L'évaluation de la qualité des images médicales est essentielle pour optimiser un système d'imagerie. Dans le cadre d'approches basées sur la tâche, les modèles numériques proposés ont des limites: pour la tâche de localisation, la plupart des modèles ont besoin de la connaissance a priori des paramètres du signal; les modèles dédiés à la détection de signaux dans une image 3D se limitent aux signaux symétriques. Dans cette thèse, nous proposons de nouveaux modèles numériques: le CJO pour la détection sur une coupe d'un signal dont l'amplitude, l'orientation et la taille ne sont pas connus a priori; le PCJO et le msPCJO pour la détection-localisation de plusieurs signaux paramétriques d'amplitude, d'orientation, de taille et d'emplacement variables sur une coupe (PCJO) ou en 3D (msPCJO). Deux expériences ont été conçues et mises en oeuvre pour la validation de nos modèles sur des images IRM présentant des lésions de SEP. Les résultats indiquent que nos modèles sont performants et prometteurs pour l'évaluation de systèmes d'imagerie.

Les développements récents des techniques IRM engendre des sources de potentiels induits qui " polluent " les signaux électrophysiologiques, utilisé simultanément en IRM pour surveiller le patient et synchroniser les images. Le système élaboré dans ce travail est compose de deux modules " émetteur-récepteur " IRM-compatibles. Le premier permet d'introduire dans le tunnel d'IRM des signaux EPS dont on connait les caractéristiques. Les signaux sont injectés dans un tissu conducteur placé dans le tunnel. Le second module permet de recueillir les signaux après leur contamination par les artéfacts générés par les séquences d'imagerie. Il comporte 20 canaux répartis en quatre bandes fréquentielles (40, 80, 160 et 350 Hz). Des mesures du potentiel induit ont été réalisées en environnements 1,5 T et 3 T. Nous pouvons ainsi analyser les modifications des paramètres des signaux selon les séquences, mais aussi à l'intérieur des différentes bandes de fréquences. Dans ce travail, nous présentons une caractérisation et modélisation des potentiels induits par les commutations de gradients de champ magnétique recueilli par notre dispositif expérimental. La caractérisation et la modélisation permettent d'obtenir des informations pertinentes à prendre en compte pour l'élaboration des algorithmes de filtrage efficaces et robustes.

Cette étude concerne le développement de nanoparticules hybrides offrant de nouvelles stratégies pour la thérapie et le diagnostic médical. Elles sont constituées d’un cœur magnétique jouant le rôle d’agent de contraste pour l’IRM et d’inducteur de chaleur par hyperthermie, d’une couronne de polymère thermosensible permettant d’encapsuler des principes actifs et de peptides de reconnaissance biologique. Une grande partie de l’étude a consisté à étudier les processus d'adsorption de copolymères poly(éther)-b-poly(L-lysine) de composition variable sur les particules magnétiques et à comprendre le rôle de la conformation des chaînes polymère à la surface des particules sur la stabilité des colloïdes en milieu physiologique. Un agent antitumoral a été encapsulé puis libéré de façon contrôlée sous l’effet d’un champ magnétique alternatif en exploitant le caractère thermosensible des blocs polyéthers. Des séquences peptidiques ciblant les zones d’inflammation de la barrière hémato-encéphalique ont été greffées sur les copolymères. L’efficacité du ciblage a été validée par IRM et fluorescence sur un modèle animal démontrant ainsi la multifonctionnalité des nanoparticules. / This work deals with the development of hybrid nanoparticles that could offer new strategies for therapy and diagnostic. These are based on a magnetic core which can play the role of contrast agent for MRI as well as heat inductor in AC magnetic field. This inorganic core is surrounded by a thermo-responsive polymeric brush that controls the loading and the release of drugs, and can be functionalized by specific ligands ensuring the targeting specificity. A large part of this work consists in studying the adsorption mechanism of poly(ether)-b-poly(L-lysine) based block copolymers onto magnetic particle and to better understand the influence of the polymer chain conformation at particles surface on the colloidal stability under physiological conditions. An anticancer drug has been loaded and released in a controlled manner under alternative magnetic field by taking advantage from the thermosensitivity of the polyether block. Targeting peptides specific of inflammation sites at the blood brain barrier have been grafted onto copolymers. The targeting specificity has been demonstrated by MRI and fluorescence imaging in rats attesting the multifunctionality of such nanoparticles.

Cette thèse décrit une stratégie de synthèse de nouvelles générations des nanoparticules (NPs) pour applications biomédicales, visant à une amélioration de leurs performances pour l’imagerie, le diagnostic thérapeutique. Ces NPs présentent plusieurs fonctionnalités leur permettant de réaliser des tâches multiples. Deux types de sondes bimodales ont été développés et étudiés afin d'évaluer leur potentiel comme agents (1) de contraste en IRM et (2) luminescents. Ces objetscombinent les propriétés des complexes de lanthanide (Ln3+) et celles des NPs de silice ou de type coeur-écorce Fe2O3@SiO2 pour une imagerie bimodale. Ces NPs testées sur des cellules vivantes ont permis d’illustrer la preuve du concept aussi bien en IRM avec une augmentation d'intensité des images et un impact significatif sur les relaxivities r1, r2 et r2* qu’en photoluminescence. L’étude du système coeur-écorce a montré que l’influence du contrôle fin de l’écorce autour du noyau d'oxyde de fer a pu être modélisée. / This thesis describes a strategy of synthesis of new generations of nanoparticles (NPs) for biomedical applications, aiming at an improvement of their performances for the imaging, and the therapeutic diagnosis. These NPs present several functionalities enabling them to carry out multiple tasks. Two types of bimodal probes were developed and studied so as to evaluate their potential as contrast agents (1) in MRI and (2) and luminescence. These objects combine the properties of the lanthanide complexes (Ln3+) and those of NPs of silica or core/shell Fe2O3@SiO2 for a bimodal imaging. These NPs tested on living cells were able to illustrate the proof of the concept not only in MRI with an increase of intensity of the images and a significant impact on the relaxivities r1, r 2 and r2* but also in photoluminescence. The study of the core/shell system showed that the influence of the fine control of the shell around the iron oxide core could be modeled.

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Le but de ce travail de thèse a été de synthétiser de nouveaux nano-objets pour le diagnostic et le traitement du cancer. Ainsi, nous avons développé des nanoparticules hybrides constituées d'un noyau inorganique recouvert d'une couche organique de sérum albumine humaine (HSA). Le noyau inorganique est un composite constitué d'un cœur d'oxyde de fer (IO) et d'une coquille de silice mésoporeuse (MS). L’IO permet, grâce à ses propriétés magnétiques, le diagnostic par imagerie par résonance magnétique (IRM) et la thérapie par hyperthermie magnétique (HM), tandis que les porosités de la MS permettent l’encapsulation de médicaments pour la chimiothérapie. La taille des pores de la coquille MS a été modulée afin d’augmenter le taux d’encapsulation en médicament et la taille du cœur d’IO a été ajustée pour améliorer les propriétés d’HM et d'IRM. L'utilisation d’un revêtement final d’HSA en tant que gatekeeper pour la délivrance de médicaments contrôlée par action enzymatique a également été étudiée. En parallèle, des nanocapsules d’HSA chargées en médicament ont été synthétisées. Enfin, les activités biologiques de ces nanoparticules ont été testées sur différentes lignées cellulaires cancéreuses. / The aim of this PhD work was to synthesize and test new nano-objects for the diagnosis and treatment of cancer. For this purpose, we developed hybrid nanoparticles made of an inorganic core surrounded by a human serum albumin (HSA) organic coating. The inorganic core is a composite by itself as it is made of an iron oxide core (IO) surrounded by a mesoporous silica (MS) shell. The IO core ensures, through its magnetic properties, diagnosis by magnetic resonance imaging (MRI) and therapy by magnetic hyperthermia, whereas the MS shell allows the loading of anticancer drugs for chemotherapy within its porosities. The pore sizes of the silica shell were modulated to enhance the drug loading content and the IO core size was also tuned to improve magnetic hyperthermia as well as T2 MRI imaging properties of the final core-shell system. The use of a thick shell of HSA as gatekeeper for controlled drug delivery triggered by its degradation with proteases was also studied. In parallel the synthesis of drug loaded HSA nanocapsules using MS as sacrificial template was performed. Finally, the biological activities of these nanoparticles were tested on various cancer cell lines.

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La capacité de production de la parole est apprise et maintenue au moyen d'une boucle de perception-action qui permet aux locuteurs de corriger leur propre production en fonction du retour perceptif reçu. Ce retour est auditif et proprioceptif, mais pas visuel. Ainsi, les sons de parole peuvent être complétés par l'affichage des articulateurs sur l'écran de l'ordinateur, y compris ceux qui sont habituellement cachés tels que la langue ou le voile du palais, ce qui constitue de la parole augmentée. Ce type de système a des applications dans des domaines tels que l'orthophonie, la correction phonétique et l'acquisition du langage. Ce travail a été mené dans le cadre du développement d'un système de retour articulatoire visuel, basé sur la morphologie et les stratégies articulatoires d'un locuteur de référence, qui anime automatiquement une tête parlante 3D à partir du son de la parole. La motivation de cette recherche était d'adapter ce système à plusieurs locuteurs. Ainsi, le double objectif de cette thèse était d'acquérir des connaissances sur la variabilité inter-locuteur, et de proposer des modèles pour adapter un clone de référence, composé de modèles des articulateurs de la parole (lèvres, langue, voile du palais, etc.), à d'autres locuteurs qui peuvent avoir des morphologies et des stratégies articulatoires différentes. Afin de construire des modèles articulatoires pour différents contours du conduit vocal, nous avons d'abord acquis des données qui couvrent l'espace articulatoire dans la langue française. Des Images médio-sagittales obtenues par Résonance Magnétique (IRM) pour onze locuteurs francophones prononçant 63 articulations ont été recueillis. L'un des principaux apports de cette étude est une base de données plus détaillée et plus grande que celles disponibles dans la littérature. Cette base contient, pour plusieurs locuteurs, les tracés de tous les articulateurs du conduit vocal, pour les voyelles et les consonnes, alors que les études précédentes dans la littérature sont principalement basées sur les voyelles. Les contours du conduit vocal visibles dans l'IRM ont été tracés à la main en suivant le même protocole pour tous les locuteurs. Afin d'acquérir de la connaissance sur la variabilité inter-locuteur, nous avons caractérisé nos locuteurs en termes des stratégies articulatoires des différents articulateurs tels que la langue, les lèvres et le voile du palais. Nous avons constaté que chaque locuteur a sa propre stratégie pour produire des sons qui sont considérées comme équivalents du point de vue de la communication parlée. La variabilité de la langue, des lèvres et du voile du palais a été décomposé en une série de mouvements principaux par moyen d'une analyse en composantes principales (ACP). Nous avons remarqué que ces mouvements sont effectués dans des proportions différentes en fonction du locuteur. Par exemple, pour un déplacement donné de la mâchoire, la langue peut globalement se déplacer dans une proportion qui dépend du locuteur. Nous avons également remarqué que la protrusion, l'ouverture des lèvres, l'influence du mouvement de la mâchoire sur les lèvres, et la stratégie articulatoire du voile du palais peuvent également varier en fonction du locuteur. Par exemple, certains locuteurs replient le voile du palais contre la langue pour produire la consonne /ʁ/. Ces résultats constituent également une contribution importante à la connaissance de la variabilité inter-locuteur dans la production de la parole. Afin d'extraire un ensemble de patrons articulatoires communs à différents locuteurs dans la production de la parole (normalisation), nous avons basé notre approche sur des modèles linéaires construits à partir de données articulatoires. Des méthodes de décomposition linéaire multiple ont été appliquées aux contours de la langue, des lèvres et du voile du palais ... / The capacity of producing speech is learned and maintained by means of a perception-action loop that allows speakers to correct their own production as a function of the perceptive feedback received. This auto feedback is auditory and proprioceptive, but not visual. Thus, speech sounds may be complemented by augmented speech systems, i.e. speech accompanied by the virtual display of speech articulators shapes on a computer screen, including those that are typically hidden such as tongue or velum. This kind of system has applications in domains such as speech therapy, phonetic correction or language acquisition in the framework of Computer Aided Pronunciation Training (CAPT). This work has been conducted in the frame of development of a visual articulatory feedback system, based on the morphology and articulatory strategies of a reference speaker, which automatically animates a 3D talking head from the speech sound. The motivation of this research was to make this system suitable for several speakers. Thus, the twofold objective of this thesis work was to acquire knowledge about inter-speaker variability, and to propose vocal tract models to adapt a reference clone, composed of models of speech articulator's contours (lips, tongue, velum, etc), to other speakers that may have different morphologies and different articulatory strategies. In order to build articulatory models of various vocal tract contours, we have first acquired data that cover the whole articulatory space in the French language. Midsagittal Magnetic Resonance Images (MRI) of eleven French speakers, pronouncing 63 articulations, have been collected. One of the main contributions of this study is a more detailed and larger database compared to the studies in the literature, containing information of several vocal tract contours, speakers and consonants, whereas previous studies in the literature are mostly based on vowels. The vocal tract contours visible in the MRI were outlined by hand following the same protocol for all speakers. In order to acquire knowledge about inter-speaker variability, we have characterised our speakers in terms of the articulatory strategies of various vocal tract contours like: tongue, lips and velum. We observed that each speaker has his/her own strategy to achieve sounds that are considered equivalent, among different speakers, for speech communication purposes. By means of principal component analysis (PCA), the variability of the tongue, lips and velum contours was decomposed in a set of principal movements. We noticed that these movements are performed in different proportions depending on the speaker. For instance, for a given displacement of the jaw, the tongue may globally move in a proportion that depends on the speaker. We also noticed that lip protrusion, lip opening, the influence of the jaw movement on the lips, and the velum's articulatory strategy can also vary according to the speaker. For example, some speakers roll up their uvulas against the tongue to produce the consonant /ʁ/ in vocalic contexts. These findings also constitute an important contribution to the knowledge of inter-speaker variability in speech production. In order to extract a set of common articulatory patterns that different speakers employ when producing speech sounds (normalisation), we have based our approach on linear models built from articulatory data. Multilinear decomposition methods have been applied to the contours of the tongue, lips and velum. The evaluation of our models was based in two criteria: the variance explanation and the Root Mean Square Error (RMSE) between the original and recovered articulatory coordinates. Models were also assessed using a leave-one-out cross validation procedure ...

Dans le cadre de cette thèse, nous nous somme focalisés sur deux objectifs complémentaires. Le premier concerne l’évolution de la méthode du Gabarit Déformable Elastique (GDE) pour l’extraction semi-automatique de l’anatomie et du mouvement cardiaque, développée au laboratoire Creatis. Un travail a d’abord été réalisé sur une base de données de 45 patients afin de mettre en évidence les points forts et les points faibles de l’algorithme, notamment la difficulté à suivre des déformations trop importantes ou des formes inhabituelles. Puis, différents types de contraintes ont été intégrées au modèle GDE afin d’en améliorer les performances : prescription locale ou dense de déplacements, directionnalité de la déformation contrainte par celle des fibres. Les contraintes proposées sont évaluées sur des données de synthèse et des données réelles en IRM ciné et de marquage tissulaire acquises chez l’homme. Parallèlement, une étude a été réalisée pour mettre en place la méthodologie nécessaire à l’extraction et l’analyse statistique de la déformation des fibres myocardiques. Ce travail a été effectué en collaboration avec une équipe du Auckland Bioengineering Institute en Nouvelle-Zélande. Un modèle biomécanique par éléments finis intègre la direction principale des fibres en tout point du ventricule gauche issue d’acquisitions en IRM du tenseur de diffusion (IRM-TD) sur coeurs humains ex vivo et le mouvement issu de séquences IRM marquées. Cette combinaison permet l’estimation de la déformation des fibres et sa variation durant le cycle cardiaque. La variabilité dans la déformation des fibres est étudiée statistiquement à travers le croisement d’une base de données IRM-TD et d’une base de données IRM marquées. / In this thesis, we are interested in two complementary goals. First, we have improved the Dynamic Deformable Elastic Template (DET) model, developed at Creatis, for the semi-automatic extraction of the anatomy and cardiac motion. The performance of the method was assessed on a database consisting in 45 patients and yielded fairly accurate results. However, it experienced difficulties when dealing with very large thickening throughout the cardiac cycle. Thus, different type of constraints were integrated to the DET model in order to improve robustness and accuracy : local or dense prescribed displacements, deformations directionally constrained by the fibres. These constraints are evaluated on simulated and real human data, in both cine and tagged MR images. A methodology has also been developed in order to extract and statistically analyse myocardial fibre strain. This work was done in collaboration with a team at the Auckland Bioengineering Institute in New Zealand. A finite elements biomechanical model integrates the principle direction of fibres in the left ventricle from Diffusion Tensor MRI acquisitions on ex vivo human hearts and motion from tagged MRI sequences. Fibre strain and its variation throughout the cardiac cycle were estimated. Variability in fibre strain is statistically studied by joining DT-MRI and tagged MRI databases.

La plupart des maladies cardio-vasculaires sont étroitement liées à l’architecture 3D des faisceaux de cardiomyocytes du myocarde humain. Connaitre en détail cette architecture permet de lever un verrou scientifique sur l’organisation spatiale complexe des faisceaux de cardiomyocytes, et offre des pistes pour trouver des solutions pertinentes permettant de guérir ces maladies. A cause de la nature biréfringente des filaments de myosine qui se trouvent dans les cellules cardiomyocyte, l’Imagerie en Lumière Polarisée (ILP) se révèle comme la seule méthode existante permettant d’étudier en détail, l’architecture et l’orientation des faisceaux de cardiomyocytes au sein de la masse ventriculaire. Les filaments de myosine se comportent comme des cristaux uni-axiaux biréfringents, ce qui permet de les modéliser comme les cristaux uni-axiaux biréfringents. L’ILP exploite les propriétés vibratoires de la lumière car l’interaction photonique et atomique entre la lumière et la matière permet de révéler l’organisation structurelle et l’orientation 3D des cardiomyocytes. Le présent travail se base sur la modélisation des différents comportements de la lumière après avoir traversé des faisceaux de cardiomyocytes. Ainsi, un volume 100×100×500 µm3 a été décomposé en plusieurs éléments cubiques qui représentent l'équivalent de l'intersection des cellules de diamètre de 20 µm chacune. Le volume a été étudié dans différentes conditions imitant l’organisation 3D des cardiomyocytes dans différentes régions du myocarde. Les résultats montrent que le comportement du volume change suivant l’arrangement spatial des cardiomyocytes à l’intérieur du volume. Grâce à un modèle analytique développé à l’aide des simulations, il a été possible de connaitre en tout point, l’orientation 3D des cardiomyocytes dans tout le volume. Ce modèle a été implémenté dans un greffon logiciel. Puis, il a été validé avec les piliers des valves auriculo-ventriculaire en comparant les courbes obtenues en simulation numérique à celles obtenues dans la phase expérimentale. De plus, il a été possible de mesurer l’orientation 3D des faisceaux de cardiomyocytes à l’intérieur du pilier. Après cette validation, le modèle a été utilisé sur un cœur humain (sain) en entier. Puis, nous avons extrait les cartographies des orientations 3D (angle azimut, angle d’élévation) des cardiomyocytes, ainsi que la cartographie des niveaux d’homogénéité du myocarde en entier. Pour une confrontation qualitative des mesures de l’orientation 3D obtenues en ILP avec celles en IRM, un cœur humain sain d’un enfant de 14 mois a été prélevé lors de l’autopsie, fixé dans du formol, puis imagé en entier par IRM puis en ILP. Malgré la faible résolution des images en IRM, les résultats obtenus montrent que les mesures de l’orientation 3D des cardiomyocytes issues de ces deux méthodes d’imageries se révèlent quasiment identiques. / Most cardiovascular diseases are closely linked to the 3D cardiomyocytes bundles of the human myocardium. Knowing in detail this architecture allows us to overcome a scientific bottleneck on the complex spatial organization of cardiomyocytes, and offers ways to find appropriate solutions to treat these diseases. The goal of present thesis is then to develop methods and techniques that allow gaining insights into the geometric arrangement of cardiomyocytes or cardiomyocytes bundles in the myocardium. Due to the birefringent nature of myosin filaments that are found in myocardial cells, the Polarized Light Imaging (PLI) appears as the only existing method for studying in detail the architecture and cardiomyocytes bundle orientation in ventricular mass. Myosin filaments react as uniaxial birefringent crystal; thereby it has been modeled as the uniaxial birefringent crystal. The PLI uses the vibration properties of light; the photonic and atomic interaction between light and matter can reveal the structural organization and the 3D cardiomyocytes orientation of the myocardium. The present work is based on modeling the behavior of the light after passing through a cardiomyocytes bundle. Thus, a volume 100 × 100 × 500 μm3 has been decomposed in a number of cubic elements which are equivalent to cardiac cells of diameter of 20 microns. The volume was studied under different conditions to emulate the organization of cardiomyocytes in different regions in human myocardium: isotropic region, heterogeneous region, region with cardiomyocytes bundle crossing. The results showed that the behavior of the volume changes according to the spatial arrangement of cardiomyocytes within the volume. Through an analytical model developed using simulation, it has been possible to know the 3D orientation of cardiomyocytes at any region throughout the volume. This model has been implemented in software as a plugin. Then, it has been validated with the pillars of atrio-ventricular valves by comparing the curves obtained by numerical simulation with those obtained in the experimental phases. Moreover, it has been possible to measure the 3D orientation of cardiomyocytes bundles within the pillars. After validation, the model was applied to an entire human healthy heart. Then, we extracted the mapping of the 3D orientations (azimuth angle, elevation angle) of cardiomyocytes bundles, as well as the mapping of the homogeneity levels of the entire myocardium. For a qualitative comparison of the 3D orientation measurements obtained with the PLI and Magnetic Resonance Imaging (MRI), the healthy human heart of a 14 month old child was extracted at autopsy, then fixed in formalin, and finally imaged by MRI and PLI. Despite the low spatial resolution of MRI images, the results showed that the 3D orientations of cardiomyocytes bundles measured from these two imaging methods appeared almost identical.