-ci résulte d’évolutions techno-culturellessuccessives se manifestant par une diffusion arythmique. Ces sociétés, respectivement du techno-complexe Castelnovien de la fin du Mésolithique et du complexe Impresso-Cardial du Néolithiqueancien, ne partagent pas les mêmes sites mais peuvent exploiter les mêmes ressourceslithiques.Notre éclairage de ce moment de transition repose sur l’étude de cinq sites pour lesquels lesanalyses interdisciplinaires ont caractérisé finement le contexte chrono-culturel, économique etenvironnemental : Mourre-de-Sève, la Font-aux-Pigeons, Monte Frignone, Arene Candide et Pendimoun.Ils illustrent pour les uns la variété des biotopes exploités au Mésolithique et constituentpour les autres, les premières attestations du modèle économique néolithique dans la région.C’est par une approche fonctionnelle des systèmes de productions lithiques qui combine l’observationà faible et à fort grossissement (loupe binoculaire et microscope) des traces d’utilisationsur les outils que nous entrons dans les univers techniques de chacun de ces groupes. Lesrésultats portent ainsi sur les productions lithiques mais aussi sur la production céramique et lescomportements cynégétiques ou agricoles.La caractérisation des spectres fonctionnels, des ressources exploitées et des traitements exercésvient préciser la fonction de chacun des sites et les modalités de gestion des territoires associésà ces deux techno-complexes. Dans le complexe Impresso-cardial, on relève des éléments decontinuité avec les premiers agro-pasteurs du sud de l’Italie, dans le mode de fonctionnementdes projectiles et dans les techniques de moisson. L’étude de plusieurs phases d’occupations dece complexe donne à voir une évolution dans le travail de l’os notamment et l’apparition de nouvelles pratiques comme l’utilisation des industries lithiques dans la fabrication des céramiques.Parmi les occupations castelnoviennes, aucun témoignage matériel d’emprunts depuis le mondenéolithique n’est visible alors que dans le complexe Impresso-cardial, de nouveaux transferts depuis les traditions mésolithiques apparaissent : la typologie et le fonctionnement des projectilesainsi que d’outils employés pour le traitement des végétaux indiquent une forte convergence. Lesrecherches sur ces interactions doivent se poursuivre, tout au long du chemin de la Néolithisation,pour saisir les causes profondes de cet immense changement économique et donc, social. / The coexistence of the last hunter-gatherers and the first farmers in the Liguro-Provencal arcbetween 7000 and 5000 B.C. generates questions about the nature of their interactions. Colonization and acculturation are the two main models used to explain the phenomenon of Neolithisation.In the northwestern Mediterranean area, this is the result of successive techno-culturalevolutions which are manifested in the form of an arrhythmic diffusion. These societies whichbelonged to the late Mesolithic Castelnovian techno-complex and the early Neolithic Impresso-Cardial complex, respectively, did not occupy the same sites but could have exploited thesame lithic resources.Our understanding of this moment of transition is based on the interdisciplinary investigation offive sites including Mourre-de-Sève, la Font-aux-Pigeons, Monte Frignone, Arene Candide andPendimoun that allowed for a precise characterization of the chrono-cultural, economic and environmental contexts. Certain sites illustrate the variety of biotypes exploited during the Mesolithic, while the remaining sites illuminate the first attestations of a Neolithic economic model for the region.It is by means of a functional approach to lithic production systems that combines low and highmagnification (binocular magnifier and microscope) of use-wear traces on tools, that we canaccess the technical universe of each of these groups. The results concern the lithic and ceramicproduction, as well as the hunting and agricultural behaviors of these populations.The characterization of the functional spectra, the resources exploited and the processing techniques clarifies the function of each of these sites and the modalities of territorial managementof these two techno-complexes. In the context of the Impresso-Cardial cultural complex, weidentify elements of continuity with the first agro-pastoralists of southern Italy and especially inwhat concerns projectile use and harvesting techniques. The study of several occupation of thiscultural complex demonstrates an evolution in bone working techniques and the appearance ofnew practices such as the use of lithic industries for ceramic fabrication. There is no evidence forNeolithic material influence on the Castelnovian culture, while in the Impresso-Cardial complex,a strong convergence is indicated through the cultural transfer of Mesolithic traditions includingthe typology and use of projectiles as well as tools used for plant processing. Continued researchon the entire period of Neolithisation is needed in order to understand the profound causes ofthis significant economic and social transformation.

La fumée de cigarette peut endommager plusieurs organes de notre organisme, causant des maladies chroniques sévères et divers types de cancers. Elle interagit notamment avec les enzymes de métabolisme des médicaments de phase I et II, et contribue ainsi à la perturbation de la pharmacocinétique de divers médicaments chez les fumeurs. Les transporteurs membranaires sont des acteurs majeurs de l'absorption, la distribution et l'élimination de médicaments, et certains sont impliqués dans les interactions médicamenteuses. De plus, ils assurent le flux des molécules endogènes physiologiques vitales, et l'élimination de divers xénobiotiques toxiques non seulement chez les mammifères mais aussi chez les êtres unicellulaires, comme les levures. Ces transporteurs sont des cibles potentielles de la fumée de cigarette. D’où l'importance d'étudier l'interaction de la fumée de cigarette et de ses composés avec les transporteurs membranaires. Nos résultats démontrent que le condensat de fumée de cigarette (CSC) modifie l'activité fonctionnelle et/ou l'expression de plusieurs transporteurs hépatiques et rénaux in vitro dans des modèles cellulaires hépatiques et/ou non-hépatiques, notamment les OATPs (organic anion transporting polypeptide), l'OCT1 (organic cation transporter 1), la BCRP (breast cancer resistance protein) et l'OAT3 (organic anion transporter 3). Une implication remarquable du récepteur Ah (AhR) est mise en évidence dans la régulation de l'expression de certains transporteurs comme la MRP4 (multidrug resistance-associated protein), la BCRP, l'OAT2 et l'OCT1 dans des cellules HepaRG exposées au CSC. De plus, chez la levure Saccharomyces cerevisiae, le CSC inhibe l'activité d'efflux notamment des transporteurs de la rhodamine 123 et de la caféine, et induit, après trois heures, leur expression avec d'autres gènes qui sont aussi impliqués dans la résistance aux xénobiotiques comme les transporteurs de la membrane plasmique le Pdr5, le Snq2, le Pdr10, le Pdr15 et le Tpo1. Enfin, un effet inhibiteur remarquable des amines aromatiques hétérocycliques (AAH) est mis en évidence in vitro, notamment celui de Trp-P-1 et de Trp-P2 sur l'activité des transporteurs OCT1 et OCT2. De plus, les données in silico suggèrent que des descripteurs moléculaires des AAH comme l'AMW (average molecular weight), la qnmax (maximum negative charge) et le SPP (submolecular molarity parameter), sont des paramètres cruciaux de l'inhibition commune des OCT1, OCT2 et OCT3 par les AAH. Le CSC est donc un modulateur bifonctionnel, qui peut intervenir dans la régulation de l'activité et de l'expression des transporteurs membranaires hépatiques et rénaux, ainsi que ceux chez la levure. De telles interactions peuvent contribuer à l'altération de la pharmacocinétique des médicaments et des composés endogènes chez les fumeurs, d’où l'évaluation de l'exposition hépatique et rénale au CSC demeure indispensable. / Cigarette smoke can damage every part of our body, causing severe chronic diseases and various types of cancers. It also interacts with drug metabolizing enzymes of phase I and II, and thus contributes to pharmacokinetics disruption of various drugs in smokers. Membrane drug transporters are major actors involved in drugs absorption, distribution and elimination, and some are involved in drug-drug interactions. In addition, membrane drug transporters ensure the flow of vital physiological endogenous molecules, and the elimination of various toxic xenobiotics, not only in mammals but also in unicellular organisms, especially in yeasts. Therefore, this indicates the importance of studying the interaction of cigarette smoke and its contained chemicals with drug transporters. Our results demonstrate that cigarette smoke condensate (CSC) modifies the functional activity and / or expression of several hepatic and renal transporters in vitro in hepatic and / or non-hepatic cellular models, including OATPs (organic anion transporting polypeptide), OCT1 (organic cation transporter 1), BCRP (breast cancer resistance protein) and OAT3 (organic anion transporter 3). A remarkable implication of Ah receptor (AhR) was also demonstrated in MRP4 (multidrug resistance-associated protein), BCRP, OAT2 and OCT1 expression regulation in HepaRG cells exposed to CSC. In addition, in Saccharomyces cerevisiae, CSC inhibits the efflux activity of at least the rhodamine 123 and caffeine transporters, and induces, after three hours, their expression and that of others involved in xenobiotic resistance such as plasma membrane transporters Pdr5, Snq2, Pdr10, Pdr15 and Tpo1. Finally, a remarkable inhibitory effect of heterocyclic aromatic amines (HAA) is demonstrated in vitro, in particular that of Trp-P-1 and Trp-P-2 on the activity of OCT1 and OCT2. In addition, in silico data suggest that molecular descriptors of HAA such as AMW (average molecular weight), qnmax (maximum negative charge) and SPP (submolecular molarity parameter), may represent crucial parameters for common inhibition of OCT1, OCT2 and OCT3 transporters by HAA. Thus, CSC acts as bifunctional modulator, which can regulate activity and expression of hepatic and renal drug transporters as well as some membrane transporters in yeasts. Such interactions may contribute to the alteration of the pharmacokinetics of drugs and endogenous compounds in smokers, hence the evaluation of hepatic and renal exposure to CSC remains essential.

Les picocyanobactéries marines Synechococcus sont les seconds organismes photosynthétiques les plus abondants sur Terre. Elles présentent une grande diversité pigmentaire du fait de différences dans la composition de leur antenne collectrice de lumière (phycobilisome), ce qui leur permet d'utiliser efficacement une grande partie du spectre lumineux. Cependant, l'évolution, l'écologie et les bases moléculaires de cette diversité restent mal comprises. La comparaison d'une région génomique impliquée dans la synthèse des phycobilisomes de 54 souches et de populations naturelles m'a permis de proposer un scénario pour l'évolution des différents types pigmentaires et de montrer que cette diversité pigmentaire précède la diversification des Synechococcus marins. J'ai ensuite développé une procédure bioinformatique pour quantifier l'abondance relative de tous les types pigmentaires connus à partir de métagénomes. Appliquée aux données de Tara Oceans, cela m'a permis de décrire leur répartition à l'échelle mondiale, révélant que l'acclimatation chromatique de type IV, qui permet aux cellules de modifier leur spectre d'absorption en fonction de la couleur de la lumière, domine les populations naturelles de Synechococcus, et que des mutants naturels de l'acclimatation chromatique prévalent dans les étendues oligotrophes de l'océan Pacifique sud. Enfin, la caractérisation génétique de deux membres d'une famille d'enzymes liant les pigments à la phycoérythrine II, constituant majeur des phycobilisomes, a apporté de nouvelles perspectives sur les bases moléculaires de l'acclimatation chromatique et révélé l'importance des variations alléliques dans la diversité des types pigmentaires. / Marine Synechococcus are the second most abundant photosynthetic organisms on the planet. These picocyanobacteria present very diverse pigmentations due to differences in the composition of their light-harvesting antenna (phycobilisome), allowing them to efficiently exploit a wide range of spectral niches. Yet, the evolution, ecology and molecular bases of the different Synechococcus pigment types are not well understood. By comparing the genomic regions involved in the synthesis of phycobilisome rods from 54 sequenced isolates spanning all cultured pigment types and from natural Synechococcus populations, I proposed a scenario for the evolution of the different pigment types and showed that the pigment diversity of marine Synechococcus predates the diversification of this genus. Then, I developed a bioinformatic pipeline for reliably quantifying all known Synechococcus pigment types from metagenomes. Applying it to the Tara Oceans dataset allowed me to describe for the first time their distribution in the global ocean and revealed that type IV chromatic acclimation, a process by which cells can match their absorption properties to the ambient light colour, is widespread and constitutes the dominant pigmentation in Synechococcus populations. It also showed that natural chromatic acclimation mutants prevail in wide oligotrophic areas of the southern Pacific Ocean. Finally, I genetically characterized two members of an enzyme family binding chromophores to phycoerythrin-II, a major component of phycobilisomes. This provided new insights into the molecular bases of chromatic acclimation and revealed the importance of allelic variation for the diversity of pigment types.