Les porteurs de l’apolipoprotéine E ε4 (APOE4) sont à risque accru de développer un déclin cognitif et/ou des maladies cardiovasculaires comparativement aux non-porteurs. Ceci serait partiellement attribuable à un débalancement dans le métabolisme de l’acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras (AG) polyinsaturé oméga-3 qui joue un rôle crucial dans la santé du cerveau et du cœur. La consommation d’une diète riche en AG saturés et la présence de surpoids pourraient exacerber ce débalancement puisque ces facteurs modifient l’homéostasie du DHA. Des données préliminaires suggèrent que la consommation d’un supplément à haute dose de DHA, sur le long terme, permettrait de rétablir l’homéostasie de cet AG chez les porteurs de l’APOE4. L’objectif de la première étude était d’évaluer la réponse plasmatique à un supplément de DHA chez des participants consommant une diète riche en AG saturés, et ce, en fonction de l’indice de masse corporelle (IMC) et du statut de porteur de l’APOE4. Cette étude a démontré une interaction génotype x IMC sur la réponse plasmatique de l’acide arachidonique (AA) et du DHA au supplément. De plus, les porteurs de l'APOE4 étaient de plus faibles répondeurs au supplément de DHA comparativement aux non-porteurs, mais seulement chez les participants en surpoids. L’objectif de la seconde étude était d’évaluer si une diète riche en DHA pendant huit mois permet de rétablir les niveaux de DHA dans le foie de souris porteuses de l’APOE4 et d’évaluer si les transporteurs hépatiques d’AG sont impliqués dans ce rétablissement. Les résultats ont démontré que sous une diète contrôle, les concentrations hépatiques d’AA et de DHA étaient plus élevées chez les souris APOE4 comparativement aux souris APOE3 et que le transporteur d’AG hépatiques FABP1 est impliqué. Par contre, chez les souris ayant consommé la diète riche en DHA, les niveaux d’AA et de DHA étaient similaires entre les génotypes. Ceci suggère qu’une supplémentation à long terme en DHA pourrait rétablir l’homéostasie de l’AA et du DHA chez les porteurs de l’APOE4. Puisque le DHA est impliqué dans la santé du cerveau et du cœur, la consommation de hautes doses de DHA chez les porteurs de l’APOE4 pourrait contribuer à diminuer leur risque de développer un déclin cognitif et/ou des maladies cardiovasculaires mais cette association devra être évaluée dans des études ultérieures.

Les bilharzioses hépatospléniques sont des maladies parasitaires provoquées essentiellement par Schistosoma japonicum et Schistosoma mansoni. Ces infections provoquent une fibrose hépatique sévère chez 5 à 20% des sujets infectées vivant en zone endémique. Plusieurs études ont démontré que le développement de cette fibrose était régulé par des cytokines et chemokines et que la susceptibilité génétique à cette maladie dépendait chez l'homme d'un locus majeur sur le chromosome humain 6 en position q23. L'IL-22 est une cytokine produite essentiellement par les lymphocytes T auxiliaires et les cellules NK et qui a été impliqué dans la protection du foie et de l'intestin chez la souris. Le gène IL22RA2 codant pour le récepteur inhibiteur soluble de l'IL-22 (IL-22BP) est localisé dans la région de susceptibilité à la FH (6q23). Nous avons donc étudié l'implication de l'IL-22 dans la pathologie bilharzienne par une approche immunogénétique. Notre étude démontre que la production d'IL-22 est augmentée en réponse aux œufs de S. japonicum et aux antigènes d'œufs de S. mansoni dans des cultures de cellules mononuclées du sang périphérique d'individus chinois et brésiliens vivant dans des zones endémiques. Le traitement par le Praziquantel, qui favorise l'élimination des parasites et la réversion de la fibrose, est associé à une augmentation des taux d'IL-22 en culture. Nous avons observé que dans le sang des patients chinois, l'IL-22 est produit majoritairement par les lymphocytes T CD4+ et des cellules CD3-CD4- ne produisant pas d'IL-17A. Les taux d'IL-22 en culture et la proportion des cellules CD3-CD4-IL22+ sont inversement corrélés à la FH. / Hepatosplenic schistosomiasis is a parasitic disease caused primarily by Schistosoma japonicum and Schistosoma mansoni. These infections cause severe hepatic fibrosis (HF) in 5-20% of infected subjects living in endemic areas. Several studies have shown that the development of this fibrosis was regulated by cytokines and chemokines. Our laboratory has shown that genetic susceptibility to HF map to a major locus on human chromosome 6 at position q23. IL-22 is a cytokine produced primarily by T cells and NK cells and has been involved in protecting the liver and intestine in mice. The gene IL22RA2, encoding the soluble inhibitor receptor of IL-22 (IL-22BP), is located in the region of susceptibility to HF (6q23). We therefore examined the involvement of IL-22 in schistosomiasis pathology by an immunogenetic approach. Our study shows that the production of IL-22 is increased in response to eggs of S. japonicum and egg antigens of S. mansoni in cultures of peripheral blood mononuclear cells from Chinese and Brazilian subjects living in endemic areas. Treatment with praziquantel, which helps eliminate parasites and reversion of HF, is associated with increased levels of IL-22 in culture. We observed that in the blood of Chinese patients, IL-22 is produced mainly by CD4+ T cells and CD3-CD4-cells that do not produce IL-17A. The levels of IL-22 in culture and the proportion of CD3+CD4-IL22+ are inversely correlated with HF. These observations suggest that IL-22 may play a protective role in HF. To confirm this implication, we performed association studies between SNPs located in IL22 and IL22RA2 genes and HF.

La transplantation hépatique (TH) est une intervention à risque hémorragique, au cours de laquelle toutes les étapes de la coagulation (hémostase primaire, hémostase secondaire, fibrinolyse) sont perturbées. Nous avons d’abord montré que les facteurs de risque de saignement et transfusion étaient difficiles à identifier et n’étaient pas cliniquement très pertinents. Puis nous avons montré que la thromboélastométrie (ROTEM®) pouvait diagnostiquer la thrombopénie et l’hypofibrinogénémie au cours de la TH, même si l’utilisation d’un algorithme basé sur le ROTEM® ne diminuait pas le saignement ni la transfusion par rapport à un algorithme basé sur les résultats du laboratoire. De plus le ROTEM® manquait de sensibilité pour détecter l’hyperfibrinolyse. La thrombine est l’enzyme-clé de la cascade de la coagulation. Le Calibrated Automated Thrombogram (CAT®) est la méthode de référence de génération de thrombine. Nous avons cherché des moyens rapides d’évaluation de la génération de thrombine, utilisable en routine et sur échantillons individuels. Le Thrombodynamics-4D® (TD4D) permettait à la fois l’étude de la formation et de la propagation du caillot de fibrine dans le temps et l’espace et de la génération de thrombine. Une hyperfibrinolyse survient au cours de 20 à 66% des TH. Elle majore le saignement et la transfusion. Le diagnostic rapide de l’hyperfibrinolyse permettrait un traitement rapide et ciblé par antifibrinolytique. Le Lysis Timer était plus sensible que le ROTEM® pour détecter les hyperfibrinolyses. Le TD4D permettait également de visualiser la lyse du caillot. L’utilisation en routine de ces nouveaux appareils nécessite la validation des résultats sur plasma frais, après accélération des étapes pré-analytiques (centrifugation rapide) et des études cliniques pour les positionner au sein d’algorithmes transfusionnels. / Liver transplantation (LT) is a bleeding procedure, in which all the haemostatic steps (primary haemostasis, secondary haemostasis, fibrinolysis) are impaired. We have first shown the predictive factors of bleeding and transfusion were difficult to determine and were of poor clinical relevance. Then, we showed that thromboelastometry (ROTEM®) could detect thrombocytopenia and hypofibrinogenemia during LT. However, the utilisation of an algorithm based on ROTEM® results did not led to less bleeding and transfusion when compared to an algorithm based on laboratory results. Moreover, ROTEM® lacked sensitivity to detect hyperfibrinolysis. Thrombin is the key-enzyme of coagulation cascade. The Calibrated Automated Thrombogram (CAT®) is the reference test for thrombin generation. We searched for rapid tools to evaluate thrombin generation, usable in routine and on individual plasma samples. The Thrombodynamics-4D® (TD4D) enabled in the same time study of fibrin clot formation and propagation in time and space and thrombin generation. Hyperfibrinolysis is encountered in 20 to 66% of LT procedures. It is associated with more bleeding and transfusion. Rapid diagnosis of hyperfibrinolysis would allow a quick and target treatment with antifibrinolytic drugs. Lysis Timer was more sensitive than ROTEM® to detect hyperfibrinolysis. TD4D also visualized clot lysis. Routine utilization of these new devices now requires validation of its results in fresh plasma, after acceleration of pre-analytic steps (rapid centrifugation) and clinical studies to find their place in transfusion algorithms.

Les écosystèmes marins constituent une cible majeure des changements globaux qui affectent de façon pérenne notre planète.Nous nous sommes intéressés à deux de ces changements susceptibles de menacer le milieu marin : le réchauffement climatique par le biais de l’étude de l’effet du stress thermique sur l’expression de ho-1 et la pollution via l’étude de l’impact des métaux lourds à effets perturbateurs endocriniens (le cadmium et le plomb) sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonado-hépatique (HHGH) chez le loup (Dicentrarchus labrax L.).Nos résultats montrent une réponse importante de ho-1 aux stress thermique et chimique dans le foie. Nous avons également démontré une forte accumulation hépatique du Cd, et à un degré moindre du Pb, accompagnée d’une sur-expression du gène mt codant pour les métallothionéines. Des variations dans l’expression de gènes clés le long de l’axe HHGH (arom b, fshß, arom a…) ont été observées après intoxication par les deux métaux sans pour autant induire des effets physiologiques observables.La question se pose de savoir si la synergie des stress physico-chimiques impacte la dynamique et l’état sanitaire des populations marines. / Marine ecosystems are a major target of global changes that continuously affect our planet. In the present study we investigated two of these changes that may threaten the marine environment: global warming, through the study of the effect of heat stress on ho-1 expression and marine pollution through the study of the impact of heavy metals acting as endocrine disruptors (cadmium and lead) on the hypothalamic-pituitary-gonadal-liver (HHGL) axis in the sea bass (Dicentrarchus labrax L.). Our results show an important response of ho-1 to both thermal and chemical stress in the liver. We also demonstrated a high hepatic accumulation of Cd, and to a lesser extent of Pb. This accumulation was correlated with an overexpression of mt gene coding for metallothionein. Changes in the expression of candidate genes (arom b, fshß, arom a…) along the HHGL axis were observed after metal intoxication but no physiological effects were observed.The question then arises to what extent the synergy of physicochemical stressors impacts the dynamics and the welfare of marine species.

Au cours de l'obésité, l'excès de lipides circulants, est stocké dans les organes périphériques, principalement dans le foie. Ce stockage ectopique de lipide peut avoir, à long terme, des conséquences délétères sur le métabolisme glucidique. Au long cours, l'excès de lipides hépatiques peut conduire au développement de stéatopathies métaboliques pouvant évoluer vers la cirrhose et le cancer du foie. Dans l'hépatocyte, le métabolisme et l'homéostasie lipidique sont finement régulés par la balance entre la synthèse (LDN) et l'utilisation (ß-oxydation) des lipides. Ces deux voies métaboliques sont sous le contrôle de plusieurs facteurs de transcriptions comme ChREBP, SREBP1 PPARƴ ou PPARa. La compaction et l'accessibilité de la chromatine sont des éléments cruciaux pour la régulation indirecte de l'activité de ces facteurs de transcription. Dans le noyau, la compaction de l'ADN est régulée par les histones mais aussi par les protéines High Mobility Group (HMG). Parmi la famille des protéines HMG, la protéine High Mobility Group box 1 (HMGB1), principalement localisée dans le noyau, est capable de réguler de façon indirecte la transcription de gènes dans de nombreux tissus. En plus de son rôle nucléaire, HMGB1 peut être activement sécrétée par les cellules innées au cours de phénomènes inflammatoires aigus. Chez la souris, la délétion totale de cette protéine entraine une hypoglycémie périnatale létale. De plus, chez la souris, les concentrations circulantes d'HMGB1 sont augmentées lors d'un stress métabolique induit par un régime hyper-lipidique (HFD). Tous ces résultats suggèrent un rôle d'HMGB1 dans le métabolisme hépatique et énergétique ainsi que dans les processus inflammatoires de bas-bruits associés au stress métabolique. [...] / During obesity, the excess of circulating lipids, are stored in the peripheral organs, and mainly in the liver. This ectopic storage of lipids may have long-term deleterious consequences on carbohydrate metabolism. Over time, excess of intra-hepatic lipids can lead to the development of steatohepatitis that can evolve to cirrhosis and liver cancer. In the hepatocyte, lipid homeostasis is finely regulated by the balance between synthesis (de novo lipogenesis-DNL) and degradation (ß-oxidation) of lipids. These two metabolic pathways are under the control of several transcription factors like ChREBP, SREBP1, PPARƴ or PPARa. The compaction and accessibility of chromatin are crucial parameters, which regulate the activity of these transcription factors. In the nucleus, the compaction of DNA is regulated by histones but also by High Mobility Group (HMG) proteins. Among the HMG protein family, High Mobility Group box 1 protein (HMGB1), mainly located in the nucleus, is able to indirectly regulate gene transcription in many tissues. In addition to its nuclear role, HMGB1 can be actively secreted by innate immunes cells during acute inflammatory reactions. In mice, the global deletion of Hmgb1 gene leads to perinatal lethality due to a severe hypoglycemia. Moreover, preliminary data from our laboratory show that circulating concentrations of HMGB1 are increased in mice subjected to high fat diet (HFD). All these results support a role of HMGB1 in hepatic and energetic metabolism but also in tissue-low grade inflammation related to metabolic stress. [...]

Les stéatopathies métaboliques (NAFLD, non-alcoholic fatty liver diseases) sont des pathologies étroitement associées au diabète de type 2 et à l'obésité. Elles couvrent un spectre de maladies hépatiques s'étendant de la stéatose à la cirrhose. Une des étapes charnières dans l'évolution des NAFLD est l'activation des cellules hépatiques stellaires (CHS) qui sont à l'origine de la fibrogenèse hépatique. Dans ce contexte, nous avons identifié le facteur de transcription PRDM16 comme acteur clé de la fibrogenèse. En effet, nos résultats montrent que PRDM16 est induit dans le foie au cours de la fibrose hépatique chez l'Homme et dans différents modèles murins. Cette augmentation de l'expression de PRDM16 est spécifique aux CHS. Des expériences d'invalidation de Prdm16 dans les CHS démontrent que PRDM16 est nécessaire à l'expression basale et stimulé par TGF-b1 de Col-1a1 et Col-3a1. Cette action de PRDM16 s'explique en partie par sa capacité d'interaction avec SMAD3. Enfin, nous avons également démontré que PRDM16 joue un rôle dans l'activation des CHS car l'invalidation de Prdm16 entraîne la diminution de l'expression d'aSma et l'augmentation de l'expression de Srebp-1c. Cependant les mécanismes par lesquels PRDM16 contrôle l'activation des CHS reste à identifier et feront l'objet des prochaines études. / NAFLD (nonalcoholic fatty liver diseases) are closely linked to type 2 diabetes and obesity and are becoming the first cause in liver chronic diseases around the world. One of the key step in NAFLD progression is the fibrogenesis characterized by hepatic stellate cells (HSC) activation. In this context, we identified PRDM16 as a key factor in this activation. Our first prospective study revealed a correlation between fibrosis score and Prdm16 expression in human biopsies and in murine model of fibrosis. Prdm16 expression is also positively correlated in HSC with the activation state. Our results on Prdm16 invalidation in HSC highlight a role for PRDM16 in the increase expression of Col-11 and Col-31 during HSC activation in part by the binding of PRDM16 to SMAD3. Prdm16 invalidation in HSC also leads to a decrease Sma expression and an increase Srebp-1c expression, showing that PRDM16 control HSC activation through other mechanisms which will be the subject of our next studies.

La sleeve gastrectomie (SG) est une opération qui consiste à réduire le volume de l’estomac. L’hypothèse que d’autres mécanismes indépendants de la perte de poids sont impliqués dans l’amélioration des complications métaboliques de l’obésité après SG a été émise. L’effet de la SG chez des souris soumis à un régime High Fat Diet a été étudié chez trois groupes d’animaux : SG, sham pair fed (SPF) et sham. Le test de tolérance au glucose montrait une amélioration de l’insulinorésistance des animaux SG à J23. Au niveau hépatique les animaux SG montraient une diminution significative de la stéatose. Il existe donc des mécanismes améliorant les complications hépatiques et métaboliques de l’obésité qui sont en partie indépendants de la réduction de l’apport calorique. Dans le second volet nous avons étudié l’évolution à long terme des lésions hépatiques liées à la NASH chez des patients obèses morbides avec une NASH lors de la chirurgie bariatrique. Dix patients d’une cohorte prospective ont été inclus. La deuxième biopsie a été réalisée à une médiane de 57 mois après le RYGB. La perte de poids moyenne était de –13,3 points de l’IMC lors du suivi. La rémission du syndrome métabolique et du diabète a été observée chez 71,6 % et 100 % des patients respectivement. Le NAS score a été amélioré chez tous les patients. Le taux sérique moyen du fragment clivé de la cytokératine 18 (M30), marqueur de l’apoptose hépatocytaire, était significativement abaissé. Le RYGB a permis une amélioration à long terme des lésions hépatocytaires liées à la NASH chez les patients obèses morbides. L’amélioration post-opératoire de la souffrance hépatocytaire corrèle avec la baisse du taux sérique du M30. / The mechanisms responsible for weight loss and improvement of metabolic disturbances have not been completely elucidated. We investigated the effect of sleeve gastrectomy (SG) on body weight, adipose tissue depots, glucose tolerance, and liver steatosis independent of reduced caloric intake in high-fat-diet-induced obese mice. Mice fed a high fat diet were divided into 3 groups: SG, sham-operated ad libitum fed and sham-operated pair fed. SG mice showed improved glucose tolerance and lower levels of liver steatosis. This was associated with a decrease in the ratios of the weight of pancreas, epididymal and inguinal adipose tissues to body weight. Reduced white adipose tissue inflammation, modification of adipose tissue development, and ectopic fat are potential mechanisms that may account for the reduced caloric intake independent effects of SG. We also investigated long-term impact of RYGB surgery on liver complications in morbidly obese patients with NASH. Ten morbidly obese patients with biopsy-proven NASH were followed after RYGB and underwent a second liver biopsy. The median interval between the RYGB and second liver biopsy was 57 months. Clinical and biological data were obtained at baseline and ≥40 months after RYGB. RYGB was associated with significant weight loss, improved hepatic steatosis, resolution of hepatic inflammation and hepatocyte ballooning. Hepatocyte apoptosis, as evaluated by serum K18 fragment improved within the first year and at 57 months. Hepatic fibrosis resolved in 90% of cases. RYGB in morbidly obese patients with NASH is associated with a long-term beneficial impact on hepatic steatosis, inflammation, injury and, possibly, fibrosis.

La stéatose hépatique est une pathologie associée à l'obésité et à l'insulinorésistance. Les mécanismes à l'origine du développement de la stéatose hépatique sont loin d'être élucidés. Cependant, une altération de la fonction mitochondriale pourrait contribuer à l'accumulation de lipides dans le foie. Par conséquent, l'objectif de ce travail est d'évaluer la fonction mitochondriale dans deux modèles animaux de stéatose hépatique ainsi que les effets de deux molécules, le rimonabant et le resvératrol. Dans un modèle génétique d'obésité, le rat Zucker, aucune altération de la phosphorylation oxydative n'est observée. Dans un modèle plus physiologique, le rat alimenté avec un régime riche en lipides pendant différentes durées, dans les premiers temps d'un apport accru en lipides, le métabolisme hépatique est orienté de manière à utiliser ou à stocker l'excès de lipides. Cette première adaptation est ensuite inversée et une diminution de l'oxydation des acides gras mais également une diminution du stockage de triglycérides sont observées. Le traitement avec du rimonabant de rats alimentés avec un régime en gras, a un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale hépatique notamment en augmentant l'entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc leur oxydation. Enfin, le traitement par du resvératrol de cellules HepG2, entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène mitochondriale et une augmentation de l'activité du complexe I mais sans modification de la biogenèse mitochondriale. Même si la mitochondrie semble peu affectée au cours du développement de la stéatose hépatique, la considérer comme une cible thérapeutique reste pertinent.

Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l'intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules endogènes, les endocannabinoïdes. Les récepteurs CB1, majoritairement exprimés dans le cerveau, relaient les effets psychoactifs du cannabis, mais exercent également de nombreux effets périphériques. Les récepteurs CB2 prédominent dans les cellules du système immunitaire et interviennent notamment dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Il apparaît aujourd'hui que le système endocannabinoïde joue un rôle crucial au cours des maladies du foie. En effet, le récepteur CB1 participe au développement de l'hypertension portale et de la cardiomyopathie cirrhotique, deux complications de la cirrhose. Il possède des propriétés stéatogènes associées à l'obésité et à la consommation excessive d'alcool. Le récepteur CB2 quant à lui possède des propriétés antifibrogéniques et protège de l'ischémie reperfusion. L'obésité est associée à une réponse inflammatoire qui joue un rôle déterminant dans l'insulino-résistance et la stéatopathie métabolique. Des travaux récents ont montré que le système cannabinoïde favorise le développement de la stéatose par l'intermédiaire des récepteurs CB1. Les récepteurs CB2 interviennent dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Dans la première partie de ce travail, nous avons donc étudié le rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatopathie métabolique à l'aide de souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2. Nous avons observé que les souris invalidées pour le récepteur CB2 soumises à un régime hyperlipidique ont une prise de poids significativement plus faible que les souris sauvages consécutivement à une augmentation de l'excrétion fécales des lipides et de l'oxydation des acides gras. Les souris obèses invalidées pour le récepteur CB2 sont plus sensibles à l'insuline et développent une stéatose réduite par rapport aux souris sauvages. Les souris sauvages développent une inflammation importante dans le tissu adipeux viscéral. En revanche, l'induction des cytokines proinflammatoires est significativement plus faible chez les souris CB2-/- exposées au régime hyper lipidique ou chez des souris sauvages obèses traitées avec l'AM630 un antagoniste du récepteur CB2. À l'inverse, l'activation des récepteurs CB2 par un agoniste sélectif conduit à une augmentation de la production de TNFα et de CCL2 dans des explants de tissu adipeux isolés de souris obèses sauvages. Ces résultats constituent la première mise en évidence du rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatose. Le mécanisme mis en jeu implique probablement un effet proinflammatoire des récepteurs CB2 dans le tissu adipeux. La fibrose est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie et conduit à la cirrhose et à ses complications sévères. Nous avons observé que l'expression de récepteur CB1 est induite dans les zones de fibrose au cours de la cirrhose chez l'homme, notamment dans les cellules fibrogéniques du foie, alors qu'il est peu exprimé dans le foie humain normal. Ces résultats nous ont conduit à évaluer le rôle du récepteur CB1 dans la progression de la fibrose, en étudiant les conséquences de son invalidation génétique et pharmacologique dans trois modèles expérimentaux de physiopathogénie différente, l'administration chronique de tétrachlorure de carbone ou de thioacétamide, ou la ligature de la voie biliaire principale. Dans ces trois modèles, nous avons démontré que l'administration per os d'un antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant prévient la fibrogenèse. L'étude des mécanismes impliqués dans les effets antifibrogéniques du rimonabant a révélé que la molécule diminue l'accumulation des cellules fibrogéniques du foie en inhibant leur prolifération. Ces résultats mettent en évidence les propriétés profibrogénique du récepteur CB1 et suggèrent que l'utilisation d'antagonistes du récepteur CB1 pourrait constituer une approche intéressante du traitement de la fibrose.

L'athérosclérose est un problème de santé publique majeur puisque elle représente aujourd'hui la principale cause de décès dans les pays occidentalisés. Il est donc important de comprendre les mécanismes participant à la progression et aux complications de cette entité anatomoclinique. Nous nous sommes attachés dans ce travail de thèse à démontrer la place et l'apport potentiel de l'imagerie non invasive non expérimentale dans la mise en exergue des particularités de l'athérosclérose carotidienne et/ou coronarienne, et dans la stratégie de dépistage de ses complications chez le sujet non diabétique et diabétique de type 2, en fonction de l'existence ou non d'une stéatose hépatique non alcoolique. Nous présentons notamment dans ce travail, issu en partie de l'exploitation des données cliniques, biologiques et radiologiques de trois protocoles hospitaliers de recherche clinique, les différentes publications scientifiques internationales auxquelles il a donné lieu.