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Développement méthodologique de l'application d'agents pharmacologiques renforçateurs de l'effet photoélectrique pour l'utilisation du rayonnement synchrotron en radiothérapie anticancéreuse

CORDE, Stéphanie 21 October 2002 (has links) (PDF)
La radiothérapie anticancéreuse repose sur trois grands principes: 1) restriction anatomique de l'irradiation ; 2) fractionnement temporel du traitement; 3) traitement de tissus plus sensibles aux rayonnements que les tissus sains environnants. Sous ces principes se cache un idéal: celui de déposer plus d'énergie de rayons X (RX) dans les tumeurs, en préservant les tissus sains adjacents. Objectif difficile à atteindre puisqu'une des causes d'échec de ce traitement est la poursuite de l'évolution tumorale. Le rayonnement synchrotron pourrait-il être plus efficace? Les variations des coefficients d'interactions rayonnement-matière, en fonction de l'énergie des RX et du numéro atomique du matériau, montrent que certaines énergies et certains matériaux sont préférables pour obtenir un maximum d'interactions et d'énergie déposée. Le rayonnement synchrotron permet de sélectionner précisément ces énergies, grâce à sa très grande intensité. Ses caractéristiques spectrales (énergie des RX entre 10 et 100 keV) permettent de déclencher l'effet photoélectrique, avec un maximum de probabilité, sur des éléments lourds introduits au voisinage de cellules tumorales. Il a été montré que: 1) la tomodensitométrie par rayonnement synchrotron est une technique d'imagerie quantitative, potentiellement puissante pour la radiothérapie car elle assure in vivo la mesure de la concentration intratumorale d'agent de contraste (I ou Gd); 2) en présence d'agent de contraste iodé l'effet létal des RX sur la survie cellulaire est augmenté et le gain de radiosensibilisation dépend de l'énergie des RX; 3) à l'échelle cellulaire, la létalité de l'irradiation peut être encore optimisée en transportant des atomes lourds (I, Pt) au cœur de l'ADN, cible biologique de l'irradiation. Ce renforcement de l'efficacité létale des RX de basses énergies, grâce à une interaction physique ciblée sur un agent pharmacologique, est un concept original en radiothérapie anticancéreuse.
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Dosimétrie en radiothérapie et curiethérapie par simulation Monte-Carlo GATE sur grille informatique

Thiam, C.O. 12 October 2007 (has links) (PDF)
Les traitements de radiothérapie nécessitent la délivrance d'une dose précise au niveau de la tumeur et une bonne connaissance de la dose dans les zones avoisinantes. Ce calcul, habituellement réalisé par les TPS, exige des outils précis et rapides. La plate-forme de simulation Monte-Carlo GATE, basée sur le code GEANT4, offre un outil performant pour les applications de la médecine nucléaire mais aussi des fonctionnalités permettant de faire des calculs dosimétriques de façon fiable et rapide. Dans cette thèse, deux études ont été menées en parallèle: la validation de la plate-forme GATE pour la modélisation de sources d'électrons et de photons de basse énergie et l'exploitation optimisée des infrastructures de grille informatique pour réduire les temps de calculs des simulations. GATE a été validé pour le calcul de points kernels de dose d'électrons mono-énergétiques et comparé avec les résultats d'autres études Monte-Carlo. Une étude détaillée a été faite sur la gestion du dépôt d'énergie au cours du transport des électrons dans GEANT4. Nous nous sommes intéressés aussi à la validation de GATE concernant le dépôt de dose de photons de très basse énergie ( < 35 keV). Pour cela, trois modèles de sources radioactives utilisés en curiethérapie et contenant de l'iode 125 (modèle 2301 de Best Medical International ; Symmetra de UroMed/Bebig et 6711 d'Amersham) ont été simulés. Plusieurs caractéristiques dosimétriques ont été étudiées selon les recommandations du groupe de travail N°43 de l'AAPM (American Association of Physicists in Medecine). Les résultats obtenus montrent une bonne concordance entre GATE et les études prises comme référence et recommandées par l'AAPM. L'utilisation de simulations Monte-Carlo dans les applications médicales pour une meilleure définition de la dose déposée dans un volume tumoral, nécessite des temps de calculs longs. Afin de réduire ces temps, nous avons exploité l'infrastructure de la grille EGEE sur laquelle nos simulations sont distribuées en utilisant des techniques novatrices pour la prise en compte de l'état de la grille de calcul. Les temps nécessaires pour la simulation d'une radiothérapie utilisant des électrons ont été réduits jusqu'à un facteur 30. Une plate-forme web basée sur le portail GENIUS a été développée pour rendre accessible de façon simple toutes les modalités de soumission et de gestion des simulations ainsi que la gestion de données médicales (informations sur les patients, images CT, IRM...) sur les ressources de la grille. L'objectif final visé est de faire de GATE un outil fiable et utilisé en clinique pour des planifications de traitements de radiothérapie avec des temps de calculs acceptables (pas plus de 12 heures de calcul).
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Optimizing iodine nutrition in Belgium: a selective, progressive and monitored approach to control iodine deficiency

Vandevijvere, Stefanie 14 December 2012 (has links)
Since 1990, many countries world-wide implemented salt iodisation programs in an effort to<p>tackle iodine deficiency. It was however only during the last few years that an effort was<p>undertaken in order to eliminate iodine deficiency as a public health problem in Belgium. In autumn 1998, a nation-wide study among children clearly showed mild iodine deficiency in<p>Belgium, but no action was taken before 2009. It was only in the framework of the first<p>National Nutrition and Health Plan 2005-2010 that iodine deficiency was formally recognized<p>as a public health problem. An agreement between the Ministry of Health and the bakery<p>sector in April 2009 aimed to encourage and increase the use of iodised salt in the<p>production of bread. A selective and progressive approach was used in order to keep control<p>and to avoid a too rapid increase of iodine intake or an excessive iodine intake among the<p>population. It was calculated that the net yearly savings after installation of such a program<p>amount to at least 14 million Euros a year.<p>A recent national survey among school-aged children in autumn 2010 showed a clear and<p>significant improvement in iodine status compared to more than 10 years ago, suggesting<p>iodine sufficiency among school-aged children. The median urinary iodine concentration was<p>however at the lower end of the optimal range and seasonal effects were not taken into<p>account. The improvement was at least partly linked to the increasing use of iodised salt in<p>the bakery industry. However, some further silent iodine prophylaxis might also have<p>occurred, due to changing dietary habits (milk and fish consumption). Pregnant women and<p>women of child-bearing age in Belgium were found to still suffer from mild iodine deficiency<p>according to the current recommendations. This is at least partly linked to their lower<p>consumption of milk and dairy drinks compared to children and due to the higher iodine<p>requirements during pregnancy. Although the use of iodine-containing supplements among<p>pregnant women was found to be quite high in Belgium compared to other European<p>countries, because of the low iodine status among women of child-bearing age, women<p>became pregnant with a suboptimal iodine status.<p>In view of these findings, a further increase in the use of iodised instead of non-iodised<p>household salt and iodised salt by the bakers is recommended. In addition, one should put<p>efforts in increasing awareness among the public and among health professionals with<p>regard to iodine-rich food sources and with regard to the use of iodine-containing<p>supplements starting before conception and continuing during lactation.<p>In order to further improve iodine status in Belgium and sustain an optimal iodine status<p>over time, a legal framework is necessary. Mandatory fortification of all household salt and<p>bread is recommended, while non-iodised alternatives could still be offered upon specific<p>request. A rigorous monitoring program is indispensable, including vulnerable groups such as<p>pregnant and lactating women and infants. In addition, sustainability is a key issue as iodine<p>deficiency re-emerged in several industrial countries due to lack of interest, regulations and<p>monitoring. Political willing, salt reduction measures, changes in dietary habits among the<p>population and changes in industrial practices all may affect iodine status in Belgium in the<p>future. Therefore the strategy of controlling iodine deficiency needs to be directed and<p>monitored by a Belgian Scientific Committee for the Control of iodine deficiency disorders. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Analyse du carbone 14, de l’iode 129 et du chlore 36 dans le combustible nucléaire irradié / Analysis of 14 carbon, 129 iodine and 36 chlorine in spent nuclear fuel

Peyrillous, Marlène 20 November 2015 (has links)
Le déploiement des futurs réacteurs à neutrons rapides, dits de Génération IV, est porteur d'améliorations prometteuses sur le plan de l'utilisation des matières premières et de la gestion des déchets. Elles s'accompagneront d'une transformation majeure du cycle et du développement de nouveaux procédés de recyclage, plus simples et plus efficaces. Une des conséquences de cette évolution est l’augmentation de la quantité de radionucléides à vie longue (RNVL) le carbone 14, l’iode 129 et le chlore 36 dans le combustible irradié, rejets du cycle nucléaire. La maîtrise et la réduction de ces rejets passe d’abord par une meilleure connaissance de la quantité de ces radionucléides dans le combustible, formés pendant son irradiation en réacteur. Ce travail de thèse s’inscrit dans l’objectif d’améliorer la mesure des radionucléides carbone 14, iode 129 et chlore 36 dans l’oxyde irradié, non seulement sur les performances analytiques mais aussi sur la minimisation des volumes de rejets liquides et solides engendrés. Une étude bibliographique a été menée afin d’établir le bilan des méthodes existantes pour la mesure de ces RNVL dans l’oxyde irradié. Les conclusions de cette étude ont orienté ce travail selon trois axes principaux : l’utilisation de l’ozone pour oxyder et désorber le carbone 14 de l’oxyde irradié après sa mise en solution ; la proposition d’une méthode d’extraction sélective du chlore 36 contenu dans l’oxyde irradié ; le développement d’une nouvelle méthode d’analyse alliant une séparation par chromatographie ionique couplée à une détection des émetteurs R par scintillation solide pour les trois RNVL / The deployment of future fast neutron reactors, called Generation IV, carries promising improvements in the use of raw materials and waste management. They will lead to a major transformation of the cycle and the development of new recycling processes which will be simplified and more effective. One consequence of this development is the increase of the amount of long-lived radionuclides in spent fuel nuclear waste: 14 carbon, 129 iodine and 36 chlorine. The control and reduction of these radionuclides begins with a better understanding of the amount of these radionuclides in the spent fuel, generated during irradiation in a reactor. The objective of this work consist in improving the measurement of 14 carbon , 129 iodine and 36 chlorine radionuclides in the irradiated oxide, all in reducing the liquid and solid waste generated. A bibliography study was conducted to evaluate the existing methods for measuring these radionuclides in irradiated oxide. The conclusions of this study have oriented the work in three main ways: the use of ozone to oxidize and desorb 14 carbon of the irradiated oxide after solution treatment; the proposal of a selective extraction method for 36 chlorine contained in the irradiated oxide; the development of a new analytical method combining a separation by ion chromatography coupled with detection of R solid scintillation for the three radionuclides
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Formation de liaisons C-N et C-O par catalyse de coordination ou par oxydation à l'iode hypervalent / C-N and C-O bond formation under coordination catalysis or I(III)-mediated oxydation

Pialat, Amélie 22 November 2013 (has links)
La fonctionnalisation directe de liaisons C-H offre une alternative plus économe en atomes et étapes que les traditionnelles méthodes de synthèse basées sur la transformation de molécules pré fonctionnalisées. Ainsi, les réactions d'amination intermoléculaire de liaisons C(sp3)-H avec des nitrènoïdes sont généralement effectuées avec des rendements et des régiosélectivités modérés et utilisent pour cela des catalyseurs coûteux. Dans ce contexte, nous avons créé de nouveaux systèmes bifonctionnels pour la formation de liaisons C-N aliphatiques catalysée par le cuivre et l'argent. Ces systèmes se sont cependant avérés inefficaces dans les conditions réactionnelles utilisées.Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse se sont également concentrés sur la fonctionnalisation nucléophile d'anilides par oxydation à l'iode hypervalent. Grâce à cette méthodologie les triflation et triflimidation directes d'acétanilides ont été accomplies dans des conditions oxydantes douces, en présence de triflate et de triflimidate d'argent, respectivement. Ces transformations procèdent avec de bons rendements et présentent une régiosélectivité parfaite pour la position para. / The direct functionalization of C-H bonds offers an attractive, atom- and step-economical alternative to traditional methods based on functional group transformations. Intermolecular C(sp3)-H amination reactions involving nitrene intermediates usually proceed with moderate yields and regioselectivities. In this context, new bifunctional compounds were developed and applied to copper and silver-catalyzed C-N bond-forming reactions. These systems, however, have been found to be ineffective under the reaction conditions.Our research has also focused on the iodine(III)-mediated nucleophilic functionalization of anilides. The direct triflation and triflimidation of acetanilides were accomplished with the use of affordable and easy-to-handle silver(I) triflate or triflimidate respectively, under mild oxidative conditions, exhibiting perfect regioselectivity for the para position. A complete optimization of the reaction conditions and an evaluation of the scope allowed us to prepare a variety of diversely substituted aryltriflates (and nonaflates) in synthetically useful yields.
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Formulation de nano-particules iodées comme agents de contraste a longue rémanence vasculaire pour tomodensitométrie / Formulation of iodinated nano-particles as micro-CT blood pool contrast media

Hallouard, François 12 December 2012 (has links)
L’objectif de cette thèse est de réaliser un agent de contraste vasculaire pour tomodensitométrie utilisable en préclinique. En collaboration avec le laboratoire de biogalénique de Strasbourg, ce travail a permis d’obtenir des nano-émulsions iodées produites par diffusion spontanée de surfactif et des nanoparticules iodées produites par ”émulsion - diffusion de solvant”, comme agent de contraste vasculaire. Ces émulsions et particules polymériques présentent en effet, un temps de rémanence vasculaire de plusieurs heures, un pouvoir contrastant suffisant pour un usage en tomodensitométrie (compris entre 170 et 400 HU), la possibilité de les administrer par intraveineuse et une stabilité de plusieurs mois. Les nano-émulsions, notamment celles produites à partir de Lipiodol®, sont les plus prometteuses comme agents de contraste vasculaire de par leur forte radiopacité (475 ± 30 HU) et leur rémanence vasculaire (T1/2 of 4.1 ± 1.10 h). Les nanoparticules iodées à base de PCL présentent un pouvoir contrastant inférieur (168 ± 13 HU) mais elles sont connus pour leur capacité à modifier la libération du principe actif encapsulé. De ce fait même si les agents de contraste de nature lipidique ou ceux inorganiques sont plus performant, elles restent intéressantes pour une visualisation rapide de la distribution du principe actif dans l’organisme. Cette thèse par ailleurs, apporte plusieurs éléments pour la compréhension de la formulation des nano-émulsions obtenues par diffusion spontanée de surfactif et celle des nanoparticules produites par ”émulsion - diffusion de solvant”. Concernant les nano-émulsions, l’influence de l’iodation des huiles et du surfactif a été étudiée autant sur le plan pharmacotechnique que ceux toxicologique et pharmacocinétique. Concernant les nanoparticules à base de PCL, nous avons montré que l’impact du type d’huile et de l’iodation, des polymères PCL et PCL-mPEG et de diverses méthodes de concentration sur la formulation / The aim of this thesis is to formulate a blood pool contrast agent for preclinical X-ray imaging application. In collaboration with the galenic laboratory of Strasbourg, this work has allowed to obtain iodinated nano-emulsions produced by spontaneous diffusion of surfactant and nano-particles produced by iodine ”emulsion - solvent diffusion” as blood pool contrast agent. These emulsions and polymer particles present indeed a vascular persistence of several hours, a sufficient contrast to be use in computed tomography (between 170 and 400 HU), the ability to be administered intravenous and stability of several months. Nano-emulsions, including those produced from Lipiodol®, are the most promising as blood pool contrast media by their high radiopacity (475 ± 30 HU) and vascular persistence (T1/2 of 4.1 ± 1.10 h). Iodinated nano-particles of PCL have a lower X-ray attenuation (168 ± 13 HU), but they are known for their control release of the encapsulated substances. Therefore even if inorganic or lipidic contrast agents show a better contrast, they remain attractive for rapid visualization of the co-encapsulated substance distribution in the body. This thesis also introduced several features for understanding the formulation of nano-emulsions obtained by spontaneous diffusion of surfactant and the nano-particles produced by ”emulsion - solvent diffusion.”
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Theory and simulation of low-pressure plasma transport phenomena : Application to the PEGASES Thruster / Théorie et simulation de phénomènes de transport du plasma à basse pression : Application au propulseur PEGASES

Lucken, Romain 27 September 2019 (has links)
Le domaine de la physique des plasmas froids a émergé avec les premières découvertes fondamentales en physique atomique et en physique des plasmas il y a plus d’un siècle. Toutefois, ce domaine a été rapidement orienté vers les applications. L’une des plus importantes dans la première moitié du XXème est le "Calutron" (California University Cyclotron), inventé par E. Lawrence à Berkeley, qui faisait partie du projet Manhattan, et utilisé comme un spectromètre de masse pour séparer les isotopes de l’uranium. Dans un rapport du projet Manhattan daté de 1949, D. Bohm fait deux observations qui sont fondamentales pour la physique des plasmas froids :(i) Les ions doivent avoir une énergie cinétique minimales lorsqu’ils entrent dans la gaine du plasma, estimée à Te/2, Te étant la température électronique.(ii) Le transport du plasma à travers un champ magnétique est augmenté par des instabilités.La propulsion électrique par plasma est utilisée pour des satellites militaires et des sondes spatiales depuis les années 1960 et a suscité un intérêt grandissant ces vingt dernières années avec le développement des applications commerciales des technologies spatiales. Néanmoins, les mêmes questions que celles auxquelles D. Bohm était confronté, c’est-à-dire le transport multidimensionnel, l’interaction plasma-gaine, et les instabilités, se posent toujours. La théorie et les simulations sont d’autant plus importantes pour la conception des systèmes de propulsion électrique que les tests en conditions réelles nécessitent le lancement d’un satellite dans l’espace.Dans ce travail, nous établissons les équations du transport multidimensionnel dans un plasma isotherme, nous proposons un critère de gaine qui permet de rendre compte de la saturation du champ magnétique dans un plasma froid et faiblement ionisé, et nous modélisons le refroidissement des électrons à travers le filtre magnétique du propulseur PEGASES (Plasma Propulsion with Electronegative Gases). Toutes les théories sont motivées et validées par un grand nombre de simulations particulaires PIC bi-dimensionnelles, en utilisant le code LPPic qui a été partiellement développé dans le cadre du projet. Enfin, les cas de simulation sont étendus à une décharge inductive à plasma dans l’iode, avec un nouvel ensemble de section efficaces de réaction. / The field of low temperature plasma physics has emerged from the first fundamental discoveries in atom and plasma physics more than a century ago. However, it has soon become very much driven by applications. One of the most important of them in the first half of the XXth century is the "Calutron" (California University Cyclotron) invented by E.~Lawrence in Berkeley, that was part of the Manhattan project, and operated as a mass spectrometer to separate uranium isotopes. In a 1949 report of the Manhattan project, D.~Bohm makes two observations that are fundamental for low-temperature plasma physics.(i) The ions must have minimum kinetic energy when they enter the plasma sheath estimated to T_e/2 , Te being the electron temperature in eV ;(ii) Plasma transport across a magnetic field is enhanced by instabilities.Plasma electric propulsion is used on military satellites and space probes since the 1960s and has gained more and more interest for the last twenty years as space commercial applications were developing. However, the same questions as the ones D.~Bohm was faced with, namely multi-dimensional transport, plasma sheath interaction, and instabilities, arise. Theory and simulation are even more important for electric space propulsion systems design since testing in real conditions involves to launch a satellite into space.In this work, we derive the equations of the multi-dimensional isothermal plasma transport, we establish a sheath criterion that causes the magnetic confinement to saturate in low-temperature, weakly ionized plasmas, and we model the electron cooling through the magnetic filter of the PEGASES (Plasma Propulsion with Electronegative Gases) thruster. All the theories are driven and validated with extensive two-dimensional particle-in-cell (PIC) simulations, using the LPPic code that was partially developed in the frame of this project. Finally, the simulation cases are extended to an iodine inductively coupled plasma (ICP) discharge with a new set of reaction cross sections.
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Etude synthétique d’un analogue azoté de la galanthamine. / Synthetic study of a galanthamine nitrogen analogue.

Lacarriere, Tatiana 24 November 2015 (has links)
La synthèse de la 5-azagalanthamine, un analogue azoté de galanthamine, utilisée dans le traitement palliatif de la maladie d’Alzheimer, a été envisagée dans le cadre d’une étude de relations structure-activité. Durant cette thèse nous avons examiné quatre voies de synthèse afin d’accéder à la 5-azagalanthamine. La première voie est basée sur la réaction de Pictet-Spengler afin de fermer le dernier cycle de l’azagalanthamine. De nombreuses tentatives ont été effectuées sur différents types de substrats mais cette stratégie s’est révélée inefficace. La deuxième approche consiste en une oxydation d’anilide ortho-substitué par un groupement méthoxy, avec un réactif à base d'iode hypervalent pour accéder à une spirodiènone, un intermédiaire clé de la synthèse. En effectuant cette réaction nous n’avons pas obtenu le produit attendu, mais une 1,2-dispirodiénone, un motif inhabituel, et très rare. Après avoir optimisé les conditions réactionnelles, nous avons étudié la généralité de la réaction avec d'autres substrats. La modélisation moléculaire ainsi que des études de voltammétrie cyclique ont été réalisées (Chabaud, L.; Hromjakova, T.; Rambla, M.; Retailleau, P.; Guillou, C. Chem. Commun. 2013, 49, 11542-11544. Hromjakova, T.; Retailleau, P.; Grimaud, L.; Gandon, V.; Chabaud, L. et Guillou, C. accepté EurJOC, 2015, DOI 10.1002/ejoc.201501160).Ensuite nous avons examiné l’approche basée sur le couplage intramoléculaire pallado-catalysé. Après les premiers résultats encourageant avec le substrat modèle nous avons réalisé une optimisation des conditions réactionnelles. Une étude de généralité de la réaction avec d'autres substrats a été effectuée. Malheureusement, il s’est avéré que la substitution sur le cycle aromatique n’était pas bien tolérée conduisant à de faibles rendements. Par conséquent cette méthodologie n’a pas pu être appliquée à la synthèse de l’azagalanthamine. Dans la dernière voie de synthèse examinée nous avons repris les travaux antérieurs entrepris dans notre laboratoire concernant la réaction de Heck intramoléculaire. La diminution de la longueur de la chaîne liant les deux cycles a permis d’obtenir des résultats très prometteurs. / The synthesis of 5-azagalanthamine, the analogue of galanthamine that is used in Alzheimer treatment, was investigated for structure - activity relationship studies.During this thesis I explored four synthetic approaches with the aim of preparing the 5-azagalanthamine. The first one is based on a Pictet-Spengler reaction used for ring closure of the last cycle of azagalanthamine. We carried out many tests on various types of substrate but this strategy has proved to be ineffective. The second approach consists of an oxidation of ortho-methoxy substituted anilide by hypervalent iodine reagent to access a spirodienone, a key intermediate of the synthesis. Interestingly this reaction did not result in the expected compound but we observed the formation of an unusual motif, the 1,2-dispirodienone. After conditions optimisation we studied the scope and limitations with others substrates. Molecular modelling and cyclic voltammetry studies were also carried out (Chabaud, L.; Hromjakova, T.; Rambla, M.; Retailleau, P.; Guillou, C. Chem. Commun. 2013, 49, 11542-11544. Hromjakova, T.; Retailleau, P.; Grimaud, L.; Gandon, V.; Chabaud, L. and Guillou, C. accepté EurJOC, 2015, DOI 10.1002/ejoc.201501160).Then we investigated an approach based on palladium-catalysed intramolecular coupling. After the first encouraging results with the model substrate, we did optimization of the reaction conditions and the study of substrate scope. Unfortunately we discovered that the substitution was not well tolerated and decreased the yield. Therefore this methodology could not be applied to the synthesis of the azagalanthamine. In the last approach we used previous work of our laboratory on the intramolecular Heck reaction. The reduction of the length of the linker between both cycles showed to be beneficial. We obtained promising results with this approach.
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Développement de réactions énantiosélectives organocatalysées pour la synthèse de molécules cycliques énantioenrichies / Development of asymmetric organocatalyzed reactions for the synthesis of enantioenriched cyclic molecules

Gelis, Coralie 23 November 2018 (has links)
Le développement de méthodes de synthèse asymétrique est très important pour l’accès à des molécules à visées thérapeutiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l’utilisation d’organocatalyseurs chiraux pour la synthèse de molécules cycliques énantioenrichies. Dans une première partie sont présentées des réactions de cycloadditions formelles (3+2), (4+2) et (4+3) à partir d’ènecarbamates ou de diènecarbamates catalysées par des acides phosphoriques chiraux. Ces derniers étant bifonctionnel, ils permettent l’activation des deux partenaires de cycloaddition menant à la synthèse d’indolines, de 2,3-dihydrobenzofuranes, de benzoquinones carbonannulées, de cyclohepta[b]indoles et de tétrahydroquinolines de façon hautement stéréosélective. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l’utilisation de composés d’iode hypervalent chiraux comme organocatalyseurs. En effet, ces composés présentent une réactivité intéressante tout en étant stable et faiblement toxique. Ainsi, leur utilisation dans une réaction de lactonisation à partir de substrats flexibles a permis l’obtention de divers hétérocycles avec de bons résultats. / The development of new enantioselective methodologies is essential for the synthesis of bioactive compounds. In this context, we were interested in using organocatalysts for the synthesis of enantioenriched cyclic molecules. In a first part will be describe chiral phosphoric acid catalyzed (3+2), (4+2) and (4+3) formal cycloadditions using enecarbamate or dienecarbamate. These catalysts are bifunctional and can interact with both cycloaddition partners leading to the synthesis of 2,3-dihydrobenzofuranes, carboannulated benzoquinones, cyclohepta[b]indoles and tetrahydroquinolines with high stereocontrol. In a second phase, we were interested in using chiral hypervalent iodine as organocatalyst. Theses compounds present interesting reactivity while being stable and not very toxic. Their use permits us to develop a lactonisation starting from flexible substrate and led to the synthesis of various heterocycles with good results.
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Photocatalyse et organocatalyse comme outils innovants pour la synthèse de molécules complexes / Photocatalysis and organocatalysis as innovative tools for the synthesis of complex molecules

Levitre, Guillaume 08 November 2019 (has links)
Face aux enjeux environnementaux actuels, la catalyse est devenue un outil majeur pour la synthèse de molécules complexes et à visées thérapeutiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles méthodes de synthèses innovantes, efficaces, sans métaux ou activées par la lumière visible. Ainsi, mes travaux de thèse ont fait appel à deux thématiques largement étudiées au sein de notre laboratoire que sont la catalyse photorédox et l'organocatalyse. Dans ce manuscrit, la première partie porta sur la conception de réactions multicomposants photocatalysées pour la synthèse de structures trifluorométhylées avec de bons rendements. La partie suivante a été consacrée au développement et à l’évaluation de nouveaux photocatalyseurs supportés, robustes et recyclables. La troisième partie présenta l’élaboration de réactions de cyloadditions formelles (4+3) et (4+2), catalysées aux acides phosphoriques chiraux pour une synthèse efficace, énantiosélective et diastéréosélective de cyclohepta[b]indoles et de spiroindolines. Dans la quatrième partie, une stratégie combinant l’organocatalyse asymétrique et la photocatalyse pour la synthèse de tryptamines α-substituées β-aminées potentiellement biologiquement actives a été décrite. Enfin, l’élaboration de nouveaux composés d’iode hypervalent chiraux et leur évaluation en tant qu’organocatalyseurs fût rapportées dans la dernière partie de ce manuscrit de thèse. / In front of current environmental challenges, catalysis has become a major tool for the synthesis of complex and therapeutic molecules. In this context, we have focused on the development of new synthesis methods that are innovative, efficient, metal-free or activated by visible light. Thus, my thesis work has involved two themes that have been widely studied in our team: photoredox catalysis and organocatalysis. In this manuscript, the first part focused on the conception of photocatalyzed multicomponent reactions for the synthesis of trifluoromethylated structures with good yields. The following section devoted to the design and evaluation of new supported, robust and recyclable photocatalysts. The third part presented the formulation of formal (4+3) and (4+2) cyloaddition reactions, catalyzed with chiral phosphoric acids for an effective, enantio- and diastereo-selective synthesis of cyclohepta[b]indoles and spiroindolines. In the fourth part, a strategy combining asymmetric organocatalysis and photocatalysis for the synthesis of potentially biologically active α-substituted β-amino tryptamines was described. Finally, the elaboration of new chiral hypervalent iodine compounds and their evaluation as organocatalysts was reported in the last part of this thesis manuscript.

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