L'objectif de cette thèse est d'appliquer la théorie du contrôle optimal à la dynamique de systèmes quantiques. Le premier point consiste à introduire dans le domaine du contrôle quantique des outils de contrôle optimal initialement développés en mathématique. Cette approche a ensuite été appliquée sur différent types de systèmes quantiques décrit par une grande ou une petite dimension. La première partie du manuscrit introduit les différents outils de contrôles utilisés avec une approche adaptée à un public de physiciens. Dans la seconde partie, ces techniques sont utilisées pour contrôler la dynamique des spins en RMN et IRM. La troisième partie s'intéresse au développement de nouveaux algorithmes itératifs de contrôle optimal appliqués au contrôle par champ laser de la dynamique rotationnelle des molécules linéaires en phases gazeuse ainsi qu'au développement d'une stratégie de contrôle simple permettant de délocaliser une molécule dans un plan. La quatrième partie traite le contrôle en temps minimum d'un condensat de Bose-Einstein à deux composantes. La dernière partie permet de comparer qualitativement et quantitativement les différentes méthodes de contrôle optimal utilisées. Les seconde et troisième parties ont également bénéficier de l'implémentation expérimentale des solutions de contrôle optimal obtenues.

La thérapie des tumeurs cérébrales invasives demeure aujourd'hui un véritable challenge en dépit des progrès réalisés en neurochirurgie, radiothérapie et chimiothérapie ces vingt dernières années. Les tumeurs solides sont des systèmes dynamiques présentant une forte hétérogénéité de structure et de vascularisation et qui varie d'une tumeur à une autre. La stratégie de délivrance des drogues dans ces tissus néoplasiques (cérébraux ou non) s'est révélée être un point critique dans le succès d'une chimiothérapie, notamment en raison de l'existence de mécanismes physiologiques intratumoraux s'opposant à une délivrance efficace dans l'ensemble du tissu tumoral. L'administration locale convective (Convection-Enhanced Delivery, CED) s'est avérée être une technique prometteuse pour distribuer par voie intracérébrale des volumes cliniquement significatifs d'agents thérapeutiques à des concentrations interstitielles élevées tout en réduisant les risques de toxicité systémique. Ce travail a porté sur l'étude de la distribution CED de traceurs in vitro pendant injection et in vivo en post-injection par deux modalités d'imagerie (imagerie par RMN et tomographie quantitative par rayonnement synchrotron). Les données in vitro ont été corrélées à un modèle numérique d'écoulement et de transport du traceur. Finalement, ces résultats sont discutés à la lumière des éléments prédictifs de la littérature. A ce jour, la compréhension et l'optimisation de la distribution CED de drogues in vivo pendant et après infusion restent une étape critique dans le traitement des tumeurs cérébrales et nécessitent davantage d'efforts.

Lanthanide elements display many remarkable and exciting properties which explain their widespread use in a number of very important biomedical tools like efficient MRI contrast agents or luminescent probes for highly sensitive assays of bioanalytes amongst other fields of application. In this context, the aim of the present work was to prepare and characterize lanthanide complexes of two ligands that feature a linear or a macrocyclic chelating unit compactly grafted onto a 1,10-phenanthroline derived moiety (phenDTPA and PhenHDO3A). The ditopic nature of the ligands allows the selective incorporation of a d6 metal ion and a lanthanide one in close proximity. The resulting rigid heterobimetallic supramolecular species show useful properties and constitute potential MRI contrast agents or new luminescent compounds depending on the type of the lanthanide and transition metal ions employed: for example, the selfassembly process of gadolinium(III) chelates around an iron(II) ion brings a remarkable increase of their relaxivity, a key parameter for use in MRI. On the other hand, association of a ruthenium and and a near infrared emitting 4f ion like ytterbium(III) gives mixed d-f structures able to harvest visible light and convert it into near infra-red signal. Visible light luminescent pH probes were also obtained with Eu3+ or Tb3+ phenHDO3A complexes.

L'IRM dynamique du foie permet de caractériser la fibrose et les tumeurs hépatiques. Cependant cette méthode est exigeante en terme de rapport signal sur bruit et de temps d'acquisition, et particulièrement pour les modèle animaux comme le rat et la souris. Cette étude présente le développement de méthodes pour améliorer la quantification de T1 et de la concentration d'agent de contraste. Ces méthodes sont ensuite appliquées dans un protocole complet d'imagerie de perfusion in vivo.

Le cancer de la prostate est le premier cancer chez l'homme de plus de 50ans dans les pays industrialisés. Les pratiques diagnostiques et les options thérapeutiques n'ont cessé d'évoluer et les récents progrès de l'imagerie de la prostate rendent possibles la détection de tumeurs de petite taille et le guidage de traitements ciblés dont le but est de minimiser la morbidité de la thérapie. Nous proposons, dans cette thèse, un ensemble de méthodes et de traitements automatisés de données d'imagerie médicale, dans le but d'assister et de guider le praticien dans la prise de décision diagnostique et le geste thérapeutique, pour les traitements focalisés par laser du cancer de la prostate. Dans un premier temps, des méthodes de segmentation et de détection assistées par ordinateur ont développées pour répondre aux problématiques liées à la phase de diagnostic guidé par l'Imagerie à Résonance Magnétique (IRM). D'abord, une nouvelle approche combinant le formalisme des champs de Markov et un modèle statistique de forme est proposée pour l'identification de la prostate en IRM, et l'extraction de ses contours en trois dimensions. Ensuite, nous proposons une méthode pour la segmentation du volume IRM de la glande en zones périphérique et centrale. Cette méthode exploite les techniques d'IRM multi-paramétrique, et s'appuie sur la théorie des fonctions de croyance, ainsi que la modélisation d'un a priori morphologique comme source d'information supplémentaire. Enfin,la détection des tumeurs de la zone périphérique de la glande est abordée en expérimentant un ensemble d'attributs de texture extraits de la géométrie fractale, dans des schémas de classification supervisée et non supervisée. Les performances et particularités de chacune de ces approches sont étudiées et comparées. La deuxième partie de cette thèse s'intéresse au guidage du geste thérapeutique lors des thérapies d'ablation focalisée par laser des tumeurs prostatiques. Une méthode de recalage non rigide est proposée pour fusionner les données de planification et d'imagerie pré-opératoire à l'échographie de guidage per-opératoire. L'originalité de cette méthode réside dans l'utilisation d'un algorithme robuste aux conditions d'initialisation qui permet de minimiser l'intervention de l'opérateur. Nous expérimentons et évaluons nos algorithmes en utilisant des données simulées et des fantômes physiques afin de comparer à une vérité terrain connue. Des examens de patients, analysés par des experts, sont aussi utilisés pour des évaluations dans des conditions réelles, tout en tenant compte de la variabilité inter-observateurs de ces interprétations. Les résultats obtenus montrent que les méthodes développées sont suffisamment précises, rapides et robustes pour pouvoir être utilisées dans un contexte clinique. Ces outils prouvent leur aptitude à offrir un gain en temps d'exécution et en reproductibilité des décisions diagnostiques et thérapeutiques basées sur les modalités d'imagerie de la prostate. Des validations multicentriques et des transferts à l'industrie devraient à l'avenir concrétiser les retombées cliniques de ces travaux qui pourront alors contribuer à l'amélioration des gestes diagnostiques et thérapeutiques du cancer de la prostate.

Ces dernières années, le besoin de cadres rigoureux pour traiter des données non-linéaires s'est développé considérablement en imagerie médicale. Ici, nous avons proposé plusieurs cadres généraux pour traiter certains de ces types de données, qui appartiennent à des groupes de Lie. Pour ce faire, nous nous sommes appuyés sur les propriétés algébriques de ces espaces. Ainsi, nous avons présenté un cadre de traitement général pour les matrices symétriques définies positives, appelé log-euclidien, très simple à utiliser et avec d'excellentes propriétés théoriques ; il est particulièrement adapté au traitement des images de tenseurs de diffusion. Nous avons également proposé des cadres, dits polyaffines, pour paramétrer les transformations localement rigides ou affines, en garantissant leur inversibilité avec d'excellentes propriétés théoriques. Leur utilisation est illustrée avec succès dans le cas du recalage localement rigide de coupes histologiques et du recalage 3D localement affine d'IRMs du cerveau humain. Ce travail nous a menés à proposer deux cadres généraux nouveaux pour le calcul de statistiques dans les groupes de Lie en dimension finie : d'abord le cadre log-euclidien, qui généralise notre travail sur les tenseurs, et un cadre basé sur la notion nouvelle de moyenne bi-invariante, dont les propriétés généralisent celles de la moyenne arithmétique des espaces euclidiens. Enfin, nous avons généralisé notre cadre log-euclidien aux déformations géométriques difféomorphes afin de permettre un calclul simple des statistiques sur ces transformations, ce qui ouvre la voie à un cadre général et cohérent pour les statistiques en anatomie computationnelle.

Depuis ces 15 dernières années, les modèles animaux qui miment les pathologies humaines sont devenus incontournables pour comprendre les mécanismes biologiques et les pathologies humaines ainsi que pour évaluer de nouvelles voies thérapeutiques. La volonté<br />d'étudier ces modèles au cours du temps a stimulé le développement d'instruments dédiés aux études in vivo chez le petit animal. Pour aller plus loin dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques, le grand défi actuel est de pouvoir coupler simultanément<br />plusieurs de ces méthodes. Dans ce cadre, la combinaison des techniques magnétiques et radioactives reste un challenge des plus intéressants mais aussi des plus délicats à réaliser techniquement. C'est pourquoi nous proposons de coupler les techniques magnétiques à la sonde radiosensible b-MicroProbe développée dans le groupe IPB et qui s'est révélée être une alternative aux mesures TEP. Dans ce contexte, le travail de thèse a consisté à étudier la faisabilité de ce couplage d'un point de vue physique, par simulation et par des caractérisations expérimentales. Puis, la mise en place d'un protocole biologique a été effectuée sur la base d'études pharmacocinétiques. Les expériences menées ont montré la possibilité d'utiliser la sonde pour des mesures radioactives sous champ magnétique intense<br />simultanément à l'acquisition d'images anatomiques. Parallèlement, nous avons cherché à améliorer la quantification du signal radioactif grâce à l'utilisation d'un fantôme voxelisé de cerveau de rat. Enfin, l'émergence des modèles transgéniques nous a conduit à reproduire des études pharmacocinétiques chez la souris et à développer des fantômes voxelisés de souris.

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.

L’Imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil fondamental pour l’exploration in vivo du développement du cerveau chez le fœtus, le bébé et l’enfant. Elle fournit plusieurs paramètres quantitatifs qui reflètent les changements des propriétés tissulaires au cours du développement en fonction de différents processus de maturation. Cependant, l’évaluation fiable de la maturation de la substance blanche est encore une question ouverte: d'une part, aucun de ces paramètres ne peut décrire toute la complexité des changements sous-jacents; d'autre part, aucun d'eux n’est spécifique d’un processus de développement ou d’une propriété tissulaire particulière. L’implémentation d’approches multiparamétriques combinant les informations complémentaires issues des différents paramètres IRM devrait permettre d’améliorer notre compréhension du développement du cerveau. Dans ce travail de thèse, je présente deux exemples de telles approches et montre leur pertinence pour l'étude de la maturation des faisceaux de substance blanche. La première approche fournit une mesure globale de la maturation basée sur la distance de Mahalanobis calculée à partir des différents paramètres IRM (temps de relaxation T1 et T2, diffusivités longitudinale et transverse du tenseur de diffusion DTI) chez des nourrissons (âgés de 3 à 21 semaines) et des adultes. Cette approche offre une meilleure description de l’asynchronisme de maturation à travers les différents faisceaux que les approches uniparamétriques. De plus, elle permet d'estimer les délais relatifs de maturation entre faisceaux. La seconde approche vise à quantifier la myélinisation des tissus cérébraux, en calculant la fraction de molécules d’eau liées à la myéline (MWF) en chaque voxel des images. Cette approche est basée sur un modèle tissulaire avec trois composantes ayant des caractéristiques de relaxation spécifiques, lesquelles ont été pré-calibrées sur trois jeunes adultes sains. Elle permet le calcul rapide des cartes MWF chez les nourrissons et semble bien révéler la progression de la myélinisation à l’échelle cérébrale. La robustesse de cette approche a également été étudiée en simulations. Une autre question cruciale pour l'étude du développement de la substance blanche est l'identification des faisceaux dans le cerveau des enfants. Dans ce travail de thèse, je décris également la création d'un atlas préliminaire de connectivité structurelle chez des enfants âgés de 17 à 81 mois, permettant l'extraction automatique des faisceaux à partir des données de tractographie. Cette approche a démontré sa pertinence pour l'évaluation régionale de la maturation de la substance blanche normale chez l’enfant. Pour finir, j’envisage dans la dernière partie du manuscrit les applications potentielles des différentes méthodes précédemment décrites pour l’étude fine des réseaux de substance blanche dans le cadre de deux exemples spécifiques de pathologies : les épilepsies focales et la leucodystrophie métachromatique. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a fundamental tool for in vivo investigation of brain development in newborns, infants and children. It provides several quantitative parameters that reflect changes in tissue properties during development depending on different undergoing maturational processes. However, reliable evaluation of the white matter maturation is still an open question: on one side, none of these parameters can describe the whole complexity of the undergoing changes; on the other side, neither of them is specific to any particular developmental process or tissue property. Developing multiparametric approaches combining complementary information from different MRI parameters is expected to improve our understanding of brain development. In this PhD work, I present two examples of such approaches and demonstrate their relevancy for investigation of maturation across different white matter bundles. The first approach provides a global measure of maturation based on the Mahalanobis distance calculated from different MRI parameters (relaxation times T1 and T2, longitudinal and transverse diffusivities from Diffusion Tensor Imaging, DTI) in infants (3-21 weeks) and adults. This approach provides a better description of the asynchronous maturation across the bundles than univariate approaches. Furthermore, it allows estimating the relative maturational delays between the bundles. The second approach aims at quantifying myelination of brain tissues by calculating Myelin Water Fraction (MWF) in each image voxel. This approach is based on a 3-component tissue model, with each model component having specific relaxation characteristics that were pre-calibrated in three healthy adult subjects. This approach allows fast computing of the MWF maps from infant data and could reveal progression of the brain myelination. The robustness of this approach was further investigated using computer simulations. Another important issue for studying white matter development in children is bundles identification. In the last part of this work I also describe creation of a preliminary atlas of white matter structural connectivity in children aged 17-81 months. This atlas allows automatic extraction of the bundles from tractography datasets. This approach demonstrated its relevance for evaluation of regional maturation of normal white matter in children. Finally, in the last part of the manuscript I describe potential future applications of the previously developed methods to investigation of the white matter in cases of two specific pathologies: focal epilepsy and metachromatic leukodystrophy.

L'objectif de la thèse était de déterminer les paramètres impactant la croissance des bulles dans des fromages à pâte pressée non cuite et de les hiérarchiser. Ce travail s'est appuyé sur la confrontation de données complémentaires telles que la composition, les propriétés rhéologiques, le métabolisme bactérien, la microstructure et l'ouverture des fromages. La plupart des méthodologies mises en place étaient originales, notamment l'imagerie 3D couplée à un traitement d'images permettant d'obtenir le nombre et le volume des yeux mais aussi leur localisation dans les fromages et leur cinétique individuelle de croissance. Or un fort gradient de taille et de cinétique de croissance a été mis en exergue entre le centre et la périphérie des fromages, avec des bulles moins nombreuses, plus petites et croissant moins vite en périphérie qu'à cœur. Plusieurs pistes ont été explorées pour expliquer ces disparités. La microstructure des deux zones n'ayant pas présenté de différence significative, les seuls paramètres en mesure de provoquer le gradient d'ouverture étaient la teneur en sel et les propriétés rhéologiques. En effet, la périphérie des fromages est plus salée et plus dure que le centre. La combinaison d'IRM et de respirométrie a permis de démontrer que le sel influence le gradient d'ouverture des fromages via la production de CO2 en ralentissant la croissance et le métabolisme des bactéries et potentiellement via sa solubilité. La dureté plus élevée de la périphérie des fromages pourrait accentuer les écarts. Le facteur clef de contrôle du gradient d'ouverture dans les fromages type PPNC emballés serait donc le sel, bien que les étapes de procédé précédant l'affinage semblent également être un paramètre intéressant à étudier car elles déterminent l'état initial des fromages en entrée d'affinage.