L'imagerie par Résonance Magnétique permet de mesurer l'écoulement sanguin. Au niveau cardiovasculaire, elle permet d'acquérir non seulement des images anatomiques du cœur et des gros vaisseaux mais aussi des images fonctionnelles de vitesse par contraste de phase. Cette technique offre des perspectives dans l'étude de la dynamique des fluides et dans la caractérisation des artères, en particulier pour les grosses artères systémiques comme l'aorte dont le rôle est primordial dans la circulation sanguine. Par ailleurs, l'un des paramètres qui entrent en jeu dans la détermination de la fonction cardiaque et du comportement vasculaire est la pression artérielle. La méthode de référence de la mesure de pression dans l'aorte étant le cathétérisme, plusieurs méthodes combinant la modélisation à l'imagerie ont été proposées afin d'estimer un gradient de pression de façon non invasive. Ce travail de thèse propose de mesurer la pression dans un segment d'aorte grâce à un modèle 1D simplifié et en utilisant les données mesurées par IRM et un modèle 0D représentant le réseau vasculaire périphérique comme conditions aux limites. Aussi, afin d'adapter le modèle à l'aorte du patient, une loi de pression exprimant une relation entre la section aortique à la pression et basée sur la compliance a été utilisée. Cette dernière, liée à la vitesse d'onde de pouls (VOP), a été mesurée en IRM sur les ondes de vitesse.Par ailleurs, les séquences de codage de vitesse et d'accélération sont longues et ponctuées d'artéfacts dus au mouvement du patient. Une apnée est requise afin de limiter le mouvement respiratoire. Cependant, la durée de l'apnée atteint 25 à 30 secondes pour de telles séquences, ce qui est souvent impossible à tenir pour les malades. Une technique d'optimisation de séquences dynamiques par réduction du champ de vue est proposée et étudiée. La technique décrit un dépliement des régions repliées par différence complexe de deux images, l'une codée et l'autre non codée en vitesse. Cette méthode réalise une réduction de plus de 25% de la durée d'apnée. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is used to measure blood flow. It allows assessing not only dynamic images of the heart and the large arteries, but also functional velocity images by means of Phase Contrast. This promising technique is important for studying fluid dynamics and characterizing the arteries, especially the large systemic arteries that play a prominent role in the blood circulation. One of the parameters used for determining the cardiac function and the vascular behavior is the arterial pressure. The reference technique for measuring the aortic pressure is catheterism, but several methods combining imaging and mathematical modeling have been proposed in order to non-invasively estimate a pressure gradient. This work proposes to measure pressure in an aortic segment through a simplified 1D model using MRI measured flow and 0D model representing the peripheral vascular system as boundary conditions. To adapt the model to the aorta of a patient, a pressure law was used forming a relation between the aortic section area and pressure, based on compliance, which is linked to pulse wave velocity (PWV) estimated on MRI measured flow waves.Scan duration was optimized, as it is often a limitation during image acquisition. Velocity and acceleration sequences require a long time and may cause artifacts. Hence, they are acquired during apnea to avoid respiratory motion. However, for such acquisitions, a subject would have to hold their breath for more than 25 seconds which can pose difficulties for some patients. A technique that allows dynamic acquisition time optimization through field of view reduction was proposed and studied. The technique unfolds fold-over regions by complex difference of two images, one of which is motion encoded and the other acquired without an encoding gradient. By implementing this method, we decrease the acquisition time by more than 25%

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Le glioblastome constitue la tumeur primitive maligne la plus fréquente et la plus agressive du système nerveux central, caractérisée par un pronostic sombre. L’infusion locale dans le parenchyme cérébral du cisplatine a présenté des résultats encourageants sur des modèles précliniques. La nanovectorisation permet de concentrer l’efficacité thérapeutique d’agents anticancéreux à leur cible. Leur fonctionnalisation par des unités d’imagerie offre la possibilité de suivre de façon non invasive par imagerie par résonance magnétique (IRM) leur biodistribution au sein du tissu lésé. Dans cette optique, un copolymère tribloc amphiphile biocompatible a été synthétisé par polymérisations par ouverture de cycle successives à partir d’un oxyde de polyéthylène (PEO). Après micellisation dans l’eau, des complexes de gadolinium ont été greffés sur la couronne de PEO et les fonctions carboxylates situées en périphérie du coeur micellaire se sont réticulées sur le cisplatine, conduisant à la formation d’une prodrogue macromoléculaire de taille nanométrique stable dans le temps. Le potentiel de ces nanoparticules bifonctionnelles comme agents de contraste IRM a été exploré à haut champ magnétique. Une telle vectorisation du cisplatine a en outre permis d’augmenter de façon significative l’accumulation du platine dans deux lignées humaines de glioblastome ainsi que la formation d’adduits à l’ADN par rapport à la drogue libre. L’implication de mécanismes biologiques sous-jacents à cette étude pose la question de l’existence d’autres cibles alternatives critiques des dérivés du platine, remettant en cause le paradigme établi depuis un demi-siècle définissant l’ADN comme la cible ultime du cisplatine. / Glioblastoma is the most frequent and aggressive primary malignant tumor of the central nervous system with a gloomy prognosis. Local infusion of cisplatin within the brain parenchyma exhibited promising results in preclinical models. Nanovectorization of anticancer agents even promotes the concentration of their therapeutic efficiency on their target. Anchorage ofimaging moieties on such smart drug delivery systems further enables the non-invasive monitoring of their biodistribution within the damaged tissue by magnetic resonance imaging (MRI). From this perspective, a biocompatible amphiphilic triblock copolymer was synthesized by successive ring-opening polymerizations from a polyethylene oxide (PEO). After micellization in water, gadolinium complexes were grafted to the PEO corona and the carboxylate functions located at the surface of the micelle’s core were able to cross-link with cisplatin. A stable nano-sized macromolecular prodrug was therefore recovered. Relaxomety measurements at a high magnetic field confirmed the intrinsic potential of these hybrid nanoparticles as alternative MRI contrast agents. Besides, cisplatin vectorization allowed for substantially increasing the accumulation of platinum compounds in two human glioblastoma cell lines as well as the subsequent formation of DNA adducts in comparison with the free drug. Biological mechanisms below this study raise the question whether critical alternative targets of platinum derivatives might exist, thus undermining the old-established paradigm that defines DNA as the ultimate target of cisplatin.

A teragnóstica de doenças tem sido extremamente marcada nos últimos anos por nanomateriais formados pela conjugação de nanopartículas a biomoléculas, pois a aplicação de tecnologias baseadas em materiais na dimensão nanométrica é capaz de aumentar a seletividade, sensibilidade e praticidade dos métodos atualmente empregados, ou mesmo criar novos métodos de diagnóstico e tratamento de doenças. Dentre os vários tipos de nanomateriais desenvolvidos, aqueles baseados em nanopartículas de ouro ou nanopartículas magnéticas apresentam propriedades químicas e físicas diferenciadas que propiciam novas possibilidades. Por exemplo, a presente tese demonstrou que nanopartículas superparamagnéticas são excelentes agentes de contraste em exames de imagem por ressonância magnética (IRM) por serem mais seguros, apresentarem melhor contraste nas imagens e possibilitarem direcionar/concentrar o material em tecidos ou tumores através de um gradiente de campo magnético aplicado. Foram feitos numerosos ensaios de toxicidade tanto in vitro quanto in vivo para assegurar a segurança da aplicação de nanopartículas no organismo, cujo potencial de uso somente se tornará uma realidade caso os nanomateriais se mostrem não tóxicos e biocompatíveis. Apesar dos significativos avanços na área da aplicação desses nanomateriais, não foram encontrados na literatura modelos capazes de explicar ou prever por quais sítios de ligação devem ocorrer as interações proteína-nanopartícula, como também não foram encontrados estudos sistemáticos acerca dos fatores que determinam a estabilidade e a funcionalidade dos nanobioconjugados (NBCs). Assim, nesta tese buscamos compreender os fatores responsáveis pela ligação/adsorção das proteínas nas nanopartículas de ouro e sua influência sobre a estabilidade das suspensões e a funcionalidade das proteínas. Desta forma, foram obtidos NBCs com propriedades adequadas para o desenvolvimento ou aprimoramento de ensaios de diagnóstico e até para o tratamento de doenças. Foi demonstrado o potencial das nanopartículas de ouro para melhorar a performance de imunoensaios do tipo ELISA, mas também podem ser utilizadas para o desenvolvimento de métodos de diagnóstico, explorando as propriedades plasmônicas das nanopartículas de ouro acopladas a técnicas como SERS, SPR e microscopia Raman confocal. / Theranostics has been intensively pursued in recent years using hybrid materials based on nanoparticles conjugated with biomolecules. This is an interesting strategy to increase the selectivity and sensitivity, as well as to improve the currently used methods facilitating their use or creating new ones. Among the various types of nanomaterials, those based on gold and magnetic nanoparticles exhibit interesting chemical and physical properties in the biological environment, differing from that of free drugs or current explored in assay methods. For example, superparamagnetic nanoparticles are excellent contrast agents for magnetic resonance image (MRI) diagnostics because they are safer, present a better contrast efficiency for imaging and can be magnetically accumulated in tissues or tumors using a magnetic field. Numerous in vitro and in vivo toxicity assays were performed to ensure the safety for medical applications. Clearly, these type of applications only will be realized if nanomaterials prove to be nontoxic and biocompatible. This imply an strict control on their structure and composition. However, despite the significant advances in the development of such nanomaterials, there were not found in the literature model systems explaining or that can be used to predict by which sites the protein-nanoparticle binding should take place. In addition, no systematic studies on the factors determining the stability and the functionality of nanobioconjugates (NBC) were found. Thus, this thesis is focused in unveiling the factors responsible for binding/adsorption of proteins on gold nanoparticles and their influence on the colloidal stability of hybrid nanoparticles suspensions while keeping the functionality of biomolecules. In fact, NBC with enhanced properties suitable for the development of diagnostic methods and even for treatment of diseases were obtained. These nanomaterials can improve the ELISA immunoassay, or other diagnosis methods can be developed by using the gold nanoparticles plasmonic properties in association with SERS, SPR and confocal Raman microscopy techniques.

Différents éléments vasculo-nerveux participent à la constitution de l'angle ponto-cérébelleux. Dans certaines conditions pathologiques dont la genèse est encore imparfaitement connue actuellement, des conflits peuvent apparaître entre des vaisseaux battants autour du tronc cérébral et des nerfs crâniens. L'objectif de ce travail en trois parties distinctes est consacré à certaines bases anatomiques et physiologiques permettant de mieux appréhender ces conflits vasculo-nerveux. La première partie s'intéresse à la morphogenèse du système vertébrobasilaire. La conception d'un logiciel original de reconstruction tridimensionnelle a permis la modélisation de quatre embryons à partir de coupes histologiques. Les images obtenues permettent de confirmer la morphogenèse décrite dans la littérature et jette les bases d'une étude plus exhaustive. La deuxième partie démontre pour la première fois la mobilité physiologique du nerf vestibulo-cochléaire au niveau de l'angle ponto-cérébelleux, par l'utilisation d'une séquence IRM en contraste de phase. Les directions crânio-caudale et antéro-postérieure et leur amplitude ont été étudiées. Ces mouvements sont dépendants de l'onde de pouls. De façon plus générale, ils peuvent être modélisés sous la forme d'une corde oscillant entre le tronc cérébral et le fond du méat acoustique interne. La troisième partie traite d'une étude de faisabilité qui jette les bases informatiques permettant d'apprécier le vieillissement artériel par la variabilité morphologique du point de confluence des artères vertébrales. Au laboratoire, nous avons conçu un programme de normalisation à partir des scanographies de neuf patients. Il autorise ainsi la création d'un tronc cérébral moyen, et la comparaison de la topographie de ces points de confluence. / Several vascular and nervous structures are located within the cerebello-pontine angle. In certain pathological conditions, microvascular compression syndroms may occur, where an artery or a vein is compressing a cranial nerve. The purpose of this work in three parts is to investigate some anatomical and physiological bases of these microvascular compression syndroms. The first part focuses on the vertebrobasilar system morphogenesis. A special designed 3D reconstruction original software allowed us to reformate four human embryos from histological serial sections. The three-dimensional views are confirming the classical features thus creating the basis of a larger study based on multiple embryos. The second part shows for the first time the physiological motion of the vestibulo-cochlear nerve at the level of the cerebello-pontine angle, with the help of a phase-contrast MRI sequence. The cranio-caudal and antero-posterior directions and their amplitudes have been studied. These motions are cardiac-cycle-dependant. We used an "oscillating string" model to explain the VCN motion between the brain stem and the fundus of the internal acoustic meatus. The third part of this work is focused on a preliminary study of the variability of the vertebro-basilar arterial fusion along the lifetime. An original software has been designed and allowing the normalisation from nine post-contrast cerebral CT scanners. A ?mean? brain stem was obtained and visualized in front of nine arterial fusion points.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil de choix pour la caractérisation tissulaire in vivo. Il est démontré que la mesure d’un temps caractéristique en IRM, appelé « T1 », est corrélée à la composition du tissu. Justesse et reproductibilité sont requises dans la mesure du T1 pour : i) discriminer les valeurs de T1 des tissus sains et fibrosés dont la gamme de valeurs est assez restreinte, ii) permettre la mesure avant et après injection d’agent de contraste et iii) comparer les valeurs de T1 entre sites et constructeurs. A ce jour, aucune des techniques publiées n’est en mesure de fournir une mesure de T1 « idéale ». L’objectif principal de cette thèse est d’optimiser et de valider une technique de mesure du T1 sur le myocarde, qui se propose d’allier ces deux qualités. Pour atteindre cet objectif, nous avons travaillé la séquence appelée « SMART1Map » basée sur le principe d’échantillonnage d’une courbe de saturation-récupération. Des essais sur objets tests et sur volontaires à 1,5T et 3T ont d’abord été réalisés. Bien que les valeurs moyennes de T1 mesurées chez 7 sujets étaient justes et correspondaient à la littérature (1150 ± 84 ms à 1,5T), les résultats ont montré une faible reproductibilité imputable en partie à un manque de robustesse de la séquence vis-à-vis des inhomogénéités de champ magnétique particulièrement importantes à 3T. L’optimisation (simulation, implémentation et tests) de l’impulsion radiofréquence de saturation constitutive de la séquence a été mise en œuvre à 3T, sur objets fantômes, puis sur volontaires sains. Ces travaux ouvrent la voie à la mise en place de mesure de biomarqueur IRM de la fibrose / Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) has experienced growing interest due to its great potential in myocardial tissue characterization. Myocardium T1 values can be considered a useful imaging biomarker. Although many different T1 mapping techniques already exist, accurate and precise myocardial T1 quantification remains a desired yet challenging goal. Cardiac T1 mapping necessitates high precision to: i) discriminate values within the relatively short range of T1 values in healthy and diseased tissues, ii) allow both pre and post contrast agent injection T1 assessment, which is mandatory to compute the ECV and iii) allow comparison across platforms and hospitals. It should also provide a T1 value independent of heart rate. Among published methods, not any of them offer an “ideal” T1 quantification method. The main aim of this work is to optimize and to validate a precise and accurate quantitative T1 mapping technique. In order to achieve this goal, the sequence called « SMART1Map » based on the saturation recovery curve sampling was used. The first step consisted in performing T1 measurements on phantoms and healthy volunteers at 1,5T and 3T. Although this study allowed to assess accurate myocardium T1 values close to literature ones (1150 ± 84 ms), the sequence showed a poor precision likely due to a lack of robustness to magnetic field inhomogeneties and frequency offsets. Optimization (including simulation, implementation and tests) of the saturation RF pulse used in the sequence was carried out in phantoms then on healthy subjects at 3T. From this development, fibrosis detection through T1 measurements in clinical studies can now be started at 1.5T and 3T

La perception visuelle des visages est une fonction importante du cerveau humain, essentielle pour les interactions sociales. L’étude des bases neurales de la perception des visages a débuté il y a plusieurs décennies et les découvertes servent de modèle pour la compréhension de la perception visuelle en général. L’imagerie structurelle des patients présentant un déficit de reconnaissance des visages à la suite d’une lésion cérébrale a montré l’importance d’un vaste territoire au sein du cortex ventral occipito-temporal (VOTC), du lobe occipital jusqu’au lobe temporal antérieur (LTA), avec une prédominance droite. L’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf) a montré l’existence de zones cérébrales circonscrites qui répondent plus fortement aux visages qu’aux autres objets visuels (organisation en « cluster ») principalement dans le VOTC postérieur. Cependant l’IRMf a été limitée dans sa capacité à retrouver de telles régions dans le lobe temporal antérieur à cause d’artefacts méthodologiques. Les études d’électro-encéphalographie intracrânienne (iEEG) réalisées chez les patients épileptiques sont une opportunité unique d’enregistrer l’activité neuronale directe avec un très haut rapport signal/bruit. Les études iEEG ont enregistré des réponses sélectives aux visages largement distribuées dans le VOTC, sans organisation en « clusters ». Malgré des années de recherches, plusieurs questions cruciales restent sans réponse : (1) quelle est l’organisation spatiale des régions sélectives aux visages (organisation distribuée vs. en « clusters ») ? ; (2) quelles sont les bases neurales de la perception des visages dans le LTA ? ; (3) quelles sont les régions critiques pour la perception des visages ? Afin de répondre à ces questions, nous avons utilisé les enregistrements et les stimulations électriques intracérébraux. Dans une 1ère étude (Jonas et al., sous presse), nous avons combiné les enregistrements iEEG avec la stimulation visuelle périodique rapide (FPVS). La méthode FPVS est basée sur le principe suivant : présenter des stimuli visuels à une fréquence fixe va générer une réponse EEG périodique à la même fréquence. Nous avons utilisé cette approche pour réaliser une cartographie complète des réponses sélectives aux visages dans le VOTC (28 participants). Nous leur avons montré des séquences d’images d’objets présentées à une fréquence fixe et rapide (6 Hz), avec un visage présenté tous les 5 objets (1,2 Hz). Les réponses sélectives aux visages ont été identifiées objectivement (à la fréquence de stimulation) et quantifiées dans tout le VOTC. Bien que ces réponses aient été enregistrées de manière largement distribuée, nous avons identifié plusieurs régions dans les lesquelles les réponses les plus fortes se regroupent spatialement (en « clusters »). De plus, nous avons enregistré la plus forte réponse dans le gyrus fusiforme droit. Enfin, nous avons enregistré des réponses sélectives aux visages dans 3 régions distinctes du LTA. Dans 3 autres études, nous rapportons de très rares cas de stimulations électriques de régions sélectives aux visages, testant leur rôle critique dans la perception des visages. Nous rapportons un cas de déficit transitoire de la perception des visages après stimulation du gyrus occipital inférieur droit, la région sélective au visage la plus postérieure (Jonas et al., 2012, 2014) et un cas similaire après stimulation du LTA (Jonas et al., 2015). Dans l’ensemble, ces études montrent que : (1) les régions impliquées dans la perception des visages sont largement distribuées le long du VOTC et certaines sont marquées par un regroupement spatial de leurs réponses les plus fortes ; (2) plusieurs régions distinctes sont sélectives aux visages dans le LTA; (3) des régions spécifiques dans le VOTC postérieur et le LTA sont critiques pour la perception des visages. Ces études montrent l’intérêt des enregistrements intracérébraux pour la compréhension des mécanismes de perception visuelle / Visual perception of faces is a primary function of the human brain, critical for social interactions. The neural basis of face perception in humans has been investigated extensively for decades as a primary research goal, whose findings may serve as a rich model for understanding perceptual recognition. Structural imaging of individuals with face recognition impairment following brain damage point to a large territory of the human ventral occipito-temporal cortex (VOTC), from the occipital lobe to the anterior temporal lobe (ATL), with a right hemispheric advantage. Functional magnetic resonance imaging studies (fMRI) have reported face-selective responses (larger responses to faces than other visual objects) in circumscribed regions (clustered organization) of the posterior VOTC. However, they failed to report genuine responses in the ATL because of methodological artefacts. Intracranial electroencephalographic (iEEG) recordings performed in epileptic patients offer a unique opportunity to measure direct local neural activity with a very high signal-to-noise ratio. In contrast to fMRI studies, iEEG studies recorded face-selective responses in widely distributed regions of the VOTC without any evidence of a clustered organization. Despite decades of research, several outstanding questions are still unanswered: (1) what is the spatial organization of brain regions supporting face perception (clustered vs. distributed)?; (2) what are the neural basis of face perception in the ATL?; (3) which are the critical regions for face perception? To address these gaps in knowledge, we used human iEEG recordings and electrical intracerebral stimulations. In a first study (Jonas et al., in press), we combined iEEG recordings with the Fast Periodic Visual Stimulation (FPVS), a powerful approach providing objective and high signal-to-noise brain responses. FPVS is based on the simple principle: presenting visual stimuli at a fixed rate generates a periodic EEG response at exactly the same frequency. We use this approach to report a comprehensive map of face-selective responses across the VOTC in a large group of participants (N=28). They were presented with natural images of objects at a rapid fixed rate (6 images per second: 6 Hz), with face stimuli interleaved as every 5th stimulus (i.e., 1.2 Hz). Face-selective responses were objectively (i.e., exactly at the face stimulation frequency) identified and quantified throughout the whole VOTC. Although face-selective responses were widely distributed, specific regions displayed a clustered spatial organization of their most face-selective responses. Among these regions, the right fusiform gyrus showed the largest face-selective response. In addition, we recorded face-selective responses in 3 distinct regions of the ATL. In 3 others studies, we reported very rare cases of intracerebral electrical stimulation of face-selective brain regions, testing the critical role of these regions in face perception. We reported a case of transient inability to recognize faces following the stimulation of the right inferior occipital gyrus, the most posterior face-selective region (Jonas et al., 2012, 2014) and one similar case following the stimulation of the right ATL (Jonas et al., 2015). Overall, these studies show that: (1) face-selective responses are widely distributed but some specific regions displayed a clustered spatial organization of their most face-selective responses; (2) several distinct regions are face-selective in the ATL; (3) specific brain regions in the posterior VOTC and in the ATL are critical for face perception. These finding also illustrate the diagnostic value of intracerebral electrophysiological recordings in understanding visual recognition processes

L’Imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil fondamental pour l’exploration in vivo du développement du cerveau chez le fœtus, le bébé et l’enfant. Elle fournit plusieurs paramètres quantitatifs qui reflètent les changements des propriétés tissulaires au cours du développement en fonction de différents processus de maturation. Cependant, l’évaluation fiable de la maturation de la substance blanche est encore une question ouverte: d'une part, aucun de ces paramètres ne peut décrire toute la complexité des changements sous-jacents; d'autre part, aucun d'eux n’est spécifique d’un processus de développement ou d’une propriété tissulaire particulière. L’implémentation d’approches multiparamétriques combinant les informations complémentaires issues des différents paramètres IRM devrait permettre d’améliorer notre compréhension du développement du cerveau. Dans ce travail de thèse, je présente deux exemples de telles approches et montre leur pertinence pour l'étude de la maturation des faisceaux de substance blanche. La première approche fournit une mesure globale de la maturation basée sur la distance de Mahalanobis calculée à partir des différents paramètres IRM (temps de relaxation T1 et T2, diffusivités longitudinale et transverse du tenseur de diffusion DTI) chez des nourrissons (âgés de 3 à 21 semaines) et des adultes. Cette approche offre une meilleure description de l’asynchronisme de maturation à travers les différents faisceaux que les approches uniparamétriques. De plus, elle permet d'estimer les délais relatifs de maturation entre faisceaux. La seconde approche vise à quantifier la myélinisation des tissus cérébraux, en calculant la fraction de molécules d’eau liées à la myéline (MWF) en chaque voxel des images. Cette approche est basée sur un modèle tissulaire avec trois composantes ayant des caractéristiques de relaxation spécifiques, lesquelles ont été pré-calibrées sur trois jeunes adultes sains. Elle permet le calcul rapide des cartes MWF chez les nourrissons et semble bien révéler la progression de la myélinisation à l’échelle cérébrale. La robustesse de cette approche a également été étudiée en simulations. Une autre question cruciale pour l'étude du développement de la substance blanche est l'identification des faisceaux dans le cerveau des enfants. Dans ce travail de thèse, je décris également la création d'un atlas préliminaire de connectivité structurelle chez des enfants âgés de 17 à 81 mois, permettant l'extraction automatique des faisceaux à partir des données de tractographie. Cette approche a démontré sa pertinence pour l'évaluation régionale de la maturation de la substance blanche normale chez l’enfant. Pour finir, j’envisage dans la dernière partie du manuscrit les applications potentielles des différentes méthodes précédemment décrites pour l’étude fine des réseaux de substance blanche dans le cadre de deux exemples spécifiques de pathologies : les épilepsies focales et la leucodystrophie métachromatique. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a fundamental tool for in vivo investigation of brain development in newborns, infants and children. It provides several quantitative parameters that reflect changes in tissue properties during development depending on different undergoing maturational processes. However, reliable evaluation of the white matter maturation is still an open question: on one side, none of these parameters can describe the whole complexity of the undergoing changes; on the other side, neither of them is specific to any particular developmental process or tissue property. Developing multiparametric approaches combining complementary information from different MRI parameters is expected to improve our understanding of brain development. In this PhD work, I present two examples of such approaches and demonstrate their relevancy for investigation of maturation across different white matter bundles. The first approach provides a global measure of maturation based on the Mahalanobis distance calculated from different MRI parameters (relaxation times T1 and T2, longitudinal and transverse diffusivities from Diffusion Tensor Imaging, DTI) in infants (3-21 weeks) and adults. This approach provides a better description of the asynchronous maturation across the bundles than univariate approaches. Furthermore, it allows estimating the relative maturational delays between the bundles. The second approach aims at quantifying myelination of brain tissues by calculating Myelin Water Fraction (MWF) in each image voxel. This approach is based on a 3-component tissue model, with each model component having specific relaxation characteristics that were pre-calibrated in three healthy adult subjects. This approach allows fast computing of the MWF maps from infant data and could reveal progression of the brain myelination. The robustness of this approach was further investigated using computer simulations. Another important issue for studying white matter development in children is bundles identification. In the last part of this work I also describe creation of a preliminary atlas of white matter structural connectivity in children aged 17-81 months. This atlas allows automatic extraction of the bundles from tractography datasets. This approach demonstrated its relevance for evaluation of regional maturation of normal white matter in children. Finally, in the last part of the manuscript I describe potential future applications of the previously developed methods to investigation of the white matter in cases of two specific pathologies: focal epilepsy and metachromatic leukodystrophy.

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.