Dans une société allant de l'avant et voulant couper avec son côté animal, la perception olfactive a été jugée inutile et limitée à sa plus simple expression. Il n'est donc pas étonnant que la perception olfactive soit une des dimensions de notre univers sensoriel les plus difficiles à appréhender. Cette thèse de doctorat étudie la perception des odeurs chez l'Homme. La recherche s'est centrée sur deux aspects importants de l'odorat : la valence hédonique de l'odeur (son caractère agréable ou désagréable) et la qualité de l'odeur (par exemple, son caractère floral ou fruité). L'olfaction a également pour caractéristique d'être très variable d'un individu à l'autre. En effet, bien que certaines odeurs soient perçues de la même manière par la majorité de la population, de nombreuses autres sont perçues de manière très différente entre individus. Ainsi, le principal objectif de la thèse a été d'apporter des éléments d'explication des facteurs déterminant la variabilité interindividuelle dans la perception qualitative et hédonique des odeurs. Sans aller jusqu'à une explication totalement déterministe selon laquelle la perception olfactive serait « inscrite dans la molécule », les résultats de cette thèse renforcent ainsi l'idée que la perception hédonique et qualitative de l'odeur est construite à travers une hiérarchie de traitements débutant par l'association d'une structure moléculaire bien précise (ou d'un attribut particulier) et d'un ensemble de récepteurs olfactifs. L'expression différentielle de ces récepteurs olfactifs selon les individus et les populations, ainsi que l'apprentissage par simple exposition ou par acquisition d'une expertise, coloreront alors de manière personnelle la valence et la qualité perçue des odeurs, conduisant ainsi à une hétérogénéité interindividuelle en matière de perception olfactive / In a society moving forward and wanting to cut with his animal side, olfactory perception has been judged unnecessary and limited to its simplest expression. Unsurprisingly, olfactory perception was found to be one of the most difficult dimensions to understand in our sensory universe. This dissertation examines the perception of odors in humans. The research effort has been focused on two important aspects of smell: the hedonic valence of odor (ie the pleasantness or unpleasantness of the sample) and odor quality (eg, its floral or fruity note). Olfaction is also known to be highly variable from one individual to another. Indeed, although some odors are perceived in the same way by the majority of the population, many others are perceived very differently between individuals. Thus, the main objective of the research was to provide some explanation on important factors of inter-individual variability in the qualitative and hedonic perception of odors. Without making the complete deterministic claim that olfactory perception is "written in the molecule", the results in this dissertation reinforce the idea that the hedonic and qualitative perceptions of smell are built through a hierarchy of treatments starting with the combination of molecular structure (or of a particular structural attribute) and a very specific set of olfactory receptors. The difference in expression of these olfactory receptors as individuals and populations, as well as learning by mere exposure or acquisition of expertise will then color in a personal way the valence and perceived quality of odors, leading to inter-individual heterogeneity in olfactory perception

L'évolution des connaissances dans le domaine de la neurochirurgie fonctionnelle, la neuroradiologie et les études de traçage neuronal par virus neurotropes ont permis d'étudier les circuits sous-tendant l'expression clinique de plusieurs syndromes neurologiques. La stimulation cérébrale profonde (SCP) du globus pallidus interne (GPi) est une thérapie validée dans les syndromes dystono-dyskinétiques (SDD) isolés. L'extension des indications vers des SDD secondaires ou hérédo-dégénératifs nous confronte à la nécessité d'améliorer notre compréhension des mécanismes de réorganisation fonctionnelle du circuit moteur et de l'intégrité résiduelle des connexions anatomiques. L'efficacité de la SCP dans les SDD complexes est déterminée par la préservation relative de la voie pyramidale, les interactions du circuit cortico-striato-pallido-thalamique et cérébello-thalamo-cortical et la réorganisation du réseau moteur au niveau cortical. Ce travail de thèse a essayé d’évaluer différentes composantes du réseau moteur in vivo chez l’homme à travers de l’étude de trois pathologies du mouvement associées à un SDD complexe. L’application de la SCP à la maladie de Huntington (MH) est un modèle d'étude du réseau moteur dans le contexte d’un SDD associé à une dégénérescence des neurones striato-pallidaux. Nous avons fait une étude prospective pour évaluer l'efficacité à long terme de la SCP du GPi sur les symptômes moteurs de la MH. Sept patients ayant une chorée sévère réfractaire au traitement pharmacologique ont été inclus dans l'étude. Nous avons observé une réduction significative de la chorée chez tous les patients avec un effet maintenu dans le temps (suivi médian de 3 ans). La bradykinésie et la dystonie ont montré une tendance (non significative) à une aggravation progressive. L'analyse anatomo-fonctionnelle du réseau moteur résiduel sous-tendant un SDD secondaire (dû à une lésion cérébrale acquise) a été abordée par deux techniques de neuroimagerie avancée. La réorganisation du circuit moteur dans le cadre d’une hémidystonie a été évaluée par IRM fonctionnelle. Les objectifs principaux ont été: 1) l’évaluation des régions activées par l'exécution d’une tâche motrice chez un groupe de patients hémidystoniques par rapport à un groupe de sujets témoins; 2) l’identification des profils d'activation selon le phénotype clinique (hypo/hyperkinétique) ou radiologique (lésion localisée en amont ou en aval du GPi) (des critères qui orientent l’éligibilité pour la SCP pallidale). Les études individuelles des patients ont montré des profils d'activation hétérogènes avec une activation bilatérale possible malgré le caractère unilatéral des lésions. En comparaison avec les sujets témoins, les patients ont présenté une réduction de l'activation au niveau thalamique, pallidal et temporal médial du côté ipsilatéral à la lésion. Les patients atteints d'une hémidystonie hypokinétique ont montré un profil d'activation bi-hémisphérique, désorganisé, ce qui pourrait expliquer le manque de réponse à la SCP observée dans cette présentation clinique. L'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) a été appliquée à l'étude de la distribution topographique et la gravité des lésions de la substance blanche d'un groupe de patients atteints d'un SDD secondaire à une encéphalopathie anoxique néonatale par rapport à un groupe témoin. L'étude TBSS (tract based spatial statistics) a identifié la présence d'anomalies diffuses de la microstructure de la substance blanche (diminution de la fraction d’anisotropie (FA)) chez les patients. La technique de tractographie probabiliste a été utilisée pour reconstruire les faisceaux corticospinaux (CS) et thalamocorticaux (TC) (les voies efférentes du circuit moteur) et pour obtenir des paramètres quantitatifs DTI moyens pour chaque faisceau. La FA moyenne des faisceaux TC est diminuée chez les patients. Nous avons étudié la corrélation entre les paramètres cliniques et neurophysiologiques et les paramètres DTI du groupe de patients. / Advances in the field of functional neurosurgery, neuroradiology and virus neuronal tracing studies have enabled to deepen our knowledge of the circuits underlying the clinical expression of several neurologic syndromes. Globus pallidus internus (GPi) deep brain stimulation (DBS) is a validated technique for the treatment of isolated (primary) dystonia-dyskinesia syndromes (DDS). Broadening indications for DBS therapy to complex DDS (secondary and heredodegenerative disorders) require further understanding of motor circuit functional reorganization mechanisms and residual anatomic connections integrity. The efficacy of neuromodulation in these complex dystonia syndromes is determined by the relative preservation of pyramidal pathway, the interactions between cortico-striato-pallido-thalamic and cerebello-thalamo-cortical circuits and motor network reorganization at the cortical level. This thesis has tried to evaluate the different components of human motor network in vivo through the study of three different movement disorders associated with complex dystonia. The application of DBS to Huntington’s disease (HD) is a model for the study of the motor network in the context of this heredodegenerative DDS associated with striatal neuron degeneration in the cortico-striato-pallido-thalamic loop. We have conducted a prospective study to evaluate long-term motor outcome of GPi DBS in HD. Seven patients with severe chorea refractory to medical treatment were included in the study. Significant and sustained reduction of chorea was observed for all patients until last follow-up visit (median follow-up was 3 years). Bradykinesia and dystonia showed a non-significant trend towards progressive worsening. Anatomic and functional assessment of the motor circuit following brain injury (secondary DDS) has been approached by two different advanced neuroimaging techniques. We have studied motor circuit reorganization underlying hemidystonia in functional magnetic resonance imaging (fMRI). The main objectives of this study were: 1) to evaluate activation regions associated with motor task execution in a group of hemidystonic patients compared with another group of healthy control subjects; 2) to identify activation patterns related to clinical (hypo or hyperkinetic) or radiological (prepallidal or postpallidal) phenotypes (following clinical criteria relevant for DBS therapy eligibility). Activation patterns associated with motor-task execution were heterogeneous in single-subject studies. Despite the unilateral distribution of lesions leading to dystonia, bilateral activation was found in several subjects. Compared with healthy control group, hemidystonic patients showed reduced brain activation in ipsilesional thalamus, globus pallidus and medial temporal areas. Hypokinetic hemidystonic subgroup showed widespread bilateral overactivity involving both hemispheres. Poor clinical outcome associated with this clinical presentation could be explained by DBS therapy inability to modulate a highly disorganized network. Diffusion tensor imaging (DTI) has been applied to the study of the topographic distribution and severity of white matter lesions in a group of patients with a DDS secondary to neonatal anoxic encephalopathy in comparison with a healthy control group. TBSS (tract based spatial statistics) found widespread areas of abnormal white matter microstructure (decreased fractional anisotropy (FA)) in the corpus callosum, corona radiata and posterior limb of the internal capsule in the group of patients. After running probabilistic tractography to reconstruct corticospinal and thalamocortical tracts (motor circuit output pathways), mean quantitative tract-derived DTI parameters were calculated for each single tract. This study found decreased mean FA in thalamocortical tracts in the group of patients as compared to healthy controls. Clinical scores and neurophysiological measures were also analyzed and correlated with DTI parameters.

L’objectif de ce travail a été la préparation de nanoparticules pour l’administration intratumorale. Ladouble functionalisation de ces nanoparticules est rapidement approuve comme extrement intéressant, car ellespeuvent être utilisé pour le diagnostic in vivo et la thérapie (théranostics). Pour réaliser ce type desnanoparticules, l’oxyde de fer a été choisi comme agent de contraste pour une utilisation en imagerie parrésonance magnétique (IRM) pour le diagnostic de cellules cancéreuse. Les nanoparticules d’oxyde de fer ont étépréparées dans des milieux aqueux et organique. La méthode d’émulsification multiple suivie de l’évaporationde solvant a été utilisée pour l’encapsulation concomitante d’un principe actif et des nanoparticules de l’oxydede fer. Tous les paramètres affectant la taille des nanoparticules pendant le procédé ont été étudiés en utilisantune molécule active hydrophile modèle (une dérivative de la Stilbene) et le protocole standard a ensuite étéévalué. Dans une seconde étape, les particules d’oxyde de fer ont été encapsulées par la même méthoded’émulsion évaporation et entièrement caractérisées en termes de morphologie, taille, magnétisation, etcomposition chimique. La visualisation in vitro des particules modèles a été réalisée par IRM et comparée a unproduit commercial à base de Gadolinium (Gd). D’autre part, la quantité nécessaire d’oxyde de fer permettantune bonne visualisation par IRM a été déterminée par une étude in vivo menée sur des souris. Enfin la doubleencapsulation d’oxyde de fer avec une molécule anticancéreuse a été effectuée par la méthode développée, laformulation obtenue a été entièrement caractérisée. / The objective of this work was the preparation of nanoparticles for intratumoral administration.Important characteristic was dual functionality of these nanoparticles that they can be used for diagnosis andtherapy so the resulting nanoparticles will serve as theranostic agents. For this purpose iron oxide was chosen asa contrast agent to be used in Magnetic resonance imaging (MRI) for diagnosis of cancerous cells. Iron oxidenanoparticles (IONPs) were prepared in aqueous and organic medium. A multiple emulsion evaporation methodwas designed for the encapsulation of active ingredient (hydrophilic drug i-e Stilbene) and the IONPs. All theparameters affecting the colloidal properties final hybrid particles were studied and characterization was done forfinal particles. Then prepared particles were evaluated for in vitro MRI and also compared with commerciallyavailable products such as gadolinium (Gd). At same time, the minimum detectable quantity of iron oxide in vivowas determined using a commercialized iron oxide emulsion on rat models. Finally an anticancer agent wasencapsulated with IONPs using same multiple emulsion method and characterization was done.

La segmentation d’images est une opération cruciale pour le traitement d’images. Elle est toujours le point de départ des processus d’analyse de formes, de détection de mouvement, de visualisation, des estimations quantitatives de distances linéaires, de surfaces et de volumes. À ces fins, la segmentation consiste à catégoriser les voxels en des classes basées sur leurs intensités locales, leur localisation spatiale et leurs caractéristiques de forme ou de voisinage. La difficulté de la stabilité des résultats des méthodes de segmentation pour les images médicales provient des différents types de bruit présents.Dans ces images, le bruit prend deux formes : un bruit physique dû au système d’acquisition, dans notre cas l’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique), et le bruit physiologique dû au patient. Ces bruits doivent être pris en compte pour toutes les méthodes de segmentation d’images. Durant cette thèse,nous nous sommes focalisés sur des modèles Multi-Agents basés sur les comportements biologiques des araignées et des fourmis pour effectuer la tâche de segmentation. Pour les araignées, nous avons proposé une approche semi-automatique utilisant l’histogramme de l’image pour déterminer le nombre d’objets à détecter. Tandis que pour les fourmis, nous avons proposé deux approches : la première dite classique qui utilise le gradient de l’image et la deuxième, plus originale, qui utilise une partition intervoxel de l’image. Nous avons également proposé un moyen pour accélérer le processus de segmentation grâce à l’utilisation des GPU (Graphics Processing Unit). Finalement, ces deux méthodes ont été évaluées sur des images d’IRM de cerveau et elles ont été comparées aux méthodes classiques de segmentation : croissance de régions et Otsu pour le modèle des araignées et le gradientde Sobel pour les fourmis. / Image segmentation is a crucial operation for image processing. It is always the starting point of shape analysis process, motion detection, visualization, and quantitative estimation of linear distances, surfaces and volumes. For this, the segmentation consists on classifying the voxels into classes based on their local strengths, their spatial location and shape characteristics or neighborhood. The difficulty of the results stability of segmentation methods for medical images comes from the different types of noise present inside every image. In these images, the noise takes two forms: a physical noise due to the acquisition system, in our case, MRI (Magnetic Resonance Imaging), and a physiological noise due to the patient. These noises should be considered for all methods of segmentation. In this thesis, we focused on Multi-Agent models based on the biological behavior of spiders and ants to perform the task of segmentation. For spiders, we proposed a semi-automatic method using the histogram of the image to determine the number of objects to be detected. As for ants, we proposed two approaches: one that uses the so-called classical gradient of the image and the second, more original, which uses an intervoxel partition of the image. We also proposed a way to speed up the segmentation process through the use of the GPU (Graphics Processing Unit). Finally, these two methods were evaluated on MR images of brain and were compared with conventional methods of segmentation: region growing and Otsu for the model of spiders and Sobel gradient for the ants.

Le transport des bruts paraffiniques, et tout particulièrement leur remise en écoulement après un arrêt, dans de longues conduites sous-marines soumises à de basses températures, peut être difficile du fait de l'augmentation de leur viscosité. Le comportement rhéologique d´une huile paraffinique modèle, possédant des propriétés macroscopiques d'écoulement analogues à celles des bruts paraffiniques, est d'abord analysé en utilisant la vélocimétrie par imagerie par résonance magnétique associée à des mesures de contrainte de cisaillement au sein d'une géométrie Couette. Nous montrons que lors d'un écoulement forcé à température constante le matériau subit une déstructuration irréversible qui dépend de l'intensité du cisaillement. Ainsi la contrainte apparente critique permettant l'écoulement du matériau dépend de l'histoire thermique et d'écoulement subie par le matériau. Nous étudions ensuite le comportement rhéologique complet de deux bruts réels à partir de différents types de tests rhéométriques (fluages, redémarrage, régime permanent, changement brusque de vitesse) pour différentes histoires d'écoulement, notamment pendant la période de refroidissement. Le comportement détaillé du matériau en régime transitoire ainsi observé peut alors être modélisé. De plus les variations du seuil de contrainte en fonction de l'histoire thermique et de l'écoulement sont aussi décrites, ce qui nous donne le champ de contrainte seuil dans la conduite à l'état initial. Le modèle dans son ensemble est finalement implémenté dans un code de calcul pour simuler le redémarrage de l´écoulement d'un brut paraffinique dans une conduite réelle / Transporting waxy crude oils through long pipelines at low temperatures may be challenging, particularly its flow restart after a pipeline shut-in, due to its viscosity increase. The rheological behavior of a model waxy oil with macroscopic flow properties analogous to waxy crude oils is first analyzed using Magnetic Resonance Imaging velocimetry associated to stress measurements in a Couette geometry. While flowing at constant temperature, major irreversible structure break depending on shear intensity are observed. Thus, the critical apparent shear stress beyond which the material flows depends on the thermal and flow histories of the oil. Next, the rheological behavior of two waxy crude oils is studied using rheometrical tests (creep tests, flow restarts, abrupt changes of shear rate and steady flow) after different flow histories, notably during the cooling process. Then, those experimentally observed trends are modeled. Additionally, a comprehensive study of the yield stress in function of flow and temperature histories is presented. It provides an approach for describing the yield stress field inside the pipeline at the flow restart moment. Finally, the entire rheological model is implemented in the computational code for simulating waxy crude oils flow restart of a real scale pipeline

Le but de cette thèse est d’investiguer l’organisation fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex préfrontal latéral dans la schizophrénie. Chez le sujet sain, Koechlin et coll. (Science, 2003) ont montré que le cortex préfrontal latéral était structuré en une cascade de processus de contrôle allant des régions antérieures aux régions postérieures, intégrant respectivement les informations épisodiques (événements antérieurs) et contextuelles (le contexte immédiat de l’action) au choix de l’action en réponse à un stimulus externe. En utilisant le paradigme expérimental de Koechlin et coll. en IRM fonctionnelle, nous avons investigué l’architecture fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex latéral préfrontal chez 15 patients schizophrènes et 14 sujets contrôles appariés. Dans une première étude, nous avons trouvé que les patients schizophrènes présentaient un déficit sélectif du contrôle contextuel associé à une hypoactivation des régions postérieures préfrontales, expliquant la désorganisation du discours et du comportement observés chez ces patients. Par ailleurs, les patients schizophrènes hyperactivaient leurs régions rostrales du cortex préfrontal latéral pendant le contrôle des informations de nature épisodique, ce que nous avons interprété comme une tentative de compensation infructueuse des dysfonctions du contrôle contextuel. Dans une seconde étude, nous avons montré que les patients schizophrènes présentaient également une perturbation du traitement top-down des informations de nature épisodique, liée à une dysconnectivité des régions rostrales vers les régions caudales du cortex préfrontal latéral. / The goal of this thesis is to investigate the functional organization of cognitive control within the LPFC in schizophrenia. We used a model postulating that cognitive control is functionally organized within the lateral prefrontal cortex (LPFC) as a cascade of representations ranging from premotor to anterior LPFC regions according to stimuli, the present perceptual context, and the temporal episode in which stimuli occur. Using functional magnetic resonance imaging, we investigated the functional architecture of cognitive control within the LPFC in 15 schizophrenic patients and 14 matched healthy controls. In a first study, we found that immediate contextual signals insufficiently bias the caudal LPFC activity required to select the appropriate behavioral representation. This specific deficit could thus alter the internal consistency of schizophrenic patients’ behavior. To compensate for this weakening of contextual influence, schizophrenic patients may inefficiently use temporal episodic information through higher activation in rostral LPFC regions. In a second study, we showed that schizophrenic patients inappropriately process episodic information flow along a rostro-caudal axis within the LPFC. This top-down episodic control dysfunction could lead to a disruption of episodic memory that could account for the patients’ difficulties in organizing their behavior across time. All the results argue in favor of both dysfunctional specialization and integration within the LPFC in schizophrenia.

Si l’imagerie par résonance magnétique (IRM) montre la charge lésionnelle qui reflète le caractère inflammatoire de la sclérose en plaques (SEP), il n’existe pas de marqueur permettant de prédire son évolution ou de caractériser les phénomènes de neurodégénérescence. Par conséquent, cette étude a pour objectif premièrement d’identifier des marqueurs de l’intégrité tissulaire par IRM de tenseur de diffusion (DTI), permettant de détecter les dommages tissulaires de type inflammatoire et/ou dégénératif, et deuxièmement de caractériser leur évolution par une analyse longitudinale, chez des patients de différentes formes cliniques. A cette fin, nous avons proposé une première approche régionale des substances blanche (SB) et grise (SG) sous-corticale et une deuxième approche statistique globale analysant par TBSS les variations d’anisotropie de la SB et par VBM la densité de la SG. Les résultats obtenus dans la SB montrent des variations de la fraction d’anisotropie (FA), et des diffusivités radiales et axiales reflétant respectivement une atteinte myélinique et une atteinte axonale alors que la SG présente une augmentation de la FA suggérant une atteinte dendritique neuronale. L’analyse par TBSS et VBM montre des anomalies touchant plutôt les régions sous-corticales chez les patients rémittents qui s’étendent aux régions corticales chez les patients de forme progressive. Longitudinalement, on retrouve essentiellement des changements de FA dans la SB et d’atrophie de la SG chez les patients rémittents. Ces travaux montrent que la DTI constitue une méthode sensible pour une meilleure détection et compréhension des altérations cérébrales et de leur évolution dans la SEP. / If magnetic resonance imaging (MRI) shows the inflammatory nature of multiple sclerosis (MS) lesions, there is no marker capable of predicting its evolution or characterizing neurodegeneration. Therefore, the aim of this work was first, to identify markers of tissue integrity by diffusion tensor MRI (DTI) for the detection of inflammatory and/or degenerative tissue damages, and second, to characterize their changes with time using a longitudinal analysis of patients with different clinical forms. To this end, we first proposed a regional approach based on several white (WM) and gray (GM) matter regions of interest, and second, a statistical approach for the analysis of global WM anisotropy changes (TBSS) and GM density changes (VBM). WM analysis showed variations of the fractional anisotropy (FA), and radial and axial diffusivities, reflecting myelin and axonal damage respectively, while the GM analysis showed increased FA suggesting neuronal dendritic loss. TBSS and VBM analysis showed abnormalities affecting mostly subcortical regions in patients with relapsing-remitting (RR) MS which extended to cortical regions in patients with progressive MS. Longitudinally, we mainly observed WM FA changes and GM atrophy in RR patients. This work showed that DTI is a sensitive method for the detection and a better understanding of brain alterations and their progression in MS

Ce travail porte sur le développement de sondes peptidiques pour le suivi de la protéolyse par spectroscopie de résonance paramagnétique électronique (RPE) et pour l'imagerie in vivo par résonance magnétique rehaussée de l’effet Overhauser (OMRI). Plus précisément, ce travail étudie pour la première fois une famille d’agents d’imagerie appelée « nitroxyde à déplacement de raies spectrales » spécifique d’activités enzymatiques. L'activité protéolytique, entraînant un décalage de 5 G dans les constantes de couplages hyperfins, permet une quantification individuelle des espèces substrat et produit par RPE et une excitation sélective par OMRI. Trois substrats ont été élaborés, montrant une spécificité enzymatique pour l’élastase du neutrophile (NE) (MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-Nitroxyde & Suc-Ala-Ala-Pro-Val-Nitroxyde), et pour la chymotrypsine et la cathepsine G (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nitroxyde). Les constantes enzymatiques ont montré de bonnes valeurs avec globalement, Km = 28 ± 25 µM et kcat = 19 ± 3 s-1. Ex vivo, l’utilisation des substrats NE en OMRI a révélé un contraste élevé dans les lavages broncho-alvéolaires de souris sous stimulus inflammatoire. Les rehaussements de signaux IRM sont en corrélation avec la sévérité de l’inflammation. L'irradiation à la fréquence RPE de 5425,6 MHz a permis d'accéder à la bio-distribution des substrats in vivo et pourrait ainsi servir d’outil diagnostic. Les perspectives à moyen terme de ce travail reposent sur le développement de l’OMRI à très faibles champs magnétiques en vue d’une application chez l’homme. / This work focuses on substrate-based probes for proteolysis monitoring by Electron Paramagnetic Resonance spectroscopy (EPR) and for in vivo imaging by Overhauser-enhanced Magnetic Resonance (OMRI). More precisely, this work investigates for the first time a family of MRI agents named “line-shifting nitroxide” specific for proteolytic activities. Proteolytic action results in a shift of 5 G in EPR hyperfine coupling constants allowing individual quantification of substrate and product species by EPR and selective excitation by OMRI. Three substrates were worked out, showing enzymatic specificity for neutrophil elastase (MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-Nitroxide & Suc-Ala-Ala-Pro-Val-Nitroxide), and for Chymotrypsin/Cathepsin G (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nitroxide). Enzymatic constants were remarkably good with globally Km = 28 ± 25 µM and kcat = 19 ± 3 s-1. Ex vivo, the use of NE substrates in OMRI revealed a high contrast in bronchoalveolar lavages of mice under inflammatory stimulus. MRI signal enhancements correlate with the severity of inflammation. Irradiation at the RPE frequency of 5425.6 MHz provided access to the bio-distribution of substrates in vivo and could thus serve as a diagnostic tool. The medium-term perspectives of this work are based on the development of OMRI with very low magnetic fields for human application

L’IRM quantitative recouvre l’ensemble des méthodes permettant de mesurer des paramètres physiques accessibles en Résonance Magnétique Nucléaire. Elle offre un bénéfice par rapport à l’imagerie en pondération classiquement utilisée, notamment pour la détection, la caractérisation physiopathologique mais aussi pour le suivi thérapeutique des pathologies. Malgré ce potentiel avéré connu de longue date, ces méthodes restent peu utilisées dans la routine clinique. La raison principale est la longueur des acquisitions par rapport à l’approche classique. Les paramètres physiques que nous souhaitons étudier plus particulièrement sont le temps de relaxation longitudinal (T₁), transversal (T₂), le coefficient de diffusion apparent (ADC), et la densité de protons (DP). Malgré la possibilité d’atteindre une meilleure qualité d’images, ces cartographies in vivo sont quasiment inexistantes dans la littérature au-delà de 3T car leur implémentation nécessite de surmonter un certain nombre de limites spécifiques aux IRM ultra-haut champs (UHF). Au travers de ce projet de thèse, une méthode d’imagerie quantitative basée sur les états de configurations (QuICS) a été implémentée, pour déterminer ces paramètres quantitatifs de façon simultanée sous fortes contraintes propres aux UHF. L’approche a été optimisée dans le but d’obtenir des cartographies fiables et rapides. Le potentiel de la méthode a été démontré dans un premier temps in vitro sur un noyau tel que le sodium démontrant des propriétés complexes à cartographier. Puis dans un second temps, des acquisitions ont été réalisées sur proton, in vivo, en un temps d’acquisition compatible avec une utilisation en routine clinique à 7T. L’application d’une telle méthode d’IRM quantitative à UHF sur des populations permettra d’ouvrir de nouvelles voies d’études pour le futur. / Quantitative MRI refers to methods able to measure different physical parameters accessible in Nuclear Magnetic Resonance. It offers benefits compared to weighting imaging commonly used, for the detection, the pathophysiological characterization but also for the therapeutic follow-up of pathologies for example. Despite this long-established potential, these methods remain little used in clinical routine. The main reason is the long acquisition time compared to the classical approach. The physical parameters that we will study more particularly are the longitudinal (T₁), transverse (T₂) relaxation time, the apparent diffusion coefficient (ADC), and the proton density (DP). Despite the possibility to achieve a better image quality, these in vivo mappings are virtually non-existent in the literature beyond 3T because their implementation requires overcom-ing a number of specific ultra-high-field (UHF) MRI limits. Through this thesis project, a Quantitative Imaging method using Configuration States (QuICS) was implemented under strong UHF constraints, to determine these parameters simultaneously. The technique has been optimized to obtain fast and reliable maps. The potential of the method was first demon-strated in vitro on a nucleus such as sodium, exhibiting complex properties. As a second step, acquisitions were performed in proton, in vivo, in an clinically-relevant acquisition time, compatible with a routine use at 7T for population imaging. The application of such a method of quantitative MRI to UHF will open new research possibilities for the future.

L’ambition des très hauts champs magnétiques (≥ 7T) à forts gradients (≥ 300mT/m) est de dépasser la résolution millimétrique imposée à plus bas champ pour atteindre l’échelle mésoscopique en neuroimagerie. Etudier le cerveau à cette échelle est essentiel pour comprendre le lien entre fonction et substrat anatomique. Malgré les progrès réalisés sur les aimants cliniques à 7T, il n’en est pas de même des gradients. Cette thèse vise à cartographier le cerveau humain à l’échelle mésoscopique via l’étude de pièces anatomiques post mortem. Une approche alternative a été choisie, reposant sur l'utilisation d'imageurs précliniques à très hauts champs (7T et 11.7T) et forts gradients (780mT/m). Après une première étape de préparation (extraction et fixation) opérée au CHU de Tours, une pièce anatomique complète a été scannée à 3T, avant découpe de l’hémisphère gauche en sept blocs. Un protocole d’acquisition IRM ciblant une résolution mésoscopique a ensuite été mis en place à 11.7T. Ce protocole, incluant des séquences anatomiques, relaxométriques, et de diffusion, a été validé à l’aide de deux structures clé: un hippocampe et un tronc cérébral. Les données anatomiques et de diffusion acquises à une résolution mésoscopique sur l’hippocampe ont permis de segmenter ses sous-champs, d’extraire le circuit polysynaptique et d’observer l’existence d’un gradient de connectivité et de densité neuritique positif dans la direction postéro-antérieure de l’hippocampe. L’utilisation de modèles avancés d’étude de la microstructure a également révélé l’apport de ces techniques pour la segmentation de l’hippocampe, les cartes de densité neuritique révélant les trois couches des champs ammoniens. Un tronc cérébral a ensuite été scanné, avec une résolution atteignant la centaine de micromètres. Une segmentation de 53 de ses 71 noyaux a été réalisée au sein du CHU de Tours, permettant d’établir la cartographie IRM du tronc cérébral humain la plus complète à ce jour. Les principaux faisceaux de la substance blanche ont été reconstruits, ainsi que les projections du locus coeruleus, structure connue pour être atteinte dans le maladie de Parkinson. Forts de ces résultats, la campagne d'acquisition de l'hémisphère gauche, d’une durée de 10 mois, a été initiée. Le protocole d’acquisition à 11.7T intègre des séquences anatomiques (100/150µm) ainsi que des séquences d'imagerie 3D pondérées en diffusion (b=1500/4500/8000 s/mm², 25/60/90 directions) à 200µm. Des acquisitions complémentaires réalisées à 7T comprenant des séquence d’écho de spin rapide avec inversion-récupération ont par ailleurs permis d’étudier la myéloarchitecture du cortex cérébral et d’identifier automatiquement sa structure laminaire. Un nouveau modèle de mélange de Gaussiennes a été développé, intégrant les informations myéloarchitecturales issues de la cartographie T1 et les informations cytoarchitecturales issues de l’imagerie de diffusion. Il a ainsi pu être démontré que l’utilisation conjointe de ces deux informations permettait de mettre en évidence des couches du cortex visuel, l’information myéloarchitecturale favorisant l’extraction des couches externes et la densité neuritique celle des couches plus profondes. Enfin, l’exploitation des données IRM acquises à 11.7T sur les différents blocs a nécessité la mise en place d’une chaîne de prétraitements pour corriger les artéfacts d’imagerie et reconstruire l’hémisphère entier à l’aide de stratégies de recalage difféomorphe avancées. L’objectif de ce projet est l’obtention d’un jeu de données IRM de très haute résolution spatio-angulaire de l’hémisphère gauche. Ce jeu de données anatomique et de diffusion unique permettra à terme de constituer un nouvel atlas IRM mésoscopique de la structure, de la connectivité et de la cytoarchitecture du cerveau humain. / The aim of ultra-high field strength (≥7T) and ultra-strong gradient systems (≥300mT/m) is to go beyond the millimeter resolution imposed at lower field and to reach the mesoscopic scale in neuroimaging. This scale is essential to understand the link between brain structure and function. However, despite recent technological improvements of clinical UHF-MRI, gradient systems remain too limited to reach this resolution. This thesis aims at answering the need for mapping the human brain at a mesoscopic scale by the study of post mortem samples. An alternative approach has been developed, based on the use of preclinical systems equipped with ultra-high fields (7T/11.7T) and strong gradients (780mT). After its extraction and fixation at Bretonneau University Hospital (Tours), an entire human brain specimen was scanned on a 3T clinical system, before separating its two hemispheres and cutting each hemisphere into seven blocks that could fit into the small bore of an 11.7T preclinical system. An MRI acquisition protocol targeting a mesoscopic resolution was then set up at 11.7T. This protocol, including anatomical, quantitative, and diffusion-weighted sequences, was validated through the study of two key structures: the hippocampus and the brainstem. From the high resolution anatomical and diffusion dataset of the human hippocampus, it was possible to segment the hippocampal subfields, to extract the polysynaptic pathway, and to observe a positive gradient of connectivity and neuritic density in the posterior-anterior direction of the hippocampal formation. The use of advanced microstructural models (NODDI) also highlighted the potential of these techniques to reveal the laminar structure of the Ammon’s horn. A high resolution anatomical and diffusion MRI dataset was obtained from the human brainstem with an enhanced resolution of a hundred micrometers. The segmentation of 53 of its 71 nuclei was performed at the Bretonneau University Hospital, making it the most complete MR-based segmentation of the human brainstem to date. Major white matter bundles were reconstructed, as well as projections of the locus coeruleus, a structure known to be impaired in Parkinson’s disease. Buoyed by these results, a dedicated acquisition campaign targeting the entire left hemisphere was launched for total scan duration of 10 months. The acquisition protocol was performed at 11.7T and included high resolution anatomical sequences (100/150μm) as well as 3D diffusion-weighted sequences (b=1500/4500/8000 s/mm², 25/60/90 directions, 200μm). In addition, T1-weighted inversion recovery turbo spin echo scans were performed at 7T to further investigate the myeloarchitecture of the cortical ribbon at 300µm, revealing its laminar structure. A new method to automatically segment the cortical layers was developed relying on a Gaussian mixture model integrating both T1-based myeloarchitectural information and diffusion-based cytoarchitectural information. The results gave evidence that the combination of these two contrasts highlighted the layers of the visual cortex, the myeloarchitectural information favoring the extraction of the outer layers and the neuritic density favoring the extraction of the deeper layers. Finally, the analysis of the MRI dataset acquired at 11.7T on the seven blocks required the development of a preprocessing pipeline to correct artifacts and to reconstruct the entire hemisphere using advanced registration methods. The aim was to obtain an ultra-high spatio-angular resolution MRI dataset of the left hemisphere, in order to establish a new mesoscopic post mortem MRI atlas of the human brain, including key information about its structure, connectivity and microstructure.