L’un des principaux défis de la thérapie génique est d’identifier un vecteur sûr capable d’assurer un transfert efficace et une expression soutenue d’un gène d’intérêt thérapeutique dans les cellules cibles. L’émergence de vecteurs plasmidiques de nouvelles générations a permis d’atteindre ces objectifs et de considérer la thérapie génique non virale comme une alternative prometteuse aux vecteurs viraux pour le traitement de maladies génétiques ou acquises. Appartenant à ces nouvelles générations, les dérivés du vecteur pFAR4 sont des miniplasmides dépourvus de gène de résistance à un antibiotique. Leur propagation dans les cellules d’Escherichia coli est basée sur la suppression d’une mutation non-sens de type ambre introduite dans un gène essentiel de la souche productrice, permettant ainsi d’éliminer les risques associés à l’utilisation de gène de résistance à un antibiotique tout en diminuant la taille du vecteur. Le but de cette thèse est d’étudier le potentiel de ces vecteurs dans deux contextes de thérapie génique non virale : Dans une première approche, le potentiel du vecteur pFAR4 a été évalué pour l’expression d’un gène thérapeutique dans le foie de souris. Pour ce faire, un dérivé de ce vecteur exprimant le gène Sgsh à partir d’un promoteur spécifique des hépatocytes et codant la protéine sulfamidase, protéine défectueuse chez les patients souffrant de la maladie de Sanfilippo de type A, a été administré par injection hydrodynamique à des souris. Nous avons montré que le vecteur pFAR4 promeut dans le foie une expression élevée et soutenue de la sulfamidase, qui décline rapidement lorsque le gène Sgsh est administré par un vecteur contenant un gène de résistance à la kanamycine. Dans le cadre de cette étude, il a été établi que le profil d’expression obtenu avec le vecteur pFAR4 n’est pas lié à son insertion dans le génome des hépatocytes mais résulte, de par sa taille réduite, d’une protection contre les phénomènes d’extinction de transgène couramment observés in vivo avec les vecteurs conventionnels. Dans une seconde approche, le vecteur pFAR4 a été combiné à la technologie Sleeping Beauty (SB), dont l’un des constituants majeurs est la transposase hyperactive SB100X qui promeut la transposition d’un transgène, en l’excisant du plasmide qui le porte et en l’insérant dans le génome des cellules hôtes. Cette combinaison a été étudiée in vitro dans des cellules HeLa, en utilisant un transposon contenant soit le gène de résistance à la néomycine soit le gène codant la protéine fluorescente Vénus. Nous avons ainsi montré que le plasmide pFAR4 constituait un vecteur efficace pour les composants du système SB et que la combinaison pFAR4/SB conduisait à un taux de transgénèse augmenté par rapport à une association avec des plasmides conventionnels. Cette efficacité élevée résulte d’un niveau de transfection et d’un taux d’excision augmentés, tous deux favorisés par la taille réduite du plasmide. La combinaison pFAR4/SB devrait prochainement être utilisée pour transférer le gène codant le facteur anti-angiogénique PEDF (Pigment Epithelium-Derived Factor) à des cellules primaires de l’épithélium pigmentaire de la rétine ou de l’iris dans deux essais cliniques (Phase I/II) de thérapie génique ex vivo pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). / One of the main challenges in gene therapy is to identify safe vectors that promote an efficient gene delivery and a sustained therapeutic transgene expression level in targeted cells. The development of novel plasmid vectors allowed to reach these objectives and to consider non-viral gene therapy approaches as attractive alternatives to treat genetic and acquired disorders. The pFAR4 vector is a novel antibiotic-free mini-plasmid. In Escherichia coli, its propagation is based on the suppression of an amber nonsense mutation introduced into an essential gene, thus eliminating safety concerns classically attributed to antibiotic resistance markers present on conventional plasmid DNA vectors and allowing a reduction in plasmid size. The aim of this work was to investigate the potential of pFAR4 as a gene vector in two different non-viral gene therapy approaches. In a first approach, the potential of the pFAR4 vector was assessed for the expression of a therapeutic gene in mouse liver. To this end, a pFAR4 derivative expressing the Sgsh gene from a liver-specific promoter and coding the sulfamidase, an enzyme deficient in patients suffering from the Sanfilippo A disease, was tail vein hydrodynamically injected into mouse liver. We showed that the pFAR4 derivative promoted a high and prolonged sulfamidase expression which rapidly declined when the same expression cassette was delivered by a conventional plasmid containing a kanamycin resistance marker. It was established that the superior expression profile obtained with the pFAR4 derivative did not result from its integration in host genome but seemed to benefit from protection against transcriptional silencing. In a second approach, the pFAR4 vector was combined to the Sleeping Beauty transposon system that mediates transgene integration into host genomes, after its excision from a plasmid donor by the hyperactive SB100X transposase, in order to obtain a long-term expression in dividing cells. This combination was studied in vitro, delivering either the neomycin resistance gene or the fluorescent Venus protein-encoding gene into HeLa cells. We showed that the combination pFAR4/SB led to an increased transgenesis rate in comparison to the association of SB with conventional plasmids. The pFAR4/SB combination seemed to benefit from an elevated transfection efficiency and a higher excision rate, resulting from the reduced size of the pFAR4 vector. The two technologies should be soon used for the delivery of the anti-angiogenic pigment epithelium-derived factor (PEDF) gene into autologous primary pigment epithelial cells, in the context of two PhaseI/II clinical trials based on an ex vivo gene therapeutic approach for the treatment of neovascular age-related macular degeneration (nAMD).

Le système de simulation et d'avis précoce d'alerte est un outil puissant pour la surveillance de la qualité de l'eau de la rivière Mudan, une rivière importante dans les régions froides du nord-est de la Chine et qui se jette finalement dans la rivière de l'Amour en Russie. Ainsi la qualité de l'eau dans la rivière Mudan est une préoccupation importante non seulement au niveau local et régional,mais aussi au niveau international. L'objectif de cette étude est de créer un système de simulation et d'avis précoce d'alerte pour que la distribution spatio-temporelle de la qualité de l'eau durant les périodes de couverture glaciaire et d'eaux libres soit simulée et visualisée précisément et afin que l'on puisse appréhender la variation spatiale de polluants sur le cours de rivière. La thèse est structurée en 7 chapitres. Dans le premier chapitre nous décrivons le contexte de l'étude et faisons un état de lieu des recherches actuelles. Dans le chapitre Il, la comparaison des modèles principaux disponibles pour l'évaluation de la qualité de l'eau est réaliser ainsi que le choix du meilleur modèle comme base pour créer le système de modélisation. Dans le chapitre Ill, la construction du modèle,les conditions limites requises et les paramètres pour le modèle ont été vérifiés et étalonnés. Une procédure de simulation distribuée est conçue dans le chapitre IV pour améliorer l'efficacité de la simulation. Le chapitre V concerne la programmation et la réalisation la de simulation distribuée et le chapitre VI les techniques fondamentales pour mettre en œuvre le système. Le chapitre VII est la conclusion. Il y a trois points innovants dans ce travail: un modèle bidimensionnel de dynamique de fluides de l'environnement pour la rivière Mudan, une méthode efficace du calcul distribué et un prototype de système de simulation et d'avis précoce d'alerte qui peuvent largement améliorer la capacité de surveillance et de gestion de la qualité de l'eau de la rivière Mudan ou d'autres rivières similaires. / Simulation and Early Warning System (SEWS) is a powerful tool for river water quality monitoring. Mudan River, an important river in northeastern cold regions of China, can run out of China into Russia. Thus, the water quality of Mudan River is highly concerned not only locally andregionally but also internationally. Objective of this study is to establish an excellent SEWS of water quality so that the spatio-temporal distribution of water quality in both open-water and ice-covered periods can be accurately simulated and visualized to understand the spatial variation of pollutants along the river course. The dissertation is structured into 7 chapters, chapter 1 outlines the background of the study and reviews the current progress. Chapter Il compares the main available models for evaluating river water quality so that a better model can be selected as the basis to establish a modeling system for Mudan River. Chapter Ill establishes the model, the required boundary conditions and parameters for the model were verified and calibrated. Chapter IV, a distributed simulation procedure was designed to increase the simulation efficiency. Chapter V discusses more about the programing and operational issues of the distributed simulation. Chapter VI is about the core techniques to implement the system. Chapter VII is the conclusion of the study to summarize the key points and innovations of the study. The study has the following three points as innovation : a two-dimensional environmental fluid dynamics model for Mudan River, an efficient distributed model computational method and a prototype of SEWS, which can greatly improve the capability of monitoring and management of water quality in Mudan River and other similar rivers.

Dans ce travail de thèse, certaines étendues d’eaux continentales regroupant plusieurs types de système de dépôt comme les lacs, mers intérieures et lagunes ont été regroupées au sein d'un nouveau groupe de système sédimentaire mentionnés sous l'appellation de Wind-driven Water Body (WWB).Afin de caractériser l'évolution et l'enregistrement sédimentaire d'un exemple de WWB, une étude sédimentologique intégrée du bassin quaternaire du Lac Saint-Jean (Québec, Canada) a été menée à partir d'une approche intégrant géologie de terrain et imagerie géophysique très haute résolution (CHIRP 2D). A l'échelle du cortège sédimentaire, le régime glaciaire à paraglaciaire de la sédimentation et le rebond glacio-isostatique ont contrôlé au premier ordre, à la fois la succession lithologique et les architectures grandes échelles du bassin pour générer un Cortège de Régression Forcée (CRF) atypique. Au sein de ce cortège de régression forcée fini-glaciaire, une dynamique de système WWB s'est progressivement affirmée à partir de 8,5 cal. ka BP. Elle s'est exprimée par la mise en place d'une dynamique littorale importante occasionnellement associée à une circulation interne générant des courants de fonds lors d'épisodes de vents forts.Finalement, l'analyse sédimentologique du bassin du Lac Saint-Jean a permis de dégager plusieurs interprétations ayant attrait (1) à l'évolution des systèmes WWB et (2) aux séquences de déglaciation en domaine précédemment englacé. De plus, ce travail représente une contribution à l'échelle régionale pour les modalités de la dernière déglaciation du Sud-Est du Québec. / In this study, a certain number of continental enclosed basins including several depositional systems such as lakes, inland seas or lagoons have been grouped in a new sort of sedimentary system referred to as Wind driven Water Body. To characterize the sedimentary evolution and record of a WWB basin, an integrated sedimentological study has been carried out on the quaternary Saint-Jean basin (Québec, Canada) based on field onshore geology and offshore geophysics (CHIRP 2D).At the system-tract scale, the glacial to paraglacial sedimentation and the glacio-isostatic rebound controlled at first-order the lithofacies succession and large-scale architectures to generate an original Falling Stage System Tract (FSST). Within this FSST, since 8.5 cal. ka BP a WWB related sedimentary evolution overprinted the glacial to paraglacial evolution. This expressed in the form of the emplacement of an important coastal dynamics, occasionally accompanied by a lake-scale hydrodynamics at the origins of bottom currents during strong wind to storm events.Finally, the sedimentological analysis of the Saint-Jean basin brought numerous interpretations related to (1) the sedimentary evolution of WWB systems and (2) deglaciation sequences in previously glaciated domains. In addition, this work supplements the regional quaternary framework concerning the latest deglaciation evolution in southeast Quebec.

Le contact Segment-Piston-Chemise (SPC) est essentiel pour la réduction des émissions de CO2 et de polluants dans les moteurs automobile. Pour optimiser ces deux contraintes antagonistes, il est nécessaire d’étudier l’influence de la microgéométrie afin de trouver de nouvelles architectures de ce contact. L’étude expérimentale étant très coûteuse, il est impératif de pouvoir modéliser les performances du contact SPC. Les méthodes multigrilles permettent de réduire considérablement les temps de calcul. Pour le contact SPC, les méthodes multigrilles classiques perdent leur efficacité en présence de texture. Un nouvel algorithme, basé sur des idées développées par Alcouffe et al. a été conçu qui permet l’étude du contact hydrodynamique en présence de texturation importante. Il a été validé par comparaison avec un modèle analytique 1D, ses performances ont été étudiées et une première étude de l’influence des paramètres sur la portance pour une surface striée a été faite. L’algorithme a ensuite été modifié pour imposer la conservation des flux. Un processus de relaxation plus proche de la physique du phénomène est utilisé. Le code obtenu n’atteint pas l’efficacité multigrille optimale. Cependant sa convergence est suffisamment rapide pour étudier l’influence de pores pour le segment plat et montrer l’importance d’une texturation partielle. Pour finir, le terme transitoire de l’équation de Reynolds est pris en compte. Pour un segment parabolique et une chemise striée, l’influence des paramètres des stries (profondeur, largeur, distance et angle des stries) sur la variation moyenne de la hauteur de film par rapport à une surface lisse est analysée. / The piston ring cylinder liner (PRCL) contact is essential in the CO2 and pollutant emission reduction in internal combustion engine. These two constraints being antagonistic, a compromise has to be found and it is necessary to study the microgeometry influence in order to find new PRCL contact architectures. As experimental study can be very expensive, modeling PRCL contact performance becomes crucial. Multigrid methods allow a huge reduction of the computational time. Unfortunately, in presence of texture, classical multigrid efficiency decays significantly and are not usable. A new algorithm based on an approach developed by Alcouffe et al. was designed that allows the study of the hydrodynamic lubrication of this contact even in the case of a highly varying geometry due to the texture. The obtained code was validated by comparison with a 1D analytical model, its performance was evaluated and a first study of an analytic cross hatched geometry parameter influence on the load carrying capacity was completed. The code was modified to include flow conservation. A relaxation process based closer to the physics phenomenon is used. The code efficiency is not the one that is expected from multigrid technics. However it convergence is sufficiently fast to study the dimple influence for the oil control ring and show the importance of partial texturing. Finally the transient term of the Reynolds equation is accounted for. In the case of a parabolic ring and for a cross hatched liner, the influence of the groove parameters ( depth, width, distance and groove angle) on the average minimum film thickness with respect to the smooth case is analyzed.

Le traitement biologique des eaux usées urbaines et industrielles reste une activité ayant un impact négatif sur l’environnement et sur le changement climatique par l’émission des gaz à effet de serre (GES), notamment le CO2. Les changements innovants au niveau des procédés de traitement des eaux usées par l’intégration des flocs de microalgues-bactéries ont abouti à des procédés multitrophiques sans apport d’O2 et sans dégagement du CO2. Il s'agit d'une étude de faisabilité de ces flocs-MaB pour la photobioremédiation des polluants (organiques et minéraux) et pour la production de biomasse valorisable en bioénergie dans le cadre de l'économie circulaire. En présence de la lumière, les flocs-MaB ont été intégrés dans des photobioréacteurs à biomasse fixe afin d'assurer un traitement durable des eaux usées grâce aux échanges symbiotiques entre les micro-oragnismes en terme de nutriments et de gaz. L'encapsulation des flocs-MaB dans des billes de PVA-alginate a montré l'effet des conditions physico-chimiques et hydrodynamiques sur l'élimination des polluants et l'évolution multicellulaire des flocs au sein des réacteurs à multi-échelles. Par ailleurs, la biomasse multitrophique immobilisée sur des supports biodégradables d'olive (OPP) et sur des disques en PVC a assuré une meilleure performance des bioréacteurs à lit fluidisé et à disques rotatifs, respectivement, pour la bioremédiation des eaux usées. Les propriétés des supports (porosité, rugosité et structure) et les comportements hydrodynamiques ont été contrôlés pour favoriser l'attachement des biofilms multitrophiques. Le développement de biofilm montre l'effet des interactions multitrophiques entre les microalgues et les bactéries sur l'élimination des composés organiques (DCO) et nutriments (ammonium et phosphore). La biomasse des flocs-MaB a été récupérée et réutilisée pour le traitement du digestat liquide à l'issu du digesteur et pour améliorer la production de biométhane par une co-digestion anaérobie. Ce procédé multitrophique et intégré permet d'obtenir Zéro déchet à la sortie du processus / The biological treatment of urban and industrial wastewaters represents a process with a negative impact on the environment and on climate change through the emission of greenhouse gases (GHG), particularly CO2. In the presence of light, microalgae-bacteria flocs (MaB-flocs) have been integrated into photobioreactors with fixed biomass to ensure a sustainable wastewater treatment without O2 supply and CO2 release. The entrapment of flocs in PVA-alginate beads has shown the effect of physicochemical and hydrodynamic conditions on the elimination of pollutants and the multicellularity evolution within multi-scale bioreactors. In addition, the immobilization of biomass on biodegradable olive carriers and on PVC disks provided a better performance of fluidized bed and rotating discs bioreactors, respectively, for the bioremediation of wastewater. The properties of the supports (porosity, roughness, and structure) and the hydrodynamic behaviors have favored the attachment of multitrophic biofilms. Biofilm development shows the effect of multitrophic interactions between microalgae and bacteria on the organic compounds (COD) and nutrients (ammonium and phosphorus) removals. The MaB-flocs biomass was recovered and reused for the treatment of the digestate and to improve the production of biomethane by anaerobic co-digestion. This integrated multitrophic technology makes it possible to obtain zero wastes at the end of the process

Cette thèse s'intéresse à la simulation numérique de l'explosion vapeur. Ce phénomène correspond à une vaporisation instantanée d'un volume d'eau liquide entraînant un choc de pression. Nous nous y intéressons dans le cadre de la sûreté nucléaire. En effet, lors d'un accident entraînant la fusion du cœur du réacteur, du métal fondu pourrait interagir avec de l'eau liquide et entraîner un tel choc. On voudrait alors connaître l'ampleur de ce phénomène et les risques d'endommagements de la centrale qu'il implique. Pour y parvenir, nous utilisons pour modèle les équations d'Euler dans un cadre Lagrangien. Cette description a l'avantage de suivre les fluides au cours du temps et donc de parfaitement conserver les interfaces entre l'eau liquide et sa vapeur. Pour résoudre numériquement les équations obtenues, nous développons un nouveau schéma de type Godunov utilisant des flux nodaux. Le solveur nodal développé durant cette thèse ne dépend que de la répartition angulaire des variables physiques autour du nœud. De plus, nous nous intéressons aux changements de phase liquide-vapeur. Nous proposons une méthode pour les prendre en compte et mettons en avant les avantages qu'il y a à l'implémentation de ce phénomène dans un algorithme Lagrangien. / This thesis studies numerical simulation of steam explosion. This phenomenon correspond to a fast vaporization of a liquid leading to a pressure shock. It is of interest in the nuclear safety field. During a core-meltdown crisis, molten fuel rods interacting with water could lead to steam explosion. Consequently we want to evaluate the risks created by this phenomenon.In order to do it, we use Euler equations written in a Lagrangian form. This description has the advantage of following the fluid motion and consequently preserves interfaces between the liquid and its vapor. To solve these equations, we develop a new Godunov type scheme using nodal fluxes. The nodal solver developed here only depends on the angular repartition of the physical variables around the node.Moreover, we study liquid-vapor phase changes. We describe a method to take it into account and highlight the advantages of using this method into a Lagrangian framework.

Un nouveau mod`ele r´eduit pour le transport de faisceaux d’´electrons relativistes dans des solide ou des plasma denses est propos´e. Il est bas´e sur la r´esolution des deux premiers moments angulaires de l’´equation cin´etique relativiste, compl´et´es par une relation de fermeture d´eduite du principe de maximisation de l’entropie angulaire de Minerbo. Le mod`ele prend en compte aussi bien les effets collectifs du transport avec les champs ´electromagn´etiques auto g´en´er´es que les effets collisionnels li´es au ralentissement des ´electrons par collision sur les plasmons, les ´electrons li´es et les ´electrons libres du milieu ainsi que leur diffusion angulaire par collisions sur les ´electrons et les ions. Le mod`ele permet une r´esolution num´erique rapide des ´equations du transport de faisceau d’´electrons rapides tout en d´ecrivant l’´evolution cin´etique de leur fonction de distribution. Malgr´e le fait de travailler avec les grandeurs angulaires moyennes, le mod`ele a ´et´e valid´e par comparaison avec des solutions analytiques d´eriv´ees dans un cas acad´emique de transport de faisceau mono ´energ´etique et collimat´e dans un plasma dense et chaud d’Hydrog`ene ainsi qu’avec une simulation PIC hybride dans un cas r´ealiste de transport d’´electrons acc´el´er´es par laser dans une cible solide. Le mod`ele est appliqu´e `a l’´etude de l’´emission de photons Kα lors d’exp´eriences laser-plasma ainsi qu’a` la g´en´eration d’ondes de choc. / A new hybrid reduced model for relativistic electron beam transport in solids and dense plasmas is presented. It is based on the two first angular moments of the relativistic kinetic equation completed with the Minerbo maximum angular entropy closure. It takes into account collective effects with the self-generated electromagnetic fields as well as collisional effects with the slowing down of the elec- trons in collisions with plasmons, bound and free electrons and their angular scattering on both ions and electrons. This model allows for fast computations of relativistic electron beam transport while describing the kinetic distribution function evolution. Despite the loss of information concerning the angular distribution of the electron beam, the model reproduces analytical estimates in the academic case of a collimated and monoenergetic electron beam propagating through a warm and dense Hydro- gen plasma and hybrid PIC simulation results in a realistic laser-generated electron beam transport in a solid target. The model is applied to the study of the emission of Kα photons in laser-solid experiments and to the generation of shock waves.

Le modèle numérique de circulation quasi-tridimensionnel SHORECIRC, initialement prévu pour fonctionner sur des bathymétries simples, a été modifié afin de pouvoir prendre en compte les caractéristiques complexes des bathymétries réalistes de la zone littorale : trait de côte irrégulier et présence d'objets émergés. Les modifications apportées ont ´été validées par comparaison avec des résultats d'autres modèles numériques et avec des données mesurées sur plusieurs configurations. Enfin, le modèle modifié a été appliqué à l'étude de la dynamique de la circulation sur une plage sableuse à barres en festons (Plage de Leucate, Languedoc-Roussillon, FR).

D'Alembert est l'auteur d'un quatrième et dernier traité d'hydrodynamique méconnu des historiens des sciences : le Mémoire 57 du t. VIII de ses "Opuscules mathématiques" (1780). Il y répond, pour l'essentiel, à un écrit de Borda de 1766 contenant une sévère remise en question des principes et concepts fondateurs de son "Traité des fluides" (1744). Cette polémique entre les deux géomètres s'inscrit dans une période de crise de l'hydrodynamique touchant à la concordance entre théorie et expérience. Les équations aux dérivées partielles obtenues par D'Alembert dans son "Essai d'une nouvelle théorie de la résistance des fluides" (1752), puis par Euler dans ses célèbres mémoires de 1755, n'ont pu être résolues. L'approche unidimensionnelle initiée par Daniel Bernoulli dans l'"Hydrodynamica" (1738) puis adoptée par Jean Bernoulli dans l'"Hydraulica" (1743) et par D'Alembert dans le "Traité des fluides" (1744), repose, quant à elle, sur une approximation, l'hypothèse du parallélisme des tranches, trop éloignée des résultats expérimentaux disponibles. C'est cet écart que Borda tente de pallier en 1766 afin de faire sortir la discipline de l'impasse dans laquelle elle se trouve.<br />Dans le Mémoire 57, D'Alembert, directement visé par ce dernier, donne son point de vue sur le sujet, répond implicitement aux critiques de Borda, revient sur ses écrits antérieurs, et propose de nouvelles pistes de recherche théoriques. L'étude de ce traité, tant du point de vue physique que mathématique, engage ici un réexamen des principes et concepts fondateurs de sa théorie des écoulements, la plupart n'ayant été que partiellement abordés par l'historiographie. Il nous permet également de situer ses recherches vis-à-vis de celles des principaux artisans du développement de l'hydrodynamique à cette époque, Daniel Bernoulli, Jean Bernoulli, Euler et Lagrange, et de donner une idée de leur réception et de leur pérennité.

Cette théese est basée sur la représentation Eulerienne-Lagrangiene de la vitesse, qui nous appelons la transformation de Weber-Clebsch.<br />Constantin a construit en 2002 une extension de la description de Weber-Clebsch des fluides parfaits aux fluides visqueux. La nécessité de réinitialiser périodiquement les coordonnées Lagrangiennes à été interprété par Constantin comme un diagnostique de la reconnexion de la <br />vorticité. Le système de Constantin est contenu dans notre formulation, qui est plus générale, dans une limite singulière.<br /><br />Pour comparer les résultats obtenus en utilisant notre formulation généralisée à ceux qui sont obtenus dans la formulation de <br />Constantin nous avons procédé à des simulations numériques d'un certain nombre d'écoulements obéissants aux équations de Navier<br />Stokes.<br /><br />Des extensions à la magnéto hydrodynamique et aux fluides compressibles sont également proposées et validées numériquement.