Introdução: A Hiperfenilalaninemia por deficiência de fenilalanina hidroxilase (HPAPAH) é um erro inato do metabolismo no qual ocorre aumento dos níveis séricos de fenilalanina (Phe). Estudos recentes, realizados em várias populações, demonstraram que pacientes com HPA-PAH podem apresentar redução das concentrações plasmáticas de Phe mediante a administração oral de tetrahidrobiopterina (BH4). Objetivo: Identificar em uma amostra de pacientes brasileiros com HPA-PAH aqueles que são responsivos à administração de BH4 por via oral. Métodos: Para um paciente ser incluído no estudo, era necessário ter diagnóstico de HPA-PAH e idade igual ou superior a 7 anos, estar em tratamento dietético e apresentar nível de Phe igual ou superior a 6 mg/dL em todas as medidas realizadas no ano anterior à inclusão no estudo. No dia anterior à sobrecarga de BH4 (Dia 1), os pacientes foram submetidos a três coletas de sangue para mensuração dos níveis de Phe. No Dia 2, os pacientes receberam dose única de 20mg/Kg de BH4. As coletas de sangue foram, então, realizadas nos pontos de hora: 0, 4 e 8h (Dia 2) e 24h (Dias 3) após a ingestão do medicamento. Os níveis de Phe foram determinados através da espectrometria de massa in tandem. Foram utilizados dois critérios para definir a presença de responsividade ao BH4: Critério 1: redução 30% de Phe após 8h da administração do medicamento; Critério 2: redução 30% de Phe após 24h da administração do medicamento. Resultados: Dezoito pacientes foram incluídos no estudo, com mediana de idade de 14 anos, sendo 66,7% do sexo masculino. Onze apresentavam a forma clássica da doença e três a forma atípica. Três (forma clássica: 1, forma atípica: 2) e cinco (forma clássica: 2, forma atípica: 2 e forma não-definida: 1) pacientes foram considerados responsivos ao BH4 conforme critérios 1 e 2, respectivamente. Os níveis de Phe plasmáticos do dia anterior ao teste de sobrecarga não demonstraram variação nos pontos de hora (p=0,523). Entretanto, quando comparamos os níveis de Phe nos pontos de hora do dia pré e pós BH4, encontrou-se variação significativa entre eles (p=0,006). A análise da associação genótipo-fenótipo, para os pacientes com dados disponíveis (n=6) mostrou que a mesma é multifatorial. Conclusão: Nossos achados estão de acordo com a literatura, e indicaram que um número considerável de pacientes brasileiros com HPA-PAH poderá ser beneficiado com a administração oral de BH4. / Introduction: Hyperphenylalaninemia by phenylalanine hydroxylase deficiency (HPAPAH) is an inborn error of metabolism in which increased serum levels of phenylalanine (Phe) occur. Recent studies on several populations showed that patients with HPA-PAH can have their serum levels reduced when receiving oral tetrahydrobiopterin (BH4). Objective: to identify in a sample of Brazilian HPA-PAH the patients who are responsive to the oral administration of BH4. Methods: the following inclusion criteria were used: diagnosis of HPA-PAH, age 7 years, on dietary treatment and Phe levels 6 mg/dL in all tests performed one year prior to the inclusion in this study. On the day before the BH4 challenge (Day 1) 3 blood samples were obtained to measure Phe levels. Blood samples were also obtained at time points 0, 4, 8 hours (Day 2) and 24 h (Day 3) after the intake of the medication. Phe levels were determined by tandem mass spectrometry. Criteria used to define responsiveness to BH4 were: Criterion 1: Phe reduction 30% 8 hours after BH4 administration; Criterion 2: Phe reduction 30% 24 hours after BH4 administration. Results: a total of 18 patients with a mean age of 14 years were included in this study; of those, 66.7% were male. Eleven presented the classical form of the disease and 3, the atypical form. Three patients (classical form: 1, atypical form: 2) and 5 (classical form: 2; atypical form: 2; undefined form: 1) were considered responsive to BH4 according to criteria 1 and 2, respectively. Phe serum levels on the Day 1 did not show any change on the established time point schedule (p=0.523). However, when comparing levels of Phe between Days 1 and 2, significant variation was found (p=0.006). The phenotype – genotype association analysis of patients with available data (n=6) showed that the association is multifactorial. Conclusion: In accordance with the literature, our findings show that many Brazilian patients with HPA-PAH can benefit from the oral administration of BH4.

O objetivo deste projeto foi investigar as alterações histológicas e comportamentais do exercício físico no modelo da doença de Parkinson (DP) induzida por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) em ratos, e o papel do BDNF nas alterações encontradas. O estudo foi dividido em duas etapas, sendo elas voltadas para o efeito neuroprotetor e para o efeito preventivo do exercício. Para analisar o efeito do BDNF realizou-se injeção intraestriatal do bloqueador do receptor de BDNF (K252a). O protocolo de exercício consistiu de treino em esteira (3x/semana; 40 minutos). Realizaram-se testes comportamentais e análises histológicas da substância negra pars compacta e estriado. Os resultados obtidos revelaram, de modo geral, que o exercício foi eficaz na melhora do sistema dopaminérgico e capaz de recuperar o comportamento dos ratos injetados com 6-OHDA. Demonstramos ainda que o beneficio promovido pelo exercício intermitente parece ter o envolvimento do sistema BDNF-TrkB, sugerindo ser esse um importante sistema para prevenção e neuroproteção na DP. / Exercise is known to produce beneficial effects to the nervous system, The objective of this project was to investigate the histological and behavioral changes promoted by physical exercise in the PD model induced by 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in rats, and the role of BDNF in the changes. The study was divided into two stages, aimed at evaluating the neuroprotective and the preventive effects of exercise. To analyze the effects of BDNF we used intrastriatal injections of a BDNF receptor blocker (K252a). The exercise protocol consisted of treadmill exercise (3x/week, 40 minutes). We carried out behavioral tests and histological analysis of the substantia nigra pars compacta and the striatum. The results showed, in general, that exercise is effective in improving the dopaminergic system and able to improve the behavior of rats injected with 6-OHDA. We also demonstrated that the positive effects of intermittent exercise appear to involve the BDNF-TrkB system, suggesting this as an important preventive and neuroprotective system in PD.

Estudos apontam a neuroinflamação como um dos possíveis agravantes do mal de Parkinson. Aqui investigamos a susceptibilidade de duas linhagens de camundongos selecionados quanto a suas capacidades de produzir alta (AIRmax) ou baixa (AIRmin) resposta inflamatória aguda aos agentes neurotóxicos 1-Metil-4-Fenil-1,2,3,6-Tetrahidropirimidina (MPTP) (Tratamento agudo: 4 x 20 mg/kg ou 5 x 20 mg/kg s.c. a cada 2 horas em um único dia) e rotenona (tratamento crônico: infusão s.c. contínua por bomba osmótica Alzet a 3, 6 e 12 mg/kg/dia por 28 dias ou sub-crônico: injeção i.p na dose de 3 mg/kg/dia durante 10 dias). A avaliação motora contou com Rotarod empregando paradigma de 5 minutos e rotação crescente de 5 a 50 rpm. A lesão foi quantificada por imunohistoquímica para tirosina hidroxilase em cortes de estriado e substância negra. Os resultados sugerem que ambas as linhagens AIRmax e AIRmin, são resistentes a lesão neuronal por MPTP ou rotenona. Conjecturamos que as linhagens se diferenciam quanto a resposta inflamatória periférica, mas não de origem central (neuroinflamação). / Studies suggest that neuroinflammatory processes are involved in Parkinson\'s disease. Here we investigated the susceptibility of two inbred strains of mice selected for their ability to produce high (AIRmax) or low (AIRmin) acute inflammatory response to neurotoxins 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine (MPTP) (4 x 20 mg/kg or 5 x 20 mg/kg s.c. every 2 hours in a single day) and rotenone (chronic treatment: continuous s.c. infusion of 3, 6 and 12 mg/kg/day by Alzet osmotic pump for 28 days or sub-chronic treatment: i.p. injection at a dose of 3 mg/kg/day for 10 days). The animals were evaluated by rotarod apparatus in sessions of 5 minutes and constantly increasing speed from 5 to 50 rpm. The lesion was quantified by tyrosine hydroxylase immunohistochemistry in sections of striatum and substantia nigra. The results suggest that both strains AIRmax and AIRmin are resistant to neuronal damage by MPTP or rotenone. We conjecture that the strains differ concerning the peripheral inflammatory response, but not in neuroinflammatory mechanisms.

Investigamos os efeitos do treinamento físico (T) sobre a densidade da tirosina hidroxilase (TH) em arteríolas e adrenais (respostas neuro-hormonais). SHR machos foram treinados (55% da capacidade máxima) ou mantidos sedentários (S). Após o registro da PA e FC basais, foram anestesiados para obtenção dos tecidos (músculos locomotores: sóleo, gastrocnêmio, grácil; não-locomotor: temporal; rins e supra-renais) para o Western Blot ou imunohistoquímica. O T aumentou a capacidade física (+77%) e reduziu PA e FC (-6% e -10%, p<0.05). Houve aumento da TH imunorreatividade nos músculos locomotores (+57%, p<0.05), com aumento discreto no temporal (+24%, p>0.05), sem alteração nos rins. Houve normalização da razão parede/luz apenas nas arteríolas de músculos locomotores, sem alteração da TH nas supra-renais. O T aumenta a síntese/armazenamento da noradrenalina nas arteríolas musculares esqueléticas (resposta neural), uma compensação à redução da razão p/l para manutenção do fluxo sanguíneo local. A não alteração de TH no temporal sugere que a resposta neural é modulada por fatores locais / We investigated the effects of training (T) on tyrosine hydroxylase (TH) density in arterioles and adrenals (neuro-hormoral responses). Male SHR were submitted to treadmill T (55% of maximal capacity) or kept sedentary (S). After AP and HR recordings, rats were anesthetized and tissues (soleus, gastrocnemius red, gracilis = locomotor; temporalis = non-locomotor muscle; kidney and adrenals) collected for Western Blot and immunohistochemistry. T improved treadmill performance (+77%) and reduced AP and HR (-6% and -10%, p<0.05). TH immunoreactivity was increased in locomotor muscles (+57%, p<0.05) with smaller changes on temporalis (+24%, p>0.05) without any change on kidneys. Enlarged arterioles wall/lumen ratio was reduced only in locomotor muscles; there was no change on adrenals TH content. T increases noradrenaline synthesis/storage on skeletal muscles arterioles, which represents a compensatory neural response to T-induced structural remodeling in order to maintain a near normal local flow. Absence of changes on temporalis TH suggests that neural response is modulated by local factors

O objetivo central do presente estudo foi avaliar se os agonistas adrenérgicos a2 e imidazólicos, importantes drogas de ação anti-hipertensiva utilizadas na clínica médica, podem atuar também na região comissural do núcleo do trato solitário (NTSc), o qual constituí uma importante região do bulbo envolvida no controle cardiovascular. Em ratos Wistar adultos, observamos que a hipotensão produzida pela injeção de moxonidina no 4º V foi reduzida após a lesão eletrolítica do NTSc. Ademais, a injeção de moxonidina no NTSc reduziu a pressão arterial média (PAM), a frequência cardíaca (FC) e a atividade simpática (AS). A injeção de antagonistas adrenérgicos (ioimbina ou RX821002) no NTSc foi capaz de bloquear as respostas hipotensora e de simpatoinibição produzida pela moxonidina no NTSc. A injeção bilateral de moxonidina na região RVL/C1 reduziu PAM e AS de maneira mais intensa do que as injeções no NTSc. Em concordância com os resultados apresentados, mostramos que a atividade elétrica dos neurônios da região do RVL/C1 foi reduzida após a injeção de moxonidina no NTSc. Concluímos que a moxonidina pode produzir os seus efeitos anti-hipertensivos atuando também sobre o NTSc. / The main objective of this study was to evaluate whether the a2 adrenergic and imidazoline agonists, important antihypertensive drugs used in clinical medicine, may also act in the commissural region of the nucleus of the solitary tract (cNTS), which constitutes an important region of brainstem involved in cardiovascular control. In adult rats, the hypotension elicited by central injections of moxonidine was reduced after electrolytic lesion of cNTS. Furthermore, injection of moxonidine into the cNTS reduced mean arterial pressure (MAP), heart rate (HR) and sympathetic activity (SNA). Injection of the a2 adrenergic antagonist (RX821002 or yohimbine) into the cNTS completely blocked the hypotension and sympathoinhibition responses produced by moxonidine into the cNTS. Bilateral injection of moxonidine in the RVLM/C1 produced huge effects on MAP and SNA in comparison of cNTS injections. In agreement with our results, moxonidine-injected into the cNTS also elicited a reduction in the activity of RVLM/C1 neurons. Our conclusion is that moxonidine may produce their antihypertensive effects also acting on cNTS neurons.

Apesar de não alterar a pressão de normotensos, o treinamento físico (T) promove importantes ajustes periféricos e adapatações centrais do controle cardiovascular mediados pelo vago e simpático. Neste trabalho investigamos os efeitos do T (55% da capacidade máxima) sobre a inervação simpática vascular para os territórios muscular esquelético (locomotor e não locomotor) e renal e adrenais, através de imunohistoquimica e Western Blot para Tirosina-Hidroxilase (TH). T aumentou a capacidade física (+0,07±0,06 Km/h) e reduziu a FC (de 327±7 para 308±10 bpm), sem alterar a PA (126mmHg) e a estrutura de arteriolas dos diferentes territórios. T também determinou redução na imunoreatividade para TH nos músculos locomotores (-48%, p<0,05), sem alterações nos não locomotores e rins. A noradrenalina na artéria femoral (HPLC) encontrava-se reduzida após T. Nenhuma alteração foi detectada nas catecolaminas adrenais.Os dados indicam, que o T não altera as catecolaminas plasmáticas, mas reduz a atividade simpática vascular em normotensos, sendo este efeito tecido-específico. / Exercise training (T) does not reduce pressure in normotensive, but causes peripheral and central adjustments on cardiovascular system, mediated by autonomic nervous system. In this study we investigated whether T (55% maximal exercise capacity) is able to change vascular sympathetic drive to skeletal muscle (locomotor, non-locomotor), kidney and adrenals, using immunohistochemistry and western blot for tyrosine hydroxylase (TH). T improved performance (+0,07±0,06 Km/h) and reduced resting HR (from 327±7 to 308±10 bpm) without changing MAP (126mmHg) and arterioles wall/ lumen ratio in any tissue. T caused 48% decrease on TH-immunoreactivity of exercised muscles arterioles, without changes on non-exercised tissues. Norepinephrine concentration on femoral arteries was reduced after T. There was no change on adrenal. TH content. Decreased sympathetic drive to skeletal muscles arterioles (without changes on plasma cathecolamines) is a beneficial, tissue-specific effect in normotensive individuals.

A glândula pineal de mamíferos sintetiza o hormônio melatonina exclusivamente durante o período noturno. A síntese é regulada primordialmente pela via retino-hipotalâmico-pineal e modulada por vários fatores, incluindo o sistema peptidérgico. Assim, o papel da insulina na regulação da síntese de melatonina foi estudado a partir da realização de culturas de glândulas pineais estimuladas com noradrenalina, insulina e noradrenalina associada à insulina, em culturas temporizadas ou não pela noradrenalina, avaliando: a produção de melatonina por HPLC com detecção eletroquímica; as atividades das enzimas envolvidas na síntese da melatonina, por radiometria; assim como, a expressão gênica das enzimas quantificada por Real-Time PCR. Os resultados sugerem uma interação entre as vias de sinalização da noradrenalina e da insulina, com a respectiva potencialização da síntese da melatonina, induzida por noradrenalina, observada pela adição da insulina, efeito esse, que se dá, provavelmente através de mecanismos pós-transcricionais. / The mammalian pineal gland synthesizes the neurohormone melatonin exclusively during the dark phase. Its synthesis is primarily regulated via a retino-hypothalamic-pineal pathway and modulated by many factors, including the peptidergic system. Thus, the role of insulin on the regulation of melatonin synthesis was studied using cultured gland treated with norepinephrine, insulin and norepinephrine associated to insulin. The cultures were also synchronized or not by norepinephrine. Melatonin content was assayed by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) with electrochemical detection, melatonin synthesis enzymes activities by radiometry and enzymes gene expressions by Real-Time PCR. The results suggest an interaction between norepinephrine and insulin signaling pathway, with insulinic potentialization on melatonin synthesis norepinephrine-mediated, and this effect, seems to accurs potentially through post-transcriptional events.

Investigamos os efeitos do treinamento físico (T) sobre a densidade da tirosina hidroxilase (TH) em arteríolas e adrenais (respostas neuro-hormonais). SHR machos foram treinados (55% da capacidade máxima) ou mantidos sedentários (S). Após o registro da PA e FC basais, foram anestesiados para obtenção dos tecidos (músculos locomotores: sóleo, gastrocnêmio, grácil; não-locomotor: temporal; rins e supra-renais) para o Western Blot ou imunohistoquímica. O T aumentou a capacidade física (+77%) e reduziu PA e FC (-6% e -10%, p<0.05). Houve aumento da TH imunorreatividade nos músculos locomotores (+57%, p<0.05), com aumento discreto no temporal (+24%, p>0.05), sem alteração nos rins. Houve normalização da razão parede/luz apenas nas arteríolas de músculos locomotores, sem alteração da TH nas supra-renais. O T aumenta a síntese/armazenamento da noradrenalina nas arteríolas musculares esqueléticas (resposta neural), uma compensação à redução da razão p/l para manutenção do fluxo sanguíneo local. A não alteração de TH no temporal sugere que a resposta neural é modulada por fatores locais / We investigated the effects of training (T) on tyrosine hydroxylase (TH) density in arterioles and adrenals (neuro-hormoral responses). Male SHR were submitted to treadmill T (55% of maximal capacity) or kept sedentary (S). After AP and HR recordings, rats were anesthetized and tissues (soleus, gastrocnemius red, gracilis = locomotor; temporalis = non-locomotor muscle; kidney and adrenals) collected for Western Blot and immunohistochemistry. T improved treadmill performance (+77%) and reduced AP and HR (-6% and -10%, p<0.05). TH immunoreactivity was increased in locomotor muscles (+57%, p<0.05) with smaller changes on temporalis (+24%, p>0.05) without any change on kidneys. Enlarged arterioles wall/lumen ratio was reduced only in locomotor muscles; there was no change on adrenals TH content. T increases noradrenaline synthesis/storage on skeletal muscles arterioles, which represents a compensatory neural response to T-induced structural remodeling in order to maintain a near normal local flow. Absence of changes on temporalis TH suggests that neural response is modulated by local factors

Submitted by Matheus Fitipaldi Batistela null (matheusbatistela@gmail.com) on 2018-04-04T21:32:10Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Mestrado e Artigo - Matheus Fitipaldi Batistela.pdf: 5209326 bytes, checksum: 0a1d08ad10c8c4629fb067e1907fe0e2 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Luiza Carpi Semeghini (luiza@assis.unesp.br) on 2018-04-05T17:13:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 batistela_mf_me_assis.pdf: 5209326 bytes, checksum: 0a1d08ad10c8c4629fb067e1907fe0e2 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-05T17:13:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 batistela_mf_me_assis.pdf: 5209326 bytes, checksum: 0a1d08ad10c8c4629fb067e1907fe0e2 (MD5) Previous issue date: 2018-03-07 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Deakin e Graeff propuseram que ansiedade e o pânico seriam regulados pela serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT), possuindo mais de um mecanismo de controle. Ambos os mecanismos têm sua origem nos núcleos Dorsal da Rafe (NDR) e Mediano da Rafe (NMR). O NDR possui ainda, cinco diferentes subnúcleos ao longo do eixo rostrocaudal: dorsal (DRD), ventral (DRV), lateral/asas laterais (lwDR), caudal (DRC) e interfascicular (DRI), sendo que os subnúcleos DRC, DRD e DRI originam a via modulatória do transtorno de ansiedade generalizada e o subnúcleo lwDR origina a via modulatória do transtorno do pânico. Sabe-se que as mulheres são mais suscetíveis à manifestação dos transtornos de ansiedade e de pânico do que os homens. Estudos com modelos animais de ansiedade mostram que nas fases do ciclo hormonal onde ocorre maior liberação de estrógeno, proestro e estro, é constatada ansiólise. De maneira oposta em animais na fase de metaestro e diestro, nas quais há baixa concentração sérica de estradiol, os comportamentos defensivos observados apontam para o aumento da ansiedade. Receptores para estrógeno, alfa (ERα) e beta (ERβ), foram encontrados em estruturas encefálicas descritas por Deakin e Graeff como relacionadas com a manifestação dos transtornos de ansiedade e co-localizadas em receptores serotonérgicos. Assim, esse estudo teve por objetivo avaliar a expressão de neurônios serotonérgicos e não-serotonérgicos no NMR e nos diferentes subnúcleos do NDR em relação a fase do ciclo estral de ratas e após a ovariectomia bilateral. As fêmeas foram perfundidas e os encéfalos foram processados a fim de se realizar o processo de imunohistoquímica de dupla-marcação para a proteína c-Fos (marcador indireto de ativação celular) e da enzima triptofano hidroxilase (TPH – presente somente em neurônios serotonérgicos). Não se constatou qualquer diferença quando se analisou o NMR. Os resultados encontrados mostraram um maior número de neurônios serotonérgicos e não-serotonérgicos ativados na fase de proestro, principalmente nos subnúcleos Dorsal (DRD) e Caudal (DRC). Enquanto que na fase de diestro e após ovariectomia bilateral os resultados apontaram um menor número na expressão de TPH nos subnúcleos DRD, Ventral (DRV) e DRC. Os resultados encontrados são compatíveis com achados anteriores que indicam que os subnúcleos dorsal e caudal são responsáveis pela modulação de comportamentos defensivos relacionados à ansiedade. Como houve diferença na ativação das estruturas ao longo do ciclo estral conclui-se que a presença de hormônios sexuais, principalmente o estradiol, é responsável por essas alterações observadas. / Deakin and Graeff proposed that anxiety and panic would be regulated by serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT), having more than one control mechanism. Both mechanisms have their origin in Dorsal Raphe Nucleus (DRN) and Median Raphe Nucleus (MRN). The DRN also has five sub-regions along the rostrocaudal axis: dorsal (DRD), ventral (DRV), lateral / lateral wings (lwDR), caudal (DRC) and interfascicular (DRI), being that the DRC, DRD and DRI subnuclei originate the modulatory pathway of generalized anxiety disorder and the subnucleus lwDR originates the modulatory pathway of panic disorder. It is known that women are more susceptible to the manifestation of anxiety and panic disorders than men. Studies with animal models of anxiety show that in the phases of the hormonal cycle where estrogen release occurs, like proestrus and estrous, anxiolysis is observed. On the other hand, animals in the metaestrus and diestrus phase, in which there is a low concentration of estradiol, the observed defensive behaviors point to an increase in anxiety. Receptors for estrogen, alpha (ERα) and beta (ERβ) were found in structures described by Deakin and Graeff as re lated to a manifestation of anxiety disorders and co-localized in serotonergic receptors. Thus, this study aimed to evaluate the expression of serotonergic and non-serotonergic neurons in the MRN and in the different NDR subnuclei in relation to the phases of estrous cycle of rats and after a bilateral ovariectomy. The females were perfused and the brains were processed in order to perform the double-label immunohistochemistry process for c-Fos protein (cellular activation indirect marker) and tryptophan hydroxylase (TPH - present only in serotonergic neurons). No difference was found when MRN was analyzed. The results showed a higher number of serotonergic and non-serotonergic neurons activated in the proestrus phase, mainly in the Dorsal (DRD) and Caudal (DRC) subnuclei. While in the late diestrus phase and after bilateral ovariectomy the results indicated a lower number of TPH expression in the sub-nuclei DRD, Ventral (DRV) and DRC. The results are compatible with previous findings that have shown the responsible of dorsal and caudal subnuclei in the modulation of defensive behaviors related to anxiety. As there was a difference in the activation of the structures during the estrous cycle it was concluded that the presence of sex hormones, mainly estradiol, is responsible for these observed changes

A restrição do crescimento intrauterino (RCIU) está associada com preferências alimentares alteradas, assim como com um aumento do risco de obesidade na vida adulta. Enquanto os desfechos metabólicos adversos têm sido de certa forma bem caracterizados nesta condição, seus déficits neurocomportamentais e alterações em áreas específicas do sistema nervoso têm recebido significativamente menos atenção. Além disso, o papel do cuidado materno no estabelecimento destes desfechos também deve ser avaliado. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da RCIU sobre a flexibilidade cognitiva dos animais na vida adulta, explorando o possível envolvimento do cuidado materno e da resposta neuroquímica à recompensa – através da medida do conteúdo de tirosina hidroxilase (TH) no córtex orbitofrontal (OFC) e núcleo accumbens ( NAcc ) – sobre este desfecho. Materiais e Métodos: A partir do dia 10 de gestação e durante toda a lactação, ratas Sprague-Dawley receberam uma dieta ad libitum (Contr), ou uma dieta restrita a 50% do consumo médio das ratas do grupo Contr (FR). No dia do nascimento, foi realizada a adoção cruzada, gerando os grupos Contr/Contr e FR/Contr (gestação/lactação). Do dia 2 ao dia 7 pós-parto, o cuidado materno foi registrado em cinco sessões diárias de 72 minutos cada. A flexibilidade cognitiva foi medida nos ratos na idade adulta utilizando o Attentional Set- Shifting Task (ASST) que utiliza um pellet de alimento doce como recompensa. Os animais também foram submetidos a jejum de 4 horas e em seguida expostos ao alimento doce durante 1 hora para verificar o consumo agudo de alimento palatável. O conteúdo de TH no córtex orbitofrontal e núcleo accumbens foi medido em jejum ou em resposta à ingestão de alimentos palatáveis. Resultados: Ratas FR mostraram menos comportamentos de lamber os filhotes que fêmeas do grupo Contr (p<0,01) sem diferença nos escores das posturas de amamentação e no tempo permanecido em contato com os filhotes. Filhotes de ratas FR apresentaram peso reduzido ao nascer (p<0,01). Aos 90 dias de idade, machos do grupo FR/Contr apresentaram maior consumo de alimento doce no teste de exposição aguda (p=0,04), enquanto que as fêmeas não diferiram na quantidade consumida (p=0,37). Quando comparadas às controles, fêmeas RCIU necessitaram menos trials para alcançar o critério na etapa de Reversão 2 do ASST (p=0,04), e apresentaram um aumento de TH no OFC em resposta à ingestão de alimentos doces (p=0,04). Não foram observadas diferenças para o sexo masculino em relação à performance no ASST ou nos níveis de TH no OFC. No NAcc , houve um aumento de TH no estado de jejum tanto nos machos RCIU (p=0,03) quanto nas fêmeas RCIU (p=0,02). Discussão: O protocolo utilizado foi eficiente em induzir RCIU nos filhotes. Caracterizar os cuidado materno em diferentes protocolos é crucial para entender melhor as relações entre ambientes precoces adversos e seus coincidentes desfechos adversos na vida adulta. A melhora no desempenho do ASST e concomitante aumento de TH no OFC após consumo de doce sugere que as pistas relacionadas aos alimentos palatáveis sejam mais fortes para as fêmeas expostas à RCIU. Além disso, as alterações encontradas no Nacc em ambos os sexos sugere que a RCIU induz modificações na resposta central para as pistas de alimentos palatáveis e no consumo, afetando a liberação de dopamina em algumas estruturas do circuito encefálico de recompensa. / Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with altered food preferences as well as increased risk for obesity in adult life. However, while the adverse metabolic outcomes have been better characterized in this condition, the neurobehavioral disabilities and particular abnormalities in specific areas of the brain have received less attention. Moreover, the role of maternal care in the stablishment of these outcomes should be evaluated. The aim of this study was to investigate the effects of IUGR on the cognitive flexibility of adult animals, exploring the putative involvement of maternal care and the neurochemical response to reward – through the measurement of tyrosine hydroxylase (TH) content in the orbitofrontal (OF) cortex and nucleus accumbens (nacc) - on this behavioral outcome. Materials and methods: From day 10 of gestation and through lactation, Sprague-Dawley rats received either an ad libitum (AdLib), or a 50% food restricted (FR) diet. At birth, pups were cross-fostered, generating AdLib/AdLib and FR/AdLib groups (pregnancy/lactation). From day 2 to 7 postpartum maternal care was recorded in a five daily sessions. Cognitive flexibility was measured using the Attentional Set-Shifting Task (ASST) with a sweet pellet as a reward. Animals were also submitted to 4 hours of fasting and then exposed to a sweet food for 1 hour to verify the palatable food consumption. TH content in the OF cortex and Nacc was measured at baseline or in response to palatable food intake. Results: Dams of FR group showed less care toward her pups. More precisely, these FR dams showed less licking/grooming than AdLib dams (p<0.01), without difference in the nursing postures and time spent out of the nest. Pups of FR dams had reduced birth weight (p<0.01). At 90 days of age, FR/AdLib males showed increased intake of sweet food in the acute exposure (p=0.04), while females did not differ in the amount consumed (p=0.37). When compared to Controls, IUGR females needed fewer trials to reach criterion in the ASST(p=0.04) and had an increase in TH in response to sweet food intake in the OFC (p=0.04), but not at baseline. No differences were seen in males (p=0.51). In the nacc, there was an increase in TH at baseline in IUGR males (p=0.03) and females (p=0.02). Discussion: The protocol used was efficient in inducing IUGR in the pups. To characterize maternal care in different protocols is crucial to better understand the relationships between early adverse environment and their coincident adverse outcomes in adult life. The improvement in performance of FR females in ASST and concomitant increase in OFC TH in respone to sweet food consumption suggests that palatable food cues are stronger for intrauterine restricted females. Besides, alterations found in the Nacc in both sexes suggest that IUGR induces modifications in the central response to palatable food cues and its intake, affecting dopamine release in select structures of the brain reward system.