O Transtorno de Déficit de Atenção/ Hiperatividade (TDAH) é um transtorno comportamental caracterizado por desatenção e/ou hiperatividade, impulsividade causando prejuízo funcional em múltiplos ambientes. Anormalidades no circuito frontoestriatal, o qual é modulado pela dopamina, têm sido relatadas em pacientes com TDAH. Estudos estruturais e funcionais demonstram redução de tamanho e diminuição do fluxo sanguíneo cerebral (FSC) em áreas relacionadas à rede atencional como o lobos frontal, parietal e temporal, estriado e cerebelo. Da mesma forma, a maioria dos estudos que utilizaram radiofármacos seletivos para o transportador da dopamina (DAT), o qual tem um papel importante no metabolismo da dopamina, mostraram maior densidade de DAT estriatal em pacientes com TDAH em comparação com grupo controle. Devido ao fato de algumas pesquisas terem sugerido que anormalidades no fluxo sanguíneo cerebral em estruturas cortico-subcorticais poderiam estar relacionadas a mudanças no sistema dopaminérgico, decidimos investigar a relação entre a densidade do transportador da dopamina no estriado e a perfusão cerebral total. Foi utilizado, para avaliação do DAT, o radiofármaco Tc-99m TRODAT-1 com técnica tomográfica em SPECT e para avaliação da perfusão 99mTc- ECD. Dez adolescentes, diagnosticados com TDAH pelos critérios do DSM-IV, foram avaliados. A análise, através do SPM5, mostrou correlação negativa entre a densidade de DAT no estriado e o fluxo sanguíneo cerebral em cíngulo, frontal, temporal e cerebelo (pFDR<0,01). Buscando entender, um pouco mais, sobre a disponibilidade de DAT e o TDAH, desenvolvemos outra linha de pesquisa que teve como objetivo avaliar a densidade do DAT em indivíduos com TDAH usuários de substâncias psicoativas. O transtorno de uso de substâncias psicoativas (TUSP) é uma comorbidade frequente em adolescentes com TDAH. Crianças com TDAH, acompanhadas durante a transição para a adolescência, demonstram maior uso de drogas psicoativas que o grupo controle com crianças sem TDAH. Embora alguns estudos tenham demonstrado alterações na disponibilidade do DAT em indivíduos com TUSP pouco se sabe sobre a base neurobiológica da comorbidade. Muitas teorias tentam explicar o maior risco de TUSP em pacientes com TDAH. Alguns autores têm sugerido que indivíduos com TDAH fazem uso de drogas, como cocaína e maconha, na tentativa de minimizar os sintomas do TDAH. Indivíduos com TDAH têm disfunções que sugerem o envolvimento do sistema dopaminérgico, principalmente, os núcleos da base e córtex frontal. A literatura tem demonstrado que muitas drogas de abuso afetam tanto o córtex pré-frontal como estruturas subcorticais, apresentando alterações no sistema dopaminérgico. Assim, nós decidimos avaliar a densidade do DAT, utilizando SPECT com 99mTc- TRODAT-1, em adolescentes com TDAH, sem tratamento prévio com metilfenidato, que tinham a comorbidade de uso de substâncias psicoativas (cocaína e maconha) (TDAH+TUSP) e em adolescentes com TDAH sem a comorbidade (TDAH) e comparar com grupo controle sem TDAH e sem TUSP (controle) e grupo apenas com TUSP, sem comorbidade com TDAH (TUSP). Sessenta e dois indivíduos foram avaliados. TDAH (n=11), TDAH+TUSP (n=18), TUSP (n=14) e controle (n=19). A análise semi-quantitativa do potencial de ligação do 99mTc- TRODAT-1 mostrou que o grupo TDAH tinha aumento significativo da densidade de DAT em estriado em comparação aos outros três grupos. O grupo TDAH+TUSP, apesar de mostrar diminuição significativa da densidade de DAT em relação ao grupo TDAH, apresentou maior densidade em relação ao grupo somente TUSP sem que houvesse diferenças significativas em relação ao grupo controle (sem TDAH sem TUSP). Com base nestes achados, poderíamos especular que o uso de maconha e cocaína poderia ser a causa responsável por reduzir a densidade de DAT em indivíduos do grupo TDAH+TUSP e que esses resultados poderiam ajudar a entender a base da teoria de automedicação. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a behavioral disorder characterized by marked symptoms of inattention and hyperactivity, impulsivity causing significant functional impairment in multiple settings (e.g., school and home). Abnormalities of frontostriatal circuits, which are modulated by dopamine, have been found by imaging studies in patients with ADHD. Structural and functional studies have demonstrated reduction in size and decrease in the cerebral blood flow (CBF) in regions related to attentional networks such as frontal lobe, striatum, parietal and temporal lobes and cerebellum. In the same way, studies using special radiolabeled ligands selective of the dopamine transporter (DAT), which has a key function in dopamine metabolism, have showed higher striatal DAT availability in untreated patients with ADHD compared with controls. Due to the fact that some investigations have suggested that CBF abnormalities in cortical-subcortical structures may reflect responses associated with dopaminergic changes, we decided evaluate the relationship between dopamine transporter density in striatum and cortical-subcortical impairment in cerebral blood flow. 99mTc- TRODAT-1 SPECT was used to evaluated DAT density and 99mTc- ECD SPECT to assess brain perfusion. Ten adolescents diagnosed with ADHD according to DSM-IV criteria were investigated. Analysis with SPM5 showed a significant negative correlation between DAT density in the striatum and cerebral blood flow in the cingulate gyrus, frontal lobe, temporal lobe and cerebellum (pFDR<0.01). Seeking to understand more about the availability of DAT and ADHD, we developed another investigation that aimed to evaluate the density of DAT in individuals with ADHD and substance use disorder. Substance use disorder (SUD) is a common comorbidity of ADHD, frequently seen during adolescence. Children with ADHD monitored up to adolescence have significantly greater psychoactive drug use than children without ADHD. Although several studies have shown changes in DAT in these disorders, little is known about the neurobiological basis of the comorbidity. Several theories have been proposed to explain the increased risk for SUD in patients with ADHD. Some authors suggested that patients with ADHD use addictive substances in an attempt to self-medicate the symptoms of the disorder. Children with ADHD have dysfunctions suggesting the involvement of the dopaminergic circuits, mainly in the basal ganglia and frontal cortex. It is well documented that many drugs of abuse affect both prefrontal and subcortical areas resulting in alterations in the dopaminergic system too. Thus, we decided to evaluate striatal DAT density with 99mTc- TRODAT-1 in treatment-naive ADHD adolescents with SUD (ADHD+SUD) and without SUD (ADHD), compared to SUD adolescents without ADHD (SUD) and healthy control subjects (HC). Sixty two male age-matched subjects diagnosed with DSM-IV criteria were included: ADHD (n=11), ADHD+SUD (n=18); SUD (n=14) and HC (n=19). The ADHD group presented significantly higher striatal DAT density compared with ADHD+SUD, SUD and HC groups. Adolescents with ADHD+SUD had significantly lower DAT density than those with ADHD, but significantly higher DAT density than those with SUD only and no significant difference from the healthy control group. Our results might suggest that the use of cannabis and cocaine are responsible for the lower striatal DAT density in the ADHD+SUD compared to the ADHD group which would help to understand the neurobiological basis for the self-medication theory.

Natureza do Problema O Distúrbio de Hiperatividade com Déficit de Atenção é um distúrbio neurológico prevalente entre crianças. As estimativas de freqüência provêm, em geral, de amostras selecionadas pela pr.esença de distúrbios comportamentais e de aprendizado. Não há, também, uma padronização diagnóstica consensual. Objetivos Investigar a prevalência de DHDA em uma amostra representativa de escolares de 1a. série de Porto Alegre e avaliar o desempenho dos diferentes critérios diagnósticos. Investigar a associação da síndrome com diversas características potencialmente implicadas com sua determinação. Avaliar a influência do DHDA sobre a alfabetização. Métodos Efetuou-se um estudo observacional, analítico e de delineamento transversal. A partir de um total de 35.521 alunos de 1a. série do 1° grau, com 64,7% matriculados na rede estadual, 11,9% na rede municipal e 23,4% na rede particular, selecionou-se uma amostra aleatória proporcional com 484 crianças. Esta conferia uma precisão de medida de ± 32% (para 95% de confiança) para uma prevalência estimada de 10%. As crianças foram submetidas a uma avaliação individual feita na própria escola. Avaliou-se sexo, idade, cor, peso, massa corporal, estado nutricional, características dos pais, exame neurológico, exame neurológico evolutivo, desempenho nos subtestes números, completar figuras e código da escala de WISC, questionário de Conners (adaptado) respondido pelo professor, tipo de escola e alfabetização. Para o diagnóstico do Distúrbio de Atividade com Déficit de Atenção foram usados os critérios do DSM-111-R e os critérios neuropsicológicos que abrangem, além da avaliação comportamental, achados neurológicos identificados pelo exame neurológico evolutivo, assim como aspectos psicométricos e de aprendizado. Com os últimos construíram-se indicadores neuropsicológicos diagnósticos de DHDA. Resultados Entrevistaram-se todas as crianças nomeadas. A prevalência de DHDA foi de: 18% (IC = 14,6 - 21,4) quando o diagnóstico de DHDA foi feito pelos critérios do DSM-111-R; de 3,5% (IC = 1,5 - 5,5) quando usou-se o critério neuropsicológico englobando, além dos aspectos comportamentais e psicométricos, o exame neurológico evolutivo discrepante, e de 3,9% (IC = 1,0 - 5,9) quando considerou-se a persistência motora. .A prevalência de DHDA foi maior entre os meninos e a idade das crianças foi maior somente quando se empregaram os critérios do DSM-111-R. .O índice altura para idade foi menor entre as crianças com DHDA diagnosticada pelos critérios do DSM-111-R e pelos critérios neuropsicológicos. O índice peso para idade tendeu a ser menor entre as crianças com DHDA diagnosticada por qualquer critério. As taxas de prevalência de desnutrição, avaliadas pelos três índices, não divergiram entre as crianças com e sem DHDA, diagnosticada por qualquer critério. A prevalência de DHDA, diagnosticada pelos critérios DSM-111-R, foi maior quando os pais não eram biológicos, não residiam com a criança e tinham baixa escolaridade. A escolaridade dos pais foi a única das características dos pais que associou-se com a prevalência de DHDA diagnosticada pelos critérios neuropsicológicos. A associação bruta entre o tipo de escola e a prevalência de DHDA estava confundida pela associação da síndrome com o estado nutricional e a escolaridade dos pais. Tomando-se o diagnóstico de DHDA pelos critérios neuropsicológicos como padrão-ouro, observou-se que o diagnóstico pelas recomendações do DSM-111-R tem adequado desempenho pré-teste (sensibilidade e especificidade) e insuficiente desempenho pós-teste (baixo valor preditivo positivo). A presença do Distúrbio de Hiperatividade com Déficit de Atenção, diagnosticada por qualquer critério, dificultou a alfabetização. Conclusões e Inferências O emprego dos critérios do DSM-111-R provavelmente superestima a prevalência do DHDA, pois detecta distúrbios mais amplos. Neste contexto podem ser utilizados para "screening", pois detêm adequado desempenho pré-teste. O estado nutricional da criança e a escolaridade dos pais despontam como fatores fortemente associados à prevalência de DHDA em nosso meio. A presença da síndrome dificulta o aprendizado.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais freqüentes da infância e adolescência, sendo caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. A contribuição genética na etiologia do TDAH é uma das mais altas já verificadas para transtornos psiquiátricos, com herdabilidade média estimada de 76%. Dentre os fatores genéticos que contribuiriam para o desenvolvimento da doença, genes que codificam componentes do sistema dopaminérgico estão entre os principais candidatos. Entre estes, o gene que codifica o receptor D4 de dopamina (DRD4) é o loco mais intensamente investigado nos estudos moleculares com o TDAH. O polimorfismo mais estudado no DRD4 é um VNTR de 48 pb localizado no exon 3; porém outros polimorfismos, localizados na região promotora do gene – uma duplicação de 120pb e os SNPs -521C>T e - 616C>G – também vêm sendo propostos como polimorfismos de suscetibilidade ao TDAH. Além desses, novas variantes em regiões regulatórias do gene, os SNPs rs11246227 e rs11246228, foram observados recentemente em associação com sintomas de desatenção do TDAH. O objetivo geral do presente trabalho foi aumentar a compreensão acerca da participação do gene DRD4 na etiologia do TDAH na nossa população Para tanto, foi testada inicialmente a possibilidade de associação do SNP rs11246227, sendo em seguida investigado o significado funcional dos SNPs rs11246227 e rs11246228, e sua possível relação com a doença, através de ferramentas de bioinformática. O estudo de associação foi realizado em uma amostra composta por 478 pacientes com TDAH, diagnosticados segundo os critérios do DSM-IV, e seus pais biológicos. O rs112466227 foi investigado por abordagens baseada em família (FBAT) e dimensional (PBAT, ANOVA). A possibilidade de desequilíbrio de ligação (DL) com polimorfismos previamente investigados na presente amostra foi estimada pelo programa MLocus. A análise in silico foi realizada utilizando diferentes bases de dados genômicos e programas de predição de sítios alvo para miRNAs e de funcionalidade. A análise pelo FBAT mostrou um desvio significativo da transmissão do alelo C nos pacientes do subtipo desatento. Foram observadas evidências de DL com a duplicação de 120bp e com o VNTR do exon 3. As análises de bioinformática mostraram que os SNPs rs11246227 e rs11246228 estão localizadas na região 3’ do gene DRD4, e não na região 5’, como previamente descrito. Diferenças entre os alelos, com perda ou ganho de sítios de ligação para diferentes miRNAs, foram detectados em ambos os SNPs pelos programas MicroInspector, 5 smiRNAdb e miRecords, e apenas no rs11246227 pelos programas Human miRNA Target e Mirò. A grande variabilidade e a complexidade genética marcante do gene DRD4 aliada à heterogeneidade fenotípica do TDAH provavelmente contribuíram para nossos resultados de associação, divergentes dos descritos na literatura, os quais necessitam de replicação em estudos futuros. Nossos achados em bioinformática sugerem um possível envolvimento dos SNPs investigados com a ligação de miRNAs relacionados aos processos de neurogênese e neuroplasticidade. Genes envolvidos com estes processos vêm sendo identificados nos genome-wide association studies realizados com o TDAH, o que apóia nossos resultados in silico. Entretanto, mais estudos funcionais são necessários, tanto in silico como in vitro, para esclarecer o envolvimento dos polimorfismos analisados na regulação da expressão do gene DRD4 via miRNAs e, consequentemente, do possível efeito desses elementos na etiologia da doença. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders of childhood and adolescence, characterized by inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. Genetic contribution to ADHD etiology is one of the highest ever recorded for psychiatric disorders, with a mean heritability of 76%. Among genetic factors that could contribute to disorder development, genes encoding components from dopaminergic system are the main candidate. Of these, the dopamine D4 receptor gene (DRD4) is the most extensively investigated locus in molecular studies of ADHD. The most studied polymorphism in DRD4 gene is a variable number of tandem repeats (VNTR) of 48bp, located at exon 3, although other polymorphisms, located in promoter region – a 120bp duplication and the SNPs -521C> T and-616C> G – have also been proposed as susceptibility polymorphisms for ADHD. In addition, new variants in regulatory regions, the SNPs rs11246227 and rs11246228, have recently been associated with inattentive symptoms of the disorder. The overall objective of this study was to increase the understanding on the involvement of DRD4 gene in ADHD etiology in our population For this purpose, the possibility of association with the SNP rs11246227 was initially tested, being afterwards investigated the functional effect of both rs11246227 and rs11246228 and their possible relation to ADHD through bioinformatics approach. The association study was performed in a sample composed by 478 ADHD patients, diagnosed according to DSM-IV criteria, and their biological parents. The rs112466227 was investigated by both family-based (FBAT) and dimensional (PBAT, ANOVA) approaches. The possibility of linkage disequilibrium (LD) with polymorphisms previously investigated in the present sample was estimated by MLocus software. In silico analysis was conducted using different genomic databases and programs to predict miRNA target sites and functionality. FBAT analysis showed a significant excess of C allele transmission in inattentive subtype patients. Evidences of LD with both 120bp tandem duplication and exon 3 VNTR were observed. Bioinformatics analyses showed that both SNPs rs11246227 and rs11246228 are located in the 3' region of DRD4 gene, and not at 5’ region, as previously described. Differences between alleles, with loss or gain of binding sites, were detected in both SNPs by MicroInspector, smiRNAdb and miRecords, and only in rs11246227 by Human miRNA Targets and miRò DRD4 huge variability and marked genetic complexity allied to ADHD phenotypic heterogeneity might have contributed to our 7 association results, distinct from the ones reported in literature, what needs to be replicated in future studies. Our bioinformatics findings suggest a possible involvement of investigated SNPs in binding properties of miRNAs related to processes of neurogenesis and neuronal plasticity. Genes involved in these processes have been identified in ADHD genome-wide association studies, reinforcing our in silico results. However, new functional studies, using both in silico and in vitro approaches, are needed to clarify the involvement of the investigated polymorphisms in DRD4 expression control mediated by miRNAs and, consequently, the possible effect of these elements in ADHD etiology.

As intervenções com neurofeedback têm tido grande difusão na área como uma alternativa possível para tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH). Este estudo tem o objetivo de avaliar a viabilidade da utilização de um sistema de neurofeedback de baixo custo chamado Near Infrared Spectroscopy/Hemoencephalography Neurofeedback (NIR/HEG-NF) para tratar crianças com TDAH. Método: trata-se de um estudo clínico piloto aberto, que incluiu 5 crianças (3 meninos e 2 meninas - idade 10,4 ± 0,89 anos) com TDAH-C (tipo combinado). Os indivíduos completaram um programa de 24 sessões de NIR/HEG-NF, duas ou três vezes por semana. Os seguintes desfechos foram avaliados pré e pós-tratamento: 1) sintomas de desatenção e hiperatividade; 2) desempenho neuropsicológico; 3) imagens de SPECT cerebral; 4) qualidade de vida; e 5) efeitos adversos. Resultados: houve maior resistência do que o esperado para a participação dos indivíduos devido a vários fatores, tais como logísticos para a participação nas sessões e requerimento de não uso de medicação durante o protocolo. Detectamos uma diferença significativa na comparação pré e pós-intervenção nos escores atribuídos pelos pais na dimensão de hiperatividade e impulsividade do Swanson, Nolan and Pelham Questionnaire (SNAP-IV) (p = .042; tamanho de efeito [ES] =.38) e uma tendência de melhora nos escores atribuídos pelos pais e professores na dimensão desatenção (p = .066; ES = .47 / p = .068; ES = .60) naquelas crianças que finalizaram o tratamento. Detectamos uma tendência de aumento perfusional em diferentes partes do córtex cerebral em três indivíduos. As comparações pré e pós-intervenção nas outras medidas não indicaram diferenças estatisticamente significativas. Não foram relatados efeitos adversos significativos. Discussão: Os achados iniciais sugerem que o NIR/HEG-NF como tratamento para sintomas de TDAH pode ser promissor e deve ser melhor investigado. O protocolo lança luz sobre novas abordagens para avaliar a eficácia da intervenção. Pode-se, por exemplo, implementar o programa de intervenção no ambiente escolar e com uso concomitante de medicamentos para superar as resistências na alocação de pacientes e para uma avaliação com maior validade externa. / Background and objectives: Neurofeedback interventions have been quick and extensively introduced for clinicians to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). This study aims to assess the feasibility of using a low cost neurofeedback system called Near Infrared Spectroscopy/ Hemoencephalography Neurofeedback (NIR/HEG-NF) for treating children with ADHD. Method: This open pilot clinical study included 5 children (3 boys and 2 girls - age 10.4 ± 0.89 years) with ADHD-C (combined type). The subjects completed a program of 24 sessions of NIR/HEG-NF, two or three times a week. The following outcomes were assessed pre and post-treatment: 1) clinical symptoms of inattention and hyperactivity; 2) neuropsychological performance; 3) brain SPECT images; 4) quality of life and; 5) adverse effects. Results: Higher resistance than expected was experienced for patient allocation due to logistic reasons to attend the sessions in the hospital and the requirement of not using medication during the protocol. We detected a significant decrease in hyperactivity/impulsivity comparing pre and post-intervention scores in the parent’s Swanson, Nolan and Pelham Questionnaire - SNAP-IV (p = .042; Effect Size [ES] r = .38) and a trend of improvement in scores attributed by parents and teachers in inattention (p = .066; r = .47 / p = .068; r = .68) . We detected a trend for increased perfusion in different parts of the entire cortex in 3 subjects. Comparisons between pre and post-intervention scores in other measures did not suggest meaningful differences. No significant adverse effects were reported. Discussion: Our initial findings suggest that NIR/HEG-NF technique might be promising and should be further investigated. The protocol shed light on new approaches to assess the effectiveness of the intervention such as the need to both implement the intervention program in a school environment and to pursue the investigation of the treatment effects with concomitant use of medications to surpass resistances to enroll patients and to have an assessment with more external validity.

O conhecimento sobre o curso dos transtornos mentais durante a vida e os fatores que influenciam o seu comportamento fazem parte das primeiras informações buscadas por pacientes e por profissionais de saúde, objetivando um melhor planejamento e intervenções mais acuradas. No caso do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), as informações existentes limitam-se a responder sobre o prognóstico do TDAH para amostras de crianças e adolescentes. Estudos longitudinais prospectivos a partir de amostras clínicas de adultos possuem um delineamento capaz de trazer informação sobre o comportamento do TDAH durante a vida adulta. A amostra de Porto Alegre de adultos com TDAH, coletada nos últimos 12 anos no ambulatório de TDAH em adultos do HCPA, possui extensa caracterização em nível fenotípico e genético. O objetivo principal deste trabalho é investigar em pacientes adultos o curso do TDAH e as características sociais e psiquiátricas envolvidas em sua trajetória, sete anos após a avaliação inicial. Para isso, foram realizados dois estudos a fim de observar o comportamento do transtorno e dos seus domínios durante a vida adulta. O primeiro artigo investiga a persistência do diagnóstico formal do TDAH e a possibilidade de remissão completa sete anos após a primeira avaliação. Mesmo após o período de maior neurodesenvolvimento cerebral, e independentemente da idade dos indivíduos, em torno de 30% da amostra perdeu o diagnóstico do transtorno. A remissão completa ocorreu em 12.4% dos pacientes. Indivíduos com diagnóstico de TOD e Fobia Social, maior número de sintomas de hiperatividade/impulsividade e os que se apresentavam no maior quartil de desatenção durante a avaliação inicial persistiram mais frequentemente com o diagnóstico. Nível de prejuízo pelo TDAH, gênero e tempo de uso de metilfenidato não tiveram efeito significativo. No segundo artigo, analisamos separadamente o comportamento dos dois domínios do TDAH e os possíveis moderadores do seu curso, incluindo o efeito de um grupo de sintomas sobre o outro. Diferentemente dos resultados encontrados nos estudos que avaliaram os períodos da infância e adolescência, os sintomas de hiperatividade/impulsividade declinaram na mesma proporção que os de desatenção. A análise dos domínios individualmente também permitiu identificar que cada grupo de sintomas possui moderadores distintos. O declínio dos sintomas de desatenção foi menor nos pacientes com história de suspensão escolar, enquanto que a hiperatividade/impulsividade declinou menos nos indivíduos que possuem história de problemas com álcool e maior número de sintomas de desatenção. A partir dos resultados encontrados e da literatura existente, esta Tese propõe questionamentos sobre variáveis que podem influenciar o curso do TDAH na vida adulta, bem como perspectivas para intervenções preventivas. / A better comprehension regarding the course of mental disorders across the lifespan and the factors that influence its trajectory are among the first goals sought by patients and health professionals in the intent to improve planning and interventions. In the case of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), prognosis information is limited to data derived from samples of children and adolescents. Prospective longitudinal studies from clinical samples of adults have the appropriate design to provide information of ADHD trajectory during adulthood. The Porto Alegre sample of adults with ADHD, collected over the past 12 years at the ADHD Outpatient Program – Adult division at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), has an extensive phenotypic characterization and genetic level. The main goal of this work is to investigate the course of ADHD, as well as other psychiatric and social characteristics involved in its trajectory, in a sample of adult patients seven years after the initial assessment. For this purpose, two studies were conducted to examine the course of the disorder and its domains during adulthood. The first paper investigates the persistence of formal ADHD diagnosis and the possibility of complete remission seven years after the first evaluation. It shows that, even after the most intense period of brain neurodevelopment, and regardless of the age of the individuals, around 30% of the sample no longer fulfilled the diagnostic criteria for the disorder. Complete remission occurred in 12.4% of patients. Individuals diagnosed with Oppositional Defiant Disorder and Social Phobia, with more symptoms of hyperactivity/impulsivity and those who performed in the top quartile of inattention symptoms during the initial evaluation were more likely to persist with the diagnosis. Level of impairment due to ADHD symptoms, gender and the extent of methylphenidate use (months) had no significant effect. In the second article, the trajectory of the two ADHD domains (inattention and hyperactivity/impulsivity), along with their possible moderators, were analysed separately. Differently from the results found by studies evaluating the course of ADHD domains during childhood and adolescence, this study indicated that symptoms of hyperactivity/impulsivity declined in the same proportion as inattention during adulthood. The analysis of the two ADHD domains separately also identified that each group of symptoms has distinct moderators. The decline of inattention symptoms was lower in patients with a history of school suspension, whereas hyperactivity/impulsivity decline was lower in individuals with a history of problems with alcohol use and more symptoms of inattention. Based on the overall results and the existing literature, this Thesis raises questions about characteristics that may influence the course of ADHD during adulthood, as well as perspectives for preventive interventions.

Esta dissertação explora o tema da medicalização. A pesquisa toma como objeto a promoção do fármaco Cloridrato de Metilfenidato, conhecido pelo nome comercial: Ritalina®. Trata-se de uma droga psicoestimulante atualmente estabelecida como tratamento de primeira linha para o TDA/H (Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade). A literatura especializada afirma que o TDA/H é uma doença de alta prevalência em crianças em idade escolar, sendo o “distúrbio neurocomportamental” mais comum na infância. Dados epidemiológicos sobre a expansão da prevalência do TDA/H e sobre aumento do consumo da Ritalina® somados às complexas relações entre diversos atores (indústria farmacêutica, pesquisadores e publicitários) sugerem que, além da apropriação dos modos de vida das pessoas pela medicina, está sendo estabelecido um vasto mercado corporativo. Este trabalho acompanha a trajetória da Ritalina® a partir da análise de material promocional destinado a profissionais da área médica. As propagandas examinadas foram encontradas através do buscador google e do Portal de Periódicos da Capes (periodicos.capes.gov.br) e compreendem o período de 1956 - quando Ritalina® foi lançada nos EUA – até 1979. Selecionei 32 informes publicitários para serem analisados, baseando-me em critérios como qualidade das imagens, confiabilidade e origem das fontes. Os anúncios mostram que este psicofármaco foi inicialmente indicado para problemas distintos como depressão, fadiga, letargia e narcolepsia. Ao fim da década de 1960 a Ritalina® passa a ser reconhecida como tratamento eficaz para “crianças hiperativas”. Argumento que ao considerarmos propagandas produzidas por laboratórios farmacêuticos como documentos legítimos é possível contribuir para resgatar aspectos históricos de determinada droga que de outro modo poderiam passar desapercebidos, uma vez que este tipo de material caracteriza-se como um elemento imprescindível no arsenal persuasivo dessas empresas. / This dissertation examines the promotion and advertisement for Ritalin (a trade name for methylphenidate). Ritalin® is a psychostimulant medication used for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). ADHD is one of the most common childhood disorders and can continue through adolescence and adulthood. Symptoms include hyperactivity, difficulty staying focused, paying attention and difficulty controlling behavior. The worldwide prevalence estimates of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) are highly variable. The current study aims to examine how Ritalin®, originally promoted by Ciba as a mild antidepressant, became the drug of first choice to treat ADHD (known at the time as hyperactivity or minimal brain dysfunction). This dissertation examines the development of methylphenidate treatment and the expansion of the diagnostic category of ADHD through the analysis of pharmaceutical advertisements for Ritalin® in US and Canadian medical journals published between 1956 and 1970’s. Most of the journals were retrieved from Portal de Periódicos da Capes and MEDLINE searches. I selected a sample of 32 advertisements to analyze, based mainly on image quality. These pharmaceutical advertisements show that this psychotropic initially market for mild depression and mood disorders, fatigue, lethargy and narcolepsy. By the end of the 60’s, Ritalin is being shown – and renowned – as an effective treatment for “hyperactive children”. I suggest that when we consider pharmaceutical advertisement material as a legitimate documental source, it is possible contributing to retrieve historical aspects of a specific drug, which might otherwise go unnoticed, since this type of material is characterized as an essential component in the persuasive arsenal of those companies.

A relação entre o funcionamento neuropsicológico e a resposta dos pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) aos tratamentos tem sido pouco investigada. No presente estudo, nossos objetivos foram: Avaliar o impacto da terapia cognitivo-comportamental em grupo (TCCG) sobre as funções cognitivas (antenção, memória e funções executivas) dos pacientes com TOC. Além disso, avaliar se o funcionamento cognitivo pré-tratamento é preditor de reposta à TCCG. Cento e três pacientes com TOC foram randomizados para participar de doze semanas de TCCG (n=61) ou aguardar tratamento em lista de espera (LE) por três meses (n=42). Não foram encontradas diferenças significativas entre o grupo que participou da TCCG e LE nas medidas neuropsicológicas pós terapia. Por outro lado, os pacientes que responderam à TCCG (redução > 35% na Y-BOCS e CGI-S < 2 no final do período) apresentaram melhor desempenho nas estratégias organizacionais visuo-espaciais avaliadas pelo Rey (F=6,417; p=0,014) quando comparados com não respondedores. Além disso, melhor desempenho quanto as funções executivas (FE) avaliada pelo Trilhas B (F=16,12; df=57; p=0,025) e memória de trabalho pelo Trilhas B-A (F=13,5; df=57; p=0,011) pré-tratamento foram preditores de resposta à TCCG. Concluindo, parece existir uma associação entre a gravidade dos sintomas obsessivo-compulsivos (SOC) e o desempenho organizacional visuo-espacial, pois a melhora desta habilidade foi restrita aos respondedores. Além disso, as FE e memória de trabalho foram preditores de boa resposta à TCCG no TOC. Além disso, a presente tese verificou se existe associação entre o funcionamento neuropsicológico e a gravidade dos SOC, bem como entre as diferentes dimensões do TOC: obsessão, limpeza, verificação, neutralização (compulsões mentais), simetria e colecionismo. Foi realizado um estudo transversal avaliando 141 pacientes com TOC, através da avaliação neuropsicológica dos domínios da atenção, memória e funções executivas. Os resultados do presente estudo sugerem que quanto maior o déficit do QI executivo maior a gravidade dos sintomas compulsivos (adjusted =-0,338) e maior o prejuízo da memória visuoespacial (adjusted =-0,213), mas não dos sintomas obsessivos. Além disso, a gravidade dos sintomas obsessivos foi associada à menor capacidade de controle inibitório (adjusted =-2,12). As distintas dimensões de sintomas do TOC foram associadas a diferentes desempenhos neuropsicológicos. A dimensão colecionismo foi associada a um melhor desempenho nas estratégias organizacionais avaliadas pelo teste Rey, enquanto todas as outras dimensões foram associadas a uma pior performance, sugerindo assim um padrão cognitivo distinto dependendo da sintomatologia predominante. / The relationship between neuropsychological functioning and therapeutic outcome of obsessive-compulsive disorder (OCD) patients has been poorly investigated. In this study, our object was two-fold. Firstly, we aimed at evaluating the effects of cognitive-behavioral group therapy (CBGT) on cognitive functions (including attention, memory and executive functioning) of OCD patients. Secondly, we assessed whether baseline cognitive dysfunction was able to predict therapeutic response of OCD patients to CBGT. To reach these goals, 103 OCD patients were randomized to receive 12-week CBGT (n=61) or to remain in a waiting list (WL; n=42) for the corresponding period. Participants had several neuropsychological domains evaluated both at baseline and at end-point. Significant differences were observed between treated and control groups in attention and working memory domains. However, no significant difference was found between treated patients and waiting list (WL) in neuropsychological measures after 3 months of CBGT. Responders to CBGT (i.e. individuals showing a reduction > 35% on the Y-BOCS and CGI-S < 2 at end point) performed better in the organization strategies measured by Rey (F=6.417, p=0.014) when compared with non-responders. Greater executive function measured by TMT B (F=16.12, df=57, p=0.025) and working memory abilities by TMT B-A (F=13.5, df=57, p=0.011) at baseline predicted response to CBGT. In conclusion, there seems to be an association between obsessive-compulsive symptoms remission and visual-spatial organization performance, because the improvement of this abilities were restricted to OCD responders. Greater executive function and working memory abilities were predictors of good response to CBGT in OCD. In addition, this thesis verified the association between neuropsychological functioning and severity of OCS, as well as between the different dimensions of OCD, obsessing, washing, checking, neutralizing (mental compulsions), ordering and hoarding. We conducted a cross-sectional study evaluating 141 OCD patients, through of the neuropsychological evaluation of attention, memory and executive functions domains. The results of this study suggest that the higher the executive IQ deficit greater the severity of compulsive symptoms (adjusted =- 0.338) and greater the injury of visual-spatial memory (adjusted =- 0.213), but not of the obsessive symptoms. Moreover, the severity of obsessive symptoms was associated with a lower capacity of inhibitory control (adjusted =- 2.12). The distinct dimensions of OCD symptoms were associated with different neuropsychological performances. The hoarding dimension was associated with better performance in organizational strategies by Rey, while all other dimensions were associated with a poor performance, thus suggesting a distinct cognitive pattern depending on the predominant symptoms.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é comum em adultos e caracteriza-se por sintomas persistentes de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Clinicamente, o TDAH é um fenótipo bastante heterogêneo e, frequentemente, encontra-se associado a diversos outros transtornos psiquiátricos. A contribuição genética é substancial no TDAH e diversos genes de pequeno efeito têm sido associados com o desenvolvimento do transtorno. O metilfenidato (MPH) representa o principal agente farmacológico usado no tratamento e seu mecanismo de ação parece envolver a potencialização da transmissão catecolaminérgica no córtex pré-frontal. Estudos farmacogenéticos têm investigado o papel de diversas variantes genéticas, principalmente em sistemas de neurotransmissão, na resposta ao tratamento com MPH. No entanto, esses estudos têm focado quase que exclusivamente no tratamento de crianças com TDAH. No presente trabalho foi investigada a associação entre 17 polimorfismos genéticos, em nove genes candidatos (DAT1, ADRA2A, 5-HTT, HTR1B, TPH2, DBH, DRD4, COMT e SNAP25), e a resposta ao tratamento com MPH. A amostra foi composta de 165 adultos com TDAH, diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-IV. A gravidade dos sintomas dos pacientes foi avaliada antes e após um mês de uso de MPH através da aplicação das subescalas SNAP-IV e da escala CGI-S. Também avaliamos uma amostra de 136 dependentes de álcool e 237 controles, em um estudo de associação envolvendo o gene HTR1B. A resposta ao MPH foi analisada através de avaliações categórica e dimensional da redução nos sintomas após o uso de MPH. Foi observada uma redução significativa nos escores de gravidade total dos sintomas após o tratamento, sendo que 83% dos pacientes foram classificados como respondedores e 17% como não respondedores. Interpretamos a dificuldade de identificar variantes genéticas envolvidas na resposta ao tratamento como o reflexo da complexidade clínica e etiológica do TDAH. Exemplo disso é o fato de que o gene HTR1B, que apresenta resultados positivos para associação com o TDAH em meta-análises e em um estudo com crianças da nossa população, não se mostrou associado com o TDAH em adultos ou com a resposta ao MPH, mas sim com o alcoolismo nesse estudo. Novas investigações, em amostras maiores, serão necessárias para que seja alcançado maior sucesso nos estudos farmacogenéticos envolvendo o MPH ou outros fármacos no tratamento do TDAH. / Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) has a high prevalence in adults and it is characterized by pervasive symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. Clinically, ADHD is a very heterogeneous disorder frequently associated with other psychiatric conditions. The genetic contribution in ADHD is substantial and several genes of small effect have been associated with ADHD susceptibility. Methylphenidate (MPH) is the primary agent used in pharmacological intervention for ADHD. Its mechanism of action is believed to potentiate catecholamine transmission in the pre-frontal cortex. Pharmacogenetic studies have been investigating the role of genetic variants in the response to the treatment with MPH. However, previous studies have focused almost exclusively in the treatment of children with ADHD. In this study, we investigated the association between 17 polymorphisms, in 9 candidate genes (DAT1, ADRA2A, 5- HTT, HTR1B, TPH2, DBH, DRD4, COMT and SNAP25), and the response to MPH. The sample comprised 165 adults with ADHD diagnosed according to DSMIV criteria. We also evaluated a sample of 136 alcohol dependents and 237 control subjects, in an association study involving the HTR1B gene. The response to MPH was assessed by both categorical and dimensional approaches through the SNAP-IV sub-scales and the CGI-S scale, applied at the beginning and after the 30th day of treatment. We detected a significant reduction in SNAP-IV total scores during the follow-up period. According to the categorical definition of MPH response, 83% of the patients were classified as responders and 17% were classified as non-responders. Our results indicated that none of the investigated variants showed significant effects on the MPH response. We interpret the difficulty of identifying genetic variants involved in response to treatment as a reflection of the clinical and etiological complexity of ADHD. For example, we did not find association of the HTR1B gene with ADHD nor with treatment response to MPH in our adult sample, but it was in fact associated with alcohol dependence. However, this gene has previously shown positive results for association with children ADHD in meta-analysis and also in a study with children of the same population of the current work. More investigations with larger sample sizes will be need to achieve greater success in pharmacogenetic studies involving the MPH or other drugs used in the treatment of ADHD.

A consideração da idade de início de sintomas, como parte do diagnóstico de TDAH, é controversa e tem sido um tema revisitado com o surgimento das novas classificações de Psiquiatria. O objetivo deste estudo é comparar pacientes com sintomas de TDAH de início precoce e tardio em termos de características neuropsicológicas e de personalidade. Pacientes adultos com TDAH (n = 415) foram avaliados no ambulatório de TDAH do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil. O processo de diagnóstico de TDAH e comorbidades foi baseado nos critérios do DSM-IV. A comparação entre os dois grupos de idade de início (antes de 7; n = 209 e de 7 a 12 anos; n = 206) foi realizada com ANOVA, seguido de análises de regressão Stepwise forward para restringir o número de comparações e acessar o possível efeito de confundidores múltiplos. Adultos com TDAH de início precoce apresentam escores mais altos em busca de novidade em ambas as análises (respectivamente p = 0,016 e p = 0,002), mas as características cognitivas e de atenção são similares em comparação com o grupo de início tardio. Estes dados acrescentam evidências anteriores de que apesar de um perfil mais externalizante do TDAH de início precoce, o desempenho geral é semelhante, reforçando a necessidade da conscientização e inclusão deste grupo nos critérios diagnósticos do DSM-V. / The consideration of age of onset of impairment as part of the ADHD diagnosis is controversial and has been a revisited issue with the emergence of the new classifications in Psychiatry. The aim of this study is to compare patients with early and late onset of ADHD impairment in terms of neuropsychological and personality characteristics. Adult patients with ADHD (n=415) were evaluated in the ADHD outpatient program at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. The diagnostic process for ADHD and comorbidities was based on DSM-IV criteria. The comparison between the two age of onset groups (before 7; n=209 or from 7 to 12 years; n=206) was performed with ANOVA, followed by Stepwise forward regression analyses to restrict the number of comparisons and access the possible effect of multiple confounders. Patients with early onset ADHD present higher scores in novelty seeking in both analyses (respectively p = 0.016 and p = 0.002), but similar cognitive and attention features as compared with the late onset group. These data add to previous evidence that despite a more externalizing profile of early onset ADHD, the overall performance is similar reinforcing the need for awareness and inclusion of the late onset group in DSM-V diagnostic criteria.

Há poucos estudos voltados para a heterogeneidade do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em adultos, apesar de ser um transtorno psiquiátrico comum. As freqüentes associações do TDAH com outros problemas psiquiátricos aumentam a sua morbidade. Dentre essas comorbidades, destacase o transtorno depressivo maior (TDM), que além de ser freqüente influencia o impacto e a abordagem terapêutica do TDAH. Foram avaliados 320 adultos em atendimento ambulatorial para TDAH. O diagnóstico seguiu os critérios do DSM-IV. As entrevistas foram realizadas com a versão em português do K-SADS-E para TDAH e transtorno opositor desafiante (TOD), e com o SCID-IV de transtornos do eixo I para as comorbidades psiquiátricas. Os diagnósticos foram confirmados por avaliação clínica. Modelos de regressão foram aplicados para testar a associação entre a ocorrência de TDM e os desfechos clínicos e demográficos avaliados. Os indivíduos com TDAH e TDM apresentaram maior freqüência de diagnóstico de transtornos de ansiedade e experiência de tratamento prévio (tanto psicoterápico quanto farmacológico) quando comparados a indivíduos com TDAH, sem TDM. Por outro lado, apresentaram menos freqüentemente diagnóstico de dependência de drogas e histórico escolar de repetência ou suspensões de classe. Não houve diferença significativa entre os grupos com ou sem TDM quanto à idade do diagnóstico de TDAH. Os achados sugerem uma utilidade do diagnóstico de TDM como um indicador relevante de determinadas características clínicas em adultos com TDAH. A maior procura por tratamento relacionada ao TDM não foi acompanhada de um diagnóstico mais precoce do TDAH, como seria esperado. Se confirmados, esses dados apontam para a necessidade de pesquisas e educação médica voltadas para um reconhecimento mais eficiente e precoce do TDAH em pacientes que buscam atendimento em saúde mental por outras causas. / There are few studies on the heterogeneity of adult ADHD, despite it is a common psychiatric disorder. The frequent comorbidity between ADHD and other psychiatric problems, increases the morbidity of the disorder. Major depressive disorder (MDD) stands out between other ADHD comorbidities, since it is frequent and influences ADHD outcomes and therapeutic approach. Three hundred and twenty adult outpatients were evaluated for ADHD. Diagnosis followed DSM-IV criteria. Interviews to evaluate ADHD and oppositional defiant disorder (ODD) were performed based on the Portuguese-language version of K-SADS-E and Psychiatric comorbidities were evaluated using SCID-IV for axis I disorders. Diagnoses were confirmed by clinical interview. Regression models were applied to test MDD association with clinical and demographic outcomes. Subjects presenting ADHD and MDD had a higher frequency of anxiety diagnosis and prior experience of psychotherapy and/or pharmacological treatment when compared to ADHD subjects free of MDD. On the other hand, they reported less often drug dependence diagnosis, grade repetition and school suspensions. There was no significant difference between groups with or without MDD on the age at ADHD diagnosis. These findings suggest that the MDD diagnosis may be useful as an important indicator of certain clinical characteristics in adults with ADHD. The more frequent search for treatment attributable to MDD diagnosis was not accompanied by an earlier ADHD diagnosis, as expected. If confirmed, the present data point to the need for research and medical education towards an earlier and more efficient ADHD diagnosis in patients who search for mental health care for other reasons.