Le travail présenté dans ce mémoire avait pour but d’étudier le potentiel de nouvelles sondes fluorescentes pour la mise au point d’agents d’imagerie optique et d’imagerie Cherenkov inédits. Le premier chapitre porte sur la synthèse de subphtalocyanines et phtalocyanines fluorescentes possédant des fonctions chimiques qui confèrent à la molécule des propriétés adaptées à une application en imagerie médicale. Les composés obtenus ont été étudiés pour déterminer s’ils possèdent les propriétés requises pour l’application visée, en considération du cahier des charges propre aux fluorophores. Dans un deuxième temps, certaines sondes fonctionnelles préparées ont été utilisées pour créer des agents d’imagerie inédits. Dans le cas des subphtalocyanines, la biovectorisation a été explorée par association directe de la sonde avec un peptide, ou indirecte grace à un liposome encapsulant la sonde. Dans le cas des phtalocyanines, les sondes fonctionnelles ont été engagées dans la préparation de nanohybrides constitués de nanoparticules d’oxyde de fer ou de nanotubes d’oxyde de titane, afin d’obtenir des agents bimodaux ou théranostiques. Le troisième chapitre présente l’étude du phénomène de transfert d’énergie (CRET) entre des radioéléments émetteurs Cherenkov et des fluorophores organiques a été étudié. La détermination des paramètres de transfert optimaux a ensuite guidé la mise au point d’une sonde CRET composée d’un fragment fluorescéine lié covalentement à un complexe d’yttrium-90. Pour finir, la possibilité d’émettre dans la fenêtre du proche infrarouge a été explorée par multi-transfert de type CRETFRET. / The goal of this work was to prepare and study new fluorescent probes, which could give rise to novel optical or Cherenkov imaging agents. The first section of this work describes the synthesis of fluorescent subphthalocyanines and phthalocyanines probes, which possess relevant chemicals groups suitable for optical imaging applications. The optical and physico-chemical properties of the new probes were carefully examined to ensure they comply with the specification of the fluorophores for the desired application. The second part focused on the subsequent development of a few selected probes into real imaging agents. The biovectorisation of subphtalocyanines was achieved upon conjugation of a peptide either with the probe or with a liposome that encapsulate the probe. Phthalocyanine-based functional probes were engaged in the synthesis of nanohybrides made of iron oxide nanoparticles or titania nanotubes, to afford bimodal or theranostic agents. In a final part, the energy transfer phenomenon (CRET) between Cherenkov emitting radionuclides and organic fluorophores was studied. The optimal transfer parameters were considered to prepare a CRET probe made of a fluorescein moiety covalently attached to an Yttrium-90 complex. Finally, the ability to emit in the near infrared window was explored by multi-CRET-FRET transfer.

La tomographie de cohérence optique plein champ est une technique de microscopie permettant d’imager un plan d’intérêt en profondeur dans un milieu diffusant. Cette technique a été utilisée pour l’examen de pièces opératoires dans un but de diagnostic en cancérologie. L’utilisation de cette technique permettrait en effet de fournir un outil de diagnostic peropératoire rapide et fiable, évitant ainsi de nombreuses procédures de réopération. Ces réopérations peuvent survenir lorsque – lors du diagnostic final par analyse de coupes histologiques – le pathologiste décèle la présence de tissus cancéreux restant, non retirés au cours de l’opération.L’OCT plein champ a montré de bons résultats pour cette application. Néanmoins, cette technique ne fournit qu’un contraste morphologique des tissus, ne permettant pas d’utiliser des critères de qualification des pièces opératoires basées – par exemple – sur la morphologie ou la densité cellulaire.Nous avons développé une nouvelle modalité d’imagerie basée sur l’OCT plein champ permettant de révéler un contraste métabolique dans le tissu à une échelle subcellulaire. Ce contraste permet de révéler les cellules précédemment non distinguées en OCT plein champ. Nous avons également utilisé la mesure quantitative de cette modalité pour réaliser des outils d’aide au diagnostic utilisant des approches d’apprentissage par ordinateur. / Full filed optical coherence tomography is a microscopy imaging technique allowing to image a specific slice in a scattering medium, in depth. This technique has been used for the diagnosis of biopsy in cancerology. This technique could be an efficient and fast way to diagnose excised tissues during surgery. This would avoid numerous reoperations procedures. These reoperations are necessary when a pathologist suspects cancerous tissue to still be present in the patient, based on histological slide examination.FFOCT has shown promising results for that purpose. Nevertheless, this technique only gives a morphological contrast of tissues, which is not enough for applying some diagnostic criteria such as cell morphology or cell density.We developed a new imaging modality based on FFOCT allowing to reveal metabolic contrast in tissues at the subcellular scale. This contrast reveals cells previously indistinguishable with FFOCT. We also used this quantitative metric to propose tools to facilitate diagnosis, using machine learning approaches.

Le travail présenté dans ce mémoire avait pour but de synthétiser de nouvelles molécules dont l'architecture donne accès à des complexes hétérobimétalliques aux propriétés intéressantes pour l'imagerie médicale multimodale. Dans ce manuscrit plusieurs points principaux ont donc été abordés. La première partie de se travail porte sur la synthèse et la caractérisation des ligands. Nous décrivons dans ce manuscrit la synthèse de cinq nouveaux ligands hétérobismacrocycliques basés sur l'association d'une porphyrine et d'un ou de plusieurs dérivés du cyclène. Ces ligands présentent la particularité d'être solubles en milieux aqueux. Au cours des synthèses, nous avons ciblé les améliorations à apporter à notre travail et élaboré une nouvelle voie de synthèse qui permet d'accéder, en seulement six étapes, à un ligand composé d'une porphyrine, d'un dérivé du cyclène et d'une fonction amine libre qui permettra de greffer le ligand sur un vecteur biologique. La seconde partie de ce manuscrit porte sur l'incorporation de centres métalliques dans les ligands synthétisés ainsi que l'étude de leur efficacité en tant qu'agent de contraste de l'IRM. Nous décrivons la synthèse de cinq complexes de gadolinium (III) et de trois complexes hétérobimétalliques associant du gadolinium (III) et du cuivre (II). En effet, le gadolinium est actuellement utilisé dans les agents de contraste de l'IRM et un des isotopes du cuivre, le cuivre-64, est utilisé en imagerie PET. Nous décrivons un protocole de mesure de la relaxivité des complexes à haut et à bas champs magnétiques. Cinq complexes présentent des valeurs de relaxivité quatre fois supérieures à celles des agents de contraste commerciaux de l'IRM. Le dernier chapitre de ce travail porte sur la synthèse, la caractérisation et les études photophysiques de quatre antennes moléculaires associant des porphyrines et des BODIPY. Nous avons développé deux voies de synthèses originales. La première est basée sur la création de liaisons bore-oxygène en substituant les atomes de fluor portés par l'atome de bore des BODIPY. L'autre voie de synthèse utilise la réaction de cycloaddition dipolaire d'Huisgen. Nous décrivons des études photophysiques qui mettent en évidence des transferts d'énergie du BODIPY vers la porphyrine Nous avons mis en évidence le premier exemple de transfert d'énergie d'une porphyrine vers un BODIPY grâce à un système "blue" BODIPY étendu couplé à des porphyrines par une réaction de chimie "click".

Ce mémoire présente les travaux effectués sur le développement d'une source optique servant à des applications d'imagerie biomédicale en général et de diffusion Raman cohérente en particulier. En effet la diffusion de ces dernières est freinée par le verrou technologique que constitue la nécessité de deux impulsions synchronisées et décalées en longueur d'onde. La praticité et les possibilités de conversions de fréquences offertes par l'optique non-linéaire fibrée sont ainsi utilisées pour adresser ce verrou technologique. Tout d'abord, une source simplement réglable en longueur d'onde est générée par l'effet d'auto-décalage en fréquence optique d'un soliton par effet Raman. Une étude des principaux paramètres de fibre aboutit à des décalages de 320 à plus de 500 nm, permettant une imagerie des résonances d'intérêt (≈ 1000-4000 cm-1). Deux applications de ce décalage sont présentées. Ensuite, l'autre impulsion voit sa largeur spectrale réduite de 70 à 10 cm-1 par compression spectrale, qui consiste en un "regroupement non-linéaire de fréquences sans pertes", afin de bénéficier de la résolution spectrale nécessaire. Enfin, la source développée est validée par l'acquisition de spectres CARS de différents échantillons de référence, pour différentes résonances (850 à 1750 cm-1). Une extension de la source à d'autres types d'imagerie est proposée, ainsi qu'une architecture de source quasiment entièrement fibrée exploitant les principes développés au cours de cette thèse

L’introduction en clinique de la bimodalité combinant la tomographie d’émission de positons (TEP) et la tomodensitométrie (TDM) a été un succès dans les années 2000. La multimodalité dans le contexte de l’imagerie médicale a souvent pour but de combiner une information physiologique à une information anatomique. Deux approches existent : la première étant d’acquérir séparément les modalités et de les combiner ultérieurement par fusion d’images sur ordinateur, la seconde s’affranchit des problèmes possibles du recalage en opérant une acquisition dans le même statif des deux modalités. Cependant, il existe des limites à l’imagerie TEP/TDM. L’idée de combiner l’imagerie par résonance (IRM) magnétique à la TEP offre des avantages par rapport à la TDM. Notamment, l’IRM offre un excellent contraste des tissus et offre l’accès à de l’information multidimensionnelle, fonctionnelle et morphologique grâce à la modularité offerte par l’acquisition IRM. Cette information pourrait permettre de mieux comprendre les processus physiopathologiques des maladies. De plus, l’IRM n’est pas ionisante, au contraire de l’imagerie TDM. L’introduction au début des années 2010 des premiers appareils d’acquisition simultanée TEP/IRM offre de nombreuses possibilités, mais il reste des défis à résoudre avant d’assister à la même diffusion en clinique que l’imagerie TEP/TDM de ces appareils. Notamment, l’atténuation photonique, qui doit être corrigée afin de permettre le caractère quantitatif de l’imagerie, est un problème. Dans ce travail, nous abordons cette question en proposant des solutions pour les différentes régions du corps. Une attention particulière est portée à la région pelvienne. L’état de l’art des méthodes disponibles expose un faible nombre de solutions pour cette région, pourtant riche en tissus osseux atténuants et zone d’occurrence du second cancer le plus commun chez l’homme : le cancer de la prostate. Nous évaluons l’impact de la solution proposée sur la correction des photons diffusés, toujours dans un objectif d’obtenir une imagerie quantitative. Les différentes méthodologies de correction et d’évaluation font intervenir des simulations numériques Monte Carlo. / The clinical introduction of the bimodality combining the positron emission tomography (PET) and the computed tomography (CT) has been a major success in the 2000s. Multimodality, in the context of medical imaging, often has the aim of associating a physiological information and an anatomical information. Two approaches exist : either the two modalities are acquired separately and then fused through computerized image fusion, or we discard the issues related to image registration by acquiring in the same system the two modalities. However, there remain limits to PET/CT imaging. The idea to combinemagnetic resonance imaging (MRI) to PET offers solutions and advantages compared to the use of TDM.MRI offers an excellent tissue contrast and offers an access to multidimensional functional and morphological information thanks to the modularity offered by MRI. This information could improve the understanding of the physiopathological processes involved in diseases. Moreover, MRI is non-ionizing modality, on the contrary to CT. The introduction in the early 2010s of the first simultaneous PET/MRI systems offers a lot of possibilities, but there remains challenged to solve before observing the same spread as the PET/CT in imaging facilities. In particular, the photon attenuation, which must be corrected to provide a quantitative imaging, remains an issue. In this work, we address this issue by proposing solutions for the different regions of the body. A special attention is drawn to the pelvic region. Indeed, the state of the art of available methods exposes a small number of solutions for this area ; even so it is rich in attenuation osseous tissues et area of occurrence of the second most common cancer in men : prostate cancer. We assess the impact of the proposed solution on the scattered photons correction, still in the aim of obtaining a quantitative imaging modality. The different methodologiesof correction and evaluation use Monte Carlo numerical simulations.

Le diagnostic des pathologies du tube digestif pouvant favoriser la survenue du cancer colorectal(CCR) telle que les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) est un enjeu majeur de santé public. Un meilleur suivi du patient – impactant notamment le pronostic vital – et une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces maladies reposent en partie sur l'émergence de nouvelles techniques diagnostiques. Dans ce contexte, ce manuscrit décrit les développements instrumentaux et méthodologiques combinant séquentiellement au sein d'un même protocole un examen par IRM endoluminale avec un examen associant l'endoscopie conventionnelle, la spectrophotométrie optique et l'endomicroscopie confocale. Les capteurs et procédures développés ont été caractérisés in vitro sur des modèles organiques puis évalués au cours de deux suivis longitudinaux sur un modèle de colite induite chimiquement chez le petit animal. Cette démarche s'inscrit dans les développements récents de techniques multimodales applicables chez des modèles animaux pour des études méthodologiques ou chez l'Homme. La première partie du manuscrit décrit un panorama de l'anatomie rectocolique ainsi que des MICI et du CCR. Les moyens diagnostics actuels utilisés de manière régulière en clinique sont également présentés. La seconde partie décrit précisément les développements instrumentaux et méthodologiques réalisés en IRM et en optique ainsi que les différentes études in vivo qui ont été menées afin d'évaluer le potentiel de la multimodalité IRM – optique. Enfin, la troisième partie de ce manuscrit présente et discute les résultats obtenus au cours de ces différentes études pour les différentes modalités. En conclusion, l'apport de nouveaux outils diagnostiques tels que présentés dans ce manuscrit permettant d'accroître la sensibilité de détection et de caractérisation des lésions tissulaires colorectales est démontré / The diagnosis of gut-inflammatory conditions such as inflammatory bowel disease (IBD), that may lead into colorectal cancer (CRC), is a major public health issue. The emergence of novel imaging-based diagnosis technics helps to improve patients’ following-up but also the growth mechanisms of such conditions. In this context, the present manuscript describes a protocol that includes sequentially endoluminal MRI examination with conventional endoscopy, optical spectroscopy and confocal endomicroscopy. The dedicated developed instrumentation has been first characterized on organic models and then evaluated in vivo on a mouse model of colitis during two longitudinal studies. This project aims to propose methodological developments offering new ways of investigating complex mechanisms on mouse models and that could be further transposed to Human. The first part of this manuscript describes an overview of the colon and rectum anatomy as well as the main characteristics of IBD and CRC. The diagnostic imaging tools that are mainly use in clinical environment for the detection, description and staging of colorectal abnormalities are then presented. The second part describes the development of endoluminal MRI with dedicated coils and the development of optical modalities. In order to assess the potential of the proposed protocol, the different in vivo studies carried out during this project are detailed. Finally, the last part of the document shows and discusses the results obtained for each and cross modalities in this context. In conclusion, bringing new ways of imaging gut diseases to increase the sensitivity of the diagnosis and enhance the morphological description of colorectal abnormalities was demonstrated

Avec 35 millions de personnes atteintes dans le monde, la maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus répandue. L'une des caractéristiques pathologiques de cette maladie est l'apparition de plaques amyloïdes, composées d'agrégats de peptide beta-amyloïde. Aujourd'hui, le diagnostic repose essentiellement sur des tests neuropsychologiques et sur la mise en évidence de changements dans la structure du cerveau tels que l'atrophie corticale (diminution du volume du cerveau). Cependant les symptômes de cette maladie n'apparaissent qu'à un stade très développé. Ainsi la détection in vivo des dépôts de peptide beta-amyloïde avant le développement de la maladie pourrait conduire à un diagnostic plus précoce et plus probant. Elle pourrait également faciliter le suivi et l'évaluation des effets des interventions thérapeutiques au cours du traitement. Dans ce travail, nous avons développé une méthode de diagnostic précoce innovante, capable de cibler et de détecter les plaques Abeta à la fois par l'imagerie par résonance magnétique et par l'imagerie de fluorescence. Nous avons développé un nouveau type d'agents de contraste intelligents pour l'imagerie multimodale, basé sur des nanoparticules magnétiques sur lesquelles sont greffés les polythiophènes luminescents (LCPs). Les LCPs à la surface des nanoparticules magnétiques se lient aux plaques Abeta de manière sélective et spécifique. Lors de cette liaison, la liberté conformationnelle des polythiophènes se trouve limitée, ce qui conduit à des spectres d'émission spécifiques dépendant de la conformation, et rend pertinent l'usage de l'imagerie par résonance magnétique et de fluorescence des plaques Abeta / Alzheimer's disease is the most common neurodegenerative disorder, affecting around 35 million people worldwide. One of the characteristic pathological hallmarks of AD is amyloid plaques; consist of beta-amyloid peptide aggregates. Today’s diagnosis depends essentially on neuropsychological tests and in highlighting change in brain structure such as cortical atrophy. A major issue is that symptoms appear only at a developed stage of the disease. Then in vivo detection of beta-amyloid deposits at an early stage could lead to earlier and more conclusive diagnosis of AD and help monitoring the effect of therapeutic interventions. In this work, we develop an innovative and early diagnosis method, able to target and detect beta-amyloid deposits aggregates both by magnetic resonance and fluorescence imaging. Thus we develop a new kind of smart contrast agent for multimodal imaging, based on magnetic nanoparticles on which are grafted luminescent conjugated polythiophenes (LCPs). LCPs on the surface of the magnetic nanoparticles bound to beta-amyloid aggregates selectively and specifically. Upon biding to beta-amyloid aggregates the conformational freedom of the backbone is restricted, leading to specific conformation-dependent emission spectra from the LCPs, opening the way for magnetic resonance and fluorescence imaging of the beta-amyloid plaques

Thèse de doctorat présenté en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D) / Il est de plus en plus communément admis que la plupart des fonctions cognitives chez l’humain sont organisées sous forme de réseaux cérébraux distribués plutôt que strictement sous forme de modules anatomiques ségrégués et localisés. Parmi ces fonctions cognitives, nos capacités à nommer des objets ou à formuler des idées sont fondamentales dans la communication verbale et une perturbation de ces capacités peut mener à des limitations significatives au quotidien (ex. manque de fluidité, discours vide de sens, paraphasies et difficultés à se faire comprendre). La combinaison multimodale des données en imagerie par résonance magnétique (IRM) est une façon d’étudier ces réseaux cérébraux. Elle permet d’investiguer simultanément plusieurs pans de l’architecture neurobiologique qui forme ces réseaux cérébraux (ex. les dynamiques fonctionnelles qu’entretiennent les différentes aires cérébrales et leurs connexions anatomiques sous-jacentes). L’intégration de l’IRM fonctionnelle (IRMf) pour guider la tractographie représente une combinaison multimodale pertinente pour étudier le réseau fonctionnel (aires cérébrales) et structurel (fibre de matière blanche) qui permet la dénomination d’images chez l’humain. Néanmoins, la combinaison de ces modalités est complexe et il n’existe à ce jour aucune documentation strictement dédiée à l’intégration l’IRMf pour guider la tractographie (ex. procédurier, bonnes pratiques, etc.). Le premier objectif de cette thèse consistait donc à effectuer une synthèse intégrative des aspects méthodologiques associés à l’intégration de l’IRMf pour guider la tractographie via une étude de la portée (article/étude #1). Nos résultats sont organisés en 19 constats qui concernent les défis méthodologiques associés à cette méthode de combinaison multimodale. Nous y proposons également des recommandations, des pistes de solution et avons identifié des lacunes dans les connaissances associées à cette méthodologie. Le second objectif de cette thèse visait à cartographier le réseau cérébral impliqué dans la dénomination d’images en intégrant l’IRMf pour guider la tractographie auprès de jeunes adultes en santé (article/étude #2). En appliquant les connaissances de l’article/étude #1 dans le cadre d’une étude empirique, nous avons pu proposer un modèle neurocognitif de la dénomination d’images. Dans ce modèle, nous validons la présence d’une voie ventrale et dorsale du traitement de l’information. Les résultats suggèrent aussi que les parties postérieures du cortex inférotemporal et du gyrus temporal supérieur peuvent servir d’interface entre ces deux voies du traitement de l’information. Cette étude appuie également la suggestion d'une voie ventrale indirecte qui transige par le lobe temporal antérieur. Finalement, cette thèse propose un outil fort utile pour les chercheurs qui désirent utiliser cette méthode intégrative, avancer les connaissances ou encore développer de nouveaux outils méthodologiques. Grâce à a l’intégration de l’IRMf pour guider la tractographie et la triangulation des données issues d’autres méthodes, cette thèse offre une analyse détaillée des processus cognitifs et des bases neurobiologiques impliqués dans la dénomination d’images. Il s’agit encore ici d’un outil très pertinent pour tous les cliniciens qui ont recours à la dénomination d’images dans le cadre de leur pratique. / It has become more and more consensual that most cognitive functions in humans are organized in distributed brain networks rather than simply segregated and localized modules. Amongst these cognitive functions, our ability to name objects and elaborate ideas is fundamental for verbal communication as naming impairments can lead to significant limitations (i.e., lack of fluidity, empty speech, paraphasias and struggles to be understood). Multimodal magnetic resonance imaging (MRI) data combination provide opportunities for studying brain networks. It allows us to simultaneously investigate different aspects of the neurobiological architecture that forms brain networks (i.e., the functional dynamics that brain areas maintain together and their underlying anatomical connections). The integration of functional MRI (fMRI) to guide diffusion MRI (dMRI) tractography therefore represents an interesting way of combining multimodal MRI to study functional networks (brain areas) and white matter structures that allow picture naming abilities in humans. However, combining different MRI modalities remains a complex challenge and, up to this date, there is no documentation strictly dedicated to the integration of fMRI to guide dMRI tractography (i.e. bests practices, step-by-step guide, recommendations, etc.). The first objective of this thesis was to provide an integrative synthesis of the methodological aspects related to the integration of fMRI to guide dMRI tractography through a scoping review (article/study #1). Our results are organized in 19 findings which concern the methodological challenges associated with this multimodal combination technique. We there offer recommendations, solutions and identify gaps in the literature. The second objective of this thesis was to map the brain network involved in picture naming by integrating fMRI to guide dMRI tractography in healthy young adults (article/study #2). By applying the knowledge obtained from article/study #1 in the context of an experimental study, we were able to propose a neurocognitive model of picture naming. In this model, we confirm the presence of a ventral and dorsal information processing pathway. Our results also suggest that the posterior parts of the inferotemporal cortex and superior temporal gyrus may serve as an interface between these two information processing pathways. This study also supports the hypothesis of an indirect ventral pathway that relays through the anterior temporal lobe. Finally, this thesis offers a useful tool for researchers who wish to use this multimodal integrative method, advance knowledge or develop new methodological tools. Thanks to the integration of fMRI to guide dMRI tractography and the triangulation of data from other methods, this thesis was able to offer a complex and comprehensive look at the cognitive processes and neurobiological basis involved in picture naming. Again, this is also a very relevant tool for all clinicians who use picture naming in their everyday practice.

Le travail présenté dans ce mémoire avait pour but de synthétiser de nouvelles molécules dont l’architecture donne accès à des complexes hétérobimétalliques aux propriétés intéressantes pour l’imagerie médicale multimodale. Dans ce manuscrit plusieurs points principaux ont donc été abordés. La première partie de se travail porte sur la synthèse et la caractérisation des ligands. Nous décrivons dans ce manuscrit la synthèse de cinq nouveaux ligands hétérobismacrocycliques basés sur l’association d’une porphyrine et d’un ou de plusieurs dérivés du cyclène. Ces ligands présentent la particularité d’être solubles en milieux aqueux. Au cours des synthèses, nous avons ciblé les améliorations à apporter à notre travail et élaboré une nouvelle voie de synthèse qui permet d’accéder, en seulement six étapes, à un ligand composé d’une porphyrine, d’un dérivé du cyclène et d’une fonction amine libre qui permettra de greffer le ligand sur un vecteur biologique. La seconde partie de ce manuscrit porte sur l’incorporation de centres métalliques dans les ligands synthétisés ainsi que l’étude de leur efficacité en tant qu’agent de contraste de l’IRM. Nous décrivons la synthèse de cinq complexes de gadolinium (III) et de trois complexes hétérobimétalliques associant du gadolinium (III) et du cuivre (II). En effet, le gadolinium est actuellement utilisé dans les agents de contraste de l’IRM et un des isotopes du cuivre, le cuivre-64, est utilisé en imagerie PET. Nous décrivons un protocole de mesure de la relaxivité des complexes à haut et à bas champs magnétiques. Cinq complexes présentent des valeurs de relaxivité quatre fois supérieures à celles des agents de contraste commerciaux de l’IRM. Le dernier chapitre de ce travail porte sur la synthèse, la caractérisation et les études photophysiques de quatre antennes moléculaires associant des porphyrines et des BODIPY. Nous avons développé deux voies de synthèses originales. La première est basée sur la création de liaisons bore-oxygène en substituant les atomes de fluor portés par l’atome de bore des BODIPY. L’autre voie de synthèse utilise la réaction de cycloaddition dipolaire d’Huisgen. Nous décrivons des études photophysiques qui mettent en évidence des transferts d’énergie du BODIPY vers la porphyrine Nous avons mis en évidence le premier exemple de transfert d’énergie d’une porphyrine vers un BODIPY grâce à un système “blue” BODIPY étendu couplé à des porphyrines par une réaction de chimie “click”. / The goal of my PhD thesis was to synthesize new molecules, which give access to heterobimetallic complexes with interesting properties for multimodal imaging. In this manuscript, several main points have been studied. The first part of this work concerns the synthesis and characterization of ligands. We describe here the synthesis of five new ligands based on the association of one porphyrin and one or several cyclen derivatives. Those ligands are water-soluble. During the synthesis, we have targeted improvements to our work and developed a new synthetic pathway, which allowed us to obtain one ligand incorporating a porphyrin, a cyclen derivative and a free amine function. This function could be activated to further graft the ligand onto a biological vector. The second part of this manuscript describes the chelation of metallic centers into the ligands and the study of their efficiency as MRI contrast agents. We describe the synthesis of five gadolinium (III) complexes and three heterobimetallic complexes associating gadolinium (III) with copper (II). Indeed, gadolinium is currently used in contrast agents for MRI and the radioactive isotope of copper, copper-64 is used in PET imaging. We describe also a procedure to measure the relaxivity of the gadolinium complexes at low and high magnetic fields. Five complexes exhibit relaxivity values five times larger than commercially available MRI contrast agents. The last part of this work is related to the synthesis, characterization and photophysical studies of four molecular antennas incorporating porphyrins and BODIPY. We describe two original synthetic pathways. The first one is based on the formation of boron-oxygen bonds by substitution of the fluorine atoms bound to BODIPY boron atom. The second synthetic pathway involves the Huisgen’s dipolar cycloaddition. We describe photophysical data and give evidences of the energy transfer from BODIPY to porphyrin. We present also the first example of energy transfer from porphyrin to BODIPY in the system obtained by “click” chemistry involving an extended “blue” BODIPY.

Les possibilités offertes par les applications en médecine des nanoparticules sont l’un des facteurs essentiels des progrès médicaux attendus pour ce XXIème siècle. Ainsi, le domaine de l’imagerie médicale est aussi touché par cette évolution technologique. Ce présent travail a consisté à élaborer des sondes théranostiques à base de nanoparticules d’oxydes de fer (SPIO) et de nanotubes de titanate (TiONts) pour l’imagerie multimodale (magnétique/nucléaire ou magnétique/optique) et possédant aussi un effet thérapeutique (hyperthermie/PDT ou radiosensibilisation/PDT).Les nanotubes de titanate de cette étude, d’une longueur moyenne d’environ 150 nm, ont été obtenus par synthèse hydrothermale selon la méthode de Kasuga. Ces nanotubes présentent un diamètre extérieur de l’ordre de 10 nm et une cavité interne de 4 nm. Les nanoparticules d’oxydes de fer ont quant à elles été synthétisées par méthode de co-précipitation "Massart". Ces nanoparticules d’oxydes de fer de structure spinelle possèdent des cristallites de 9 nm de diamètre et présentent un comportement superparamagnétique mis en évidence par des mesures FC/ZFC. Pour préparer ces nanoparticules à recevoir des molécules d’intérêt biologique, deux ligands possédant des fonctions organiques plus réactives (APTES : NH2 et PHA : COOH) ont été greffés à la surface de ces deux types de nanoparticules. La présence de l'un ou l'autre a été mise en évidence par différentes techniques d’analyses (XPS, IR, zêtamétrie). La quantité de molécules greffées a été déterminé par ATG, elle est dans tous les cas d’environ 5 molécules/nm2. Dans un premier temps, les nanotubes de titanate ont été fonctionnalisés par un agent macrocyclique (0,2 DOTA/nm2). Après radiomarquage à l’indium 111, les TiONts – DOTA[In] ont été injectés dans des souris Swiss mâle nude pour connaître leur biodistribution en imagerie SPECT/CT. Les images obtenues et le comptage de la radioactivité dans chaque organe ont montré qu’au bout d’une heure, les nanotubes se situent dans les poumons et dans l’urine. Ensuite, les nanotubes sont progressivement éliminés pour n’être plus présents que dans les urines à 24 heures. Ces mêmes agents chélatants ont été greffés à la surface des SPIO pour la création de sondes multimodales IRM/SPECT ou IRM/TEP. En parallèle de cette étude, un fluorophore (phtalocyanine de zinc, ZnPc) a été greffé à la surface des nanoparticules. Le nanohybride SPIO – Pc synthétisé possède les propriétés requises pour être une sonde utilisable en imagerie bimodale IRM/IO grâce à sa longueur d’émission vers 670 nm et sa relaxivité de l’ordre de 70 L.mmolFe3O4-1.s-1. De plus, les nanohybrides ont été fonctionnalisés par du PEG pour les rendre furtifs, biocompatibles et stables. La toxicité de certains de ces nanohybrides a été évaluée avec le modèle in vivo zebrafish. Les nanohybrides étudiés n’ont pas présenté de toxicité, n’ont pas perturbé l’éclosion et n’ont pas provoqué de malformations sur les larves des zebrafish. / The new implementations of nanoparticles in the medical field are one of the essential factors of the medical progress expected at the beginning of this XXIst century. Thus, the domain of the medical imaging is also affected by this technological evolution. This work consisted in developing theranostic probes with iron oxides nanoparticles (SPIO) and titanate nanotubes (TiONts) for multimodal imaging (magnetic/nuclear or magnetic/optical) and also possessing a therapeutic effect (hyperthermia/PDT or radiosensitization/PDT).The titanate nanotubes of this study have an average length of about 150 nm and were obtained by Kasuga's hydrothermal synthesis. These nanotubes present an outside diameter of about 10 nm and an intern cavity of 4 nm. On the other hand, iron oxides nanoparticles were synthesized by soft chemistry ("Massart" method). These spinel-like iron oxides nanoparticles have a crystallite size of 9 nm in diameter and exhibit a superparamagnetic behavior which was highlighted by FC / ZFC measurements.To get these nanoparticles ready to receive molecules of biological interest, two linkers of more reactive organic functions (APTES: NH2 or PHA: COOH) were grafted to the surface of these two types of nanoparticles. Their presence was shown by different techniques (XPS, IR, UV-vis). The amount of grafted linkers was determined by TGA and in all cases this amount is close to 5 molecules/nm2. First, titanate nanotubes were coated by a macrocyclic chelating agent (0.2 DOTA/nm2). After radiolabelling with indium 111, the TiONts – DOTA[In] nanohybrids were injected in Swiss nude mice and observed by SPECT/CT imaging to characterize their biodistribution. The SPECT/CT images and the radioactivity measured in each organ showed that after one hour, nanotubes are located in lungs and in urine. Then, the nanotubes are gradually eliminated and are only found in urines after 24 hours. The same macrocyclic agent was grafted to the SPIO’s surface for the creation of multimodal probes MRI/SPECT or MRI/PET. Alongside this study, a fluorophore (Zinc phthalocyanine) was also grafted to the surface of nanoparticles. The synthesized SPIO – Pc nanohybrid has the required properties of bimodal imaging MRI/OI probe thanks to his emission wavelength around 670 nm and its relaxivity is about 70 L.mmolFe3O4-1.s-1. Furthermore, nanohybrids were coated by PEG to make them stealth, biocompatible and stable.In this study, the toxicity of most nanohybrids was evaluated by the in vivo zebrafish model. The studied nanohybrids did not present any toxicity, hatching disruption or malformation on zebrafish larvae.