Les traumatismes spinaux (TS) touchent environ 17 810 personnes chaque année en Amérique du Nord. À la suite de ces lésions, la plupart des individus atteints vont perdre l’habilité à effectuer des mouvements simples et certains peuvent présenter des paralysies d’un ou plusieurs membres. Également, ces patients vont souffrir de troubles du sommeil, de détresse émotionnelle (anxiété et dépression) et de déficits cognitifs (mémoire). L’occurrence d’un traumatisme crânien (TC) concomitant est sous-estimée et sous-diagnostiquée dans 12.4 à 74% des patients TS, pouvant affecter considérablement la réhabilitation post-traumatisme. Bien que les soins prodigués actuellement permettent une certaine récupération après TS ou TC, il semble nécessaire de développer des thérapies adaptées dans le cadre des TS-TC concomitants. Afin de combler ce manque de connaissances après TS-TC concomitant, nous avons développé un nouveau modèle animal de TS-TC concomitant. En utilisant des approches comportementales et électrophysiologiques, nous avons examiné l’impact d’un TS-TC concomitant sur les fonctions motrices, le sommeil, l’état émotionnel et les capacités cognitives. Un groupe de rats recevant un TS-TC concomitant a été comparé avec un groupe ne recevant qu’un TS seul et un groupe contrôle (SHAM), recevant une laminectomie et une craniotomie sans TS et TC. La locomotion globale et le sommeil ont été évalués à chaque semaine pendant un mois par le test de session en arène ouverte et par électroencéphalographie pour évaluer l’architecture du sommeil, l’analyse spectrale des états de vigilance, incluant spécifiquement la dynamique de l’activité delta en sommeil sans mouvement rapide des yeux (sommeil NREM). L’état émotionnel et les capacités cognitives ont été testés 6 semaines post-traumatisme. L’anxiété et la dépression ont été testées en arène ouverte et par le test de préférence au sucrose respectivement. La mémoire de travail et la mémoire spatiale ont été testées par le test du labyrinthe en Y et par le test de reconnaissance spatiale d’objets respectivement. Le TS-TC et le TS seul ont induit des déficits moteurs en comparaison au groupe SHAM. La durée et la qualité de l’éveil et du sommeil n’ont pas été affectées par le TS seul ou le TS-TC concomitant, malgré une tendance à la hause de l’activité spectrale et de la dynamique de l’activité delta en sommeil NREM après TS-TC. Ni le TS-TC ou le TS seul n’a affecté l’état émotionnel. Seule la mémoire de travail a été affectée après TS-TC en comparaison aux groupes SHAM et TS seul. Les résultats obtenus suggèrent que la mémoire de travail pourrait être considérée comme un potentiel biomarqueur de lésion concomitante de la moelle épinière et du cerveau. De plus amples expériences seront nécessaires afin de décrire complétement ce nouveau modèle animal de TS-TC concomitant comme d’une part, la réalisation de mesures comportementales spécifiques dans les phases aigue et chronique post-traumatisme et d’autre part, une mesure de la neuro-inflammation et de la plasticité par immunohistochimie au niveau de l’hippocampe. Le développement de ce nouveau modèle animal va permettre la création et l’adaptation d’outils diagnostiques et thérapeutiques pour les patients présentant des TS-TC concomitants. / Spinal cord injuries (SCI) affect 17,810 people in North America every year. In this condition, most individuals will lose the ability to perform simple motor actions and will additionally suffer from sleep disturbances, emotional distress (anxiety and depression) and cognitive impairments (memory). The occurrence of traumatic brain injury (TBI) in SCI population is underestimated and missed-diagnosed in 12.4 to 74% of SCI patients, impeding the implementation of optimal rehabilitation strategies and drug therapies. Although specialized care is critically needed to improve rehabilitation outcomes in these patients, specialized dual diagnosis care and evidence-based approaches for treatment are currently lacking. To address this knowledge gap, we developed and characterized a novel rodent model of concomitant TBI and SCI. Using a combination of behavioral and electrophysiological techniques, we examined the impact of concomitant TBI and SCI on motor function, sleep, emotional state, and cognition. A group of rats receiving concomitant TBI and SCI were compared with control groups that received SCI only or surgical procedures without injuries (SHAM group). Global locomotion and sleep were evaluated each week for one month by using the open-field test and electroencephalography to evaluate sleep architecture, the spectral composition of vigilance states, including delta activity during non-rapid eye movement (NREM) sleep. Emotional states and cognition were assessed at 6 weeks after surgery. Anxiety and depression were tested using the open-filed and sucrose preference tests, respectively. Working memory and spatial memory were evaluated by Y Maze test and spatial object recognition test, respectively. We found that concomitant TBI-SCI and SCI alone both impacted locomotor abilities, by comparison to the intact state. The duration and quality of wakefulness and sleep were not significantly affected by SCI or TBI-SCI, despite spectral analysis showing a tendency for TBI-SCI to increase NREM sleep delta activity. Neither concomitant TBI SCI nor SCI significantly impacted anxiety and depressive-like behaviors in comparison to the SHAM group. By contrast, working memory was significantly impaired after TBI-SCI but was preserved in SHAM and SCI groups. This result suggests that working memory could potentially be used as a biomarker of these concomitant injuries. Further experiments are needed to fully characterize this novel animal model. This includes performing more specific behavioral tests in the acute and chronic stages after injury. Also, immunochemistry experiments directed on molecular markers of neuro-inflammation and plasticity are needed. This novel animal model will be useful to create and adapted diagnosis and therapeutic tools for TBI-SCI patients.

Résumé : Suite à une lésion de la moelle épinière, divers comportements moteurs invalidants, tels des spasmes peuvent apparaître. Les traitements actuels pour la spasticité causent divers effets secondaires, dont une réduction de la capacité locomotrice des patients. La recherche de traitements non invasifs et non pharmacologiques permettant de réduire la spasticité sans affecter la récupération fonctionnelle du patient s’avère donc un enjeu prioritaire. Par ailleurs, une réduction des spasmes rythmiques peut être observée lorsque la peau lombosacrée est pincée. Ce potentiel inhibiteur d’une stimulation cutanée tonique est également perçu chez l’animal comme le lapin et le chat suite à une perte des voies supraspinales. Par contre, bien que ce type de stimulation semble efficace pour réduire la spasticité, son effet sur la capacité locomotrice n’a toujours pas été évalué. L’objectif du projet était de déterminer l’effet d’un pincement de la peau à divers niveaux lombaires sur la locomotion du chat ayant une lésion de la moelle épinière. Six chats implantés chroniquement pour l’électromyographie (EMG) ont subi une lésion complète de la moelle épinière au niveau thoracique et ont été entraînés sur tapis roulant pour récupérer une fonction locomotrice des pattes postérieures. L’effet d’une stimulation de 6 sites cutanés sur la ligne médiane au niveau des vertèbres lombaires L2 à L7 a été évalué lors de marche à 0.4 m/s via des analyses cinématiques et EMG. Les résultats obtenus démontrent que la zone cutanée perturbant le plus l’activité locomotrice se trouve sur la ligne médiane au niveau lombaire L4. À ce niveau, une diminution de l’activité des extenseurs et des fléchisseurs est perçue au niveau de l’EMG. De plus, des modifications du patron locomoteur comme un positionnement plus caudal de la patte lors de son contact et de son décollage sont également visibles, tout comme une perte du support de poids (force de réaction au sol). La coordination spatiale entre les pattes postérieures est également perturbée. Ces résultats suggèrent que bien que la stimulation cutanée puisse être une alternative intéressante pour le traitement non pharmacologique de la spasticité, celle-ci altère la capacité locomotrice. || Abstract : After a spinal cord injury, multiple abnormal motor activities can occur, such as rhythmic spasms. These activities can be invalidating and are treated with different drugs that cause various side effects, including a reduction of locomotor ability in patients. Therefore, there is a need for novel non-invasive and non-pharmacological treatments for spasticity that will not affect the functional recovery of patients. A reduction of rhythmic spasms can be observed when the lumbosacral skin is pinched in a spinal cord-injured patient. This inhibition of rhythmic activity by a tonic cutaneous stimulation is also present in cats and rabbits after the loss of supraspinal input. Although this stimulation seems effective to reduce spasticity, its effects on real locomotion have not been evaluated. The goal of this project was to determine the effect of stimulating the skin at different lumbar levels on hindlimb locomotion of the spinal cord-transected (spinalized) cat. Six cats chronically implanted for electromyography (EMG) recording were spinalized at low thoracic levels and trained to recover hindlimb locomotion on a treadmill. The effect of stimulating the skin over the midline of lumbar vertebrae was evaluated during locomotion at 0.4 m/s and compared to control trials (without stimulation) with kinematic, kinetic and EMG analyses. Stimulating the lumbar skin disrupted hindlimb locomotion, with the largest effects observed at mid-lumbar levels. Cutaneous stimulation reduced extensor and flexor EMG activity. Moreover, position of the paw at contact and lift-off was more caudal and there was a loss of body weight support with cutaneous stimulation. Spatial coordination between the hindlimb was also perturbed by the cutaneous stimulation. Thus, results suggest that despite the fact that cutaneous stimulation appears to be an interesting approach to diminish rhythmic spasms in spinal cord-injured patients, it disrupts spinal-mediated locomotor capacity.

Résumé : Une coordination appropriée entre les pattes antérieures et postérieures chez les mammifères terrestres est essentielle pour maintenir une stabilité pendant la locomotion quadrupède. Il a été fortement suggéré que les voies propriospinales et le retour sensoriel pourraient jouer un rôle important dans la coordination antéropostérieure. Cependant, les mécanismes neurophysiologiques impliqués dans la coordination entre les membres antérieurs et les membres postérieurs pendant la marche demeurent méconnus. Suite à une lésion partielle de la moelle épinière, plusieurs déficits de la coordination antéropostérieure ont pu être dénotés chez l’animal non-humain et chez l’humain. Malgré tout, les effets d’une lésion partielle sur la coordination antéropostérieure n’ont pas encore été clairement caractérisés. Au regard du nombre considérable de blessés médullaires présentant des troubles de l’équilibre et de la coordination entre les bras et les jambes après avoir récupéré la marche, il semble essentiel de mieux comprendre ces mécanismes. L’objectif du projet était d’offrir une meilleure caractérisation de la coordination antéropostérieure chez le chat intact et suite à une hémisection latérale de la moelle épinière. Pour ce faire, un tapis roulant partitionné transverse permettant de dissocier les vitesses de locomotion entre les pattes antérieures et postérieures a été utilisé. Huit chats implantés chroniquement pour réaliser des enregistrements électromyographiques ont été entrainés dans diverses conditions de locomotion partitionnée et non-partitionnée. Parmi ces 8 chats, 6 ont subi une hémisection latérale du côté droit de la moelle épinière entre la 5ème et la 6ème vertèbre thoracique (T6). Des analyses cinématiques et électromyographiques ont été réalisées chez les chats intacts et 8 semaines après la lésion partielle de la moelle épinière. Les résultats obtenus démontrent que la coordination antéropostérieure est contrôlée par des influences bidirectionnelles et asymétriques entre les pattes antérieures et postérieures. De plus, lorsque la vitesse de locomotion des pattes antérieures était plus élevée que celle des pattes postérieures, une dissociation du rythme était observée avec les pattes antérieures réalisant davantage de pas chez le chat intact. Suite à la lésion, cette dissociation était également observée lors de la locomotion non-partitionnée. Cependant, que ce soit avant ou après la lésion, quand une telle dissociation apparaissait, une nouvelle forme stable de coordination antéropostérieure apparaissait consistant à réaliser deux pas des pattes antérieures pendant un pas des pattes postérieures (coordination 2-1). Finalement, la coordination antéropostérieure pouvait être modulée par l’utilisation du tapis roulant partitionné et une coordination 1-1 pouvait être restaurée suite à la lésion en faisant marcher les pattes postérieures à une vitesse plus élevée. À partir de ces résultats, nous avons proposé un nouveau modèle théorique du contrôle neurophysiologique de la coordination antéropostérieure. Qui plus est, un raffinement des échelles d’évaluation de la récupération locomotrice suite à des lésions de la moelle épinière s’avère indispensable afin d’inclure une caractérisation détaillée de la coordination antéropostérieure. Finalement, d’un point de vue clinique, ces résultats suggèrent que de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la coordination antéropostérieure pourraient être envisagées afin de renforcer la récupération locomotrice suite à des lésions de la moelle épinière. / Abstract : An appropriate coordination between the forelimbs and the hindlimbs in terrestrial mammals is essential to maintain stability during quadrupedal locomotion. It is thought that propriospinal pathways and sensory feedback contribute to the control of forelimbhindlimb coordination. However, the neurophysiological mechanisms involved in this coordination during locomotion remain poorly defined. After a partial spinal cord injury, several impairments of interlimb coordination have been observed in non-human animal models and human patients. Despite this, the effects of a partial lesion on forelimb-hindlimb coordination have not been clearly characterised. Patients with spinal cord injury have pronounced deficits with their equilibrium and a deficient control of interlimb coordination could be a main contributor. The purpose of these studies was to better characterize forelimb-hindlimb coordination in intact cats and following a lateral hemisection of the spinal cord. A transverse split-belt treadmill was used to independently control the speed of the forelimbs and of the hindlimbs. Eight cats were chronically implanted for e;ectromyography and trained to perform various tied-belt and transverse split-belt locomotor conditions. Among these 8 cats, 6 were hemisected at the 6th thoracic segment of the spinal cord on the right side. Electromyographic and kinematic analyses were performed in the intact state and 8 weeks post-hemisection. The results demonstrate that interlimb coordination is controlled by bidirectional and asymmetrical influences between the forelimbs and the hindlimbs. Moreover, when the forelimbs stepped faster than the hindlimbs, dissociation of the forelimb and hindlimb rhythms occurred, with the forelimbs taking more steps. After the lesion, this dissociation was observed, even during tied-belt locomotion. However, in both intact and injured cats, when such dissociation occurred, a new stable form of forelimb-hindlimb coordination appeared, consisting of two forelimb steps for one hindlimb step (2-1 forelimb-hindlimb coordination). Finally, the transverse split-belt treadmill could modulate forelimb-hindlimb coordination and 1-1 coordination could be restored after the lesion during transverse split-belt locomotion with a faster hindlimb speed. From these results, we propose a theoretical model of the neurophysiological control of interlimb coordination. Moreover, a refinement of performance scales evaluating the locomotor recovery after spinal cord injury is necessary to include a detailed characterisation of interlimb coordination. Finally, from a clinical perspective, these results suggest that new therapeutic strategies based on interlimb coordination could be used to strengthen locomotor recovery after spinal cord injuries.

Introduction : les lésions médullaires sont sources de déficits et souvent de handicap majeur. Afin de limiter les conséquences de ces traumatismes la recherche scientifique expérimente des stratégies thérapeutiques visant à  réduire la lésion et à   régénérer le tissu nerveux. Malheureusement la neuroprotection seule n'a jusqu'à  présent pu démontrer de réel bénéfice clinique et actuellement de nombreux espoirs reposent sur la neurorégénération via les thérapies cellulaires. Dans cet esprit nous avons développé et validé un modèle lésionnel chez le rat puis réalisé dans la lésion des greffes de cellules progénitrices embryonnaires humaines afin de promouvoir la régénération du tissu nerveux. Matériel et méthode : nous avons développé chez le rat un modèle de compression médullaire par inflation d'un ballonnet dans l'espace épidural en région thoracique (T9). Les animaux lésés présentent initialement une paraplégie sensitivo-motrice complète suivi d'une faible récupération neurologique spontanée (10%) à J7. Grâce à  ce modèle nous avons étudié les stratégies de régénération du tissu par la transplantation in situ dans la moelle lésée de cellules progénitrices. Des greffes de cellules progénitrices neurales embryonnaires ont ainsi été réalisées en région lésée ainsi que dans les métamères sus et sous jacents. Les cellules souches provenant d'embryons humains étaient préalablement transduites in vitro pour exprimer la Neurogénine 2. La Neurogénine 2 est un facteur neurotrophique permettant d'influencer la différenciation cellulaire en neurones.Résultats : le modèle de compression développé est fiable et reproductible. La validation pharmaceutique réalisée par l'administration d'une molécule neuroprotectrice: un antagoniste des récepteurs à  NMDA (Gacyclidine), confirme d'une part sa pertinence pour l'évaluation de stratégies thérapeutiques et d'autre part que l'excitotoxicité est un élément majeur des processus physiopathologiques survenant dans la phase secondaire de la lésion. Sur un suivi de 35 jours, les animaux greffés avec des cellules transduites pour exprimer la Neurogénine 2 présentent une récupération motrice significative. Cette récupération est corrélée à  la restauration partielle des fibres sérotoninergiques et de la localisation membranaire de leur récepteur en sous lésionnel. Les groupes contrôles et greffés uniquement avec des cellules souches non transduites n'atteignent pas, quant à eux, des scores efficaces et présentent une récupération fonctionnelle inférieure à celle des animaux non greffés. L'identification des cellules transplantées dans le tissu lésé grâce à des différents marquages (EGFP et HuNu) ne permet pas de retrouver ces cellules un mois après la transplantation.Conclusion : ces résultats sont encourageants et sont en faveur d'un bénéfice supporté par la greffe de cellules transduites pour exprimer la Neurogénine 2. Ces cellules sans survivre au delà  de un mois apporteraient un support trophique permettant une régénération et une récupération fonctionnelle. La restauration du système sérotoninergique dont on connaît l'implication dans la locomotion expliquerait ces résultats qui méritent cependant une validation sur un modèle gros animal (singe, porc) avant une application clinique. / Spinal cord injuries (SCI) lead to deficits and often to major handicaps. To limit consequences of SCI, research focuses on the development of therapeutic strategies that aimed either at the reduction of the lesion and/or nervous tissues regeneration. Unfortunately, up to now the sole neuroprotective strategy did not demonstrate beneficial effects at the clinical level and there is thus more and more hopes based on neuroregenerative strategy in particular based on cell transplantation. In that aim, we have developed and characterized a rat injury model and grafted in the lesion site human embryonic progenitors to promote regeneration of nervous tissues.We have set up a rat model of spinal cord compression using an inflated balloon in the epidural space at the thoracic level (T9). Injured animals presented an initial complete sensory-motor paraplegia followed by a limited spontaneous neurological recovery (10%) one week after traumatism. Using this model, we have studied a regenerative strategy based on in situ progenitor cells transplantation in the injured spinal cord. Grafting of human embryonic progenitors had been done in the lesion site and in metamers located bellow and above the lesion. Human embryonic progenitors had been previously engineered in vitro to produce Neurogenin 2, a neurotrophic factor, that favours cell differentiation into neural lineages. The developed spinal cord compression model is reliable and reproducible. Pharmacological validation using a neuroprotective molecule, an antagonist of NMDA receptors (Gacyclidin), not only confirmed the pertinence of this model for the evaluation of therapeutic strategies but also that excitotoxicity plays a major role in the physiopathological processes involved in the secondary phase after lesion.Thirty five days after transplantation, rats that had been grafted with Neurogenin 2 expressing human embryonic progenitors demonstrated a significant motor recovery. This recovery was associated with a partial restoration of serotonin innervations bellow the lesion site and translocation of 5HT1A receptors to the plasma membrane of motoneurons. Animals transplanted with naïve cells presented a lower functional recovery than injured rat that had not been grafted. Moreover, one month after transplantation, grafted cells were not identifiable in the injured spinal cord. These encouraging results favour a beneficial effect of Neurogenin 2-expressing cells transplantation. One month after grafting, hENPs were undetectable in the injured spinal cord, thus functional recovery appears to be indirect and is likely due to trophic support supply. Partial restoration of serotonin innervations, whose role is well known in the locomotor function, may explain part of the observed functional recovery. These results clearly require to be validated in bigger animal models (monkey, pig) before any translation to the clinic.

L'homéostasie chlorure (HC) est un acteur essentiel dans la transmission nerveuse. Le GABA, via son récepteur GABAA, permet les mouvements d'ions chlorures en fonction de leur potentiel électrochimique. Dans les neurones sensitifs de ganglions rachidiens dorsaux (GRD), le co-transporteur cation-chlorure NKCC1 est responsable de l'accumulation intracellulaire des ions Cl- et de l'effet dépolarisant du GABA. Suite à une lésion, l'augmentation de la concentration intracellulaire en ions Cl- ([Cl-]i) permet une amélioration des capacités régénératives neuronales. Au cours de ma thèse, je me suis en premier lieu intéressé à la régulation de l'HC par interleukine 6 (IL6) en réponse à une lésion nerveuse. L'axotomie du nerf sciatique induit l'expression de l'IL6 et son récepteur IL6-Rα dans les neurones sensitifs des GRD lombaires L4-L5. Des mesures par patch perforé sur des neurones sensitifs en culture ont montré une augmentation de la [Cl-]i dépendante de l'IL6 dans une sous-population de neurones mécano- et proprioceptifs en réponse à l'axotomie. Cette régulation est permise par la phosphorylation à la membrane plasmique neuronale de NKCC1. Le co-transporteur KCC3 est impliqué dans une maladie génétique conduisant dès la naissance à une perte sensorimotrice, ce qui m'a conduit à étudier son rôle dans la régulation de l'HC des neurones sensitifs au cours du développement et chez l'adulte. Nos données ont démontré l'existence d'un « switch chlorure » développemental, diminuant la [Cl-]i. Ce switch est altéré chez la souris KCC3-/-, dans laquelle une partie des neurones a déjà diminué sa [Cl-]i. Au stade adulte, nous avons également observé un doublement de la [Cl-]i dans 30% des neurones sensitifs de souris KCC3-/-, pourcentage corrélé à la proportion de neurones WT exprimant KCC3. Ces données prouvent que KCC3 est impliqué, de manière directe ou non, dans la régulation de l'HC des neurones sensitifs au cours du développement et chez l'adulte. / Chloride homeostasis (CH) is a major component of nerve transmission. Interaction between the neurotransmitter GABA and his receptor, GABAA, allows chloride movements depending on electrochemical potential. In dorsal root ganglia (DRG) sensory neurons, the cation-chloride cotransporter NKCC1 is responsible for intracellular accumulation of chloride ions and depolarizing effects of GABA. After injury, an increase of intracellulaire chloride concentration ([Cl-]i) allows an improvement of neuronal regenerative capacities. In a first time, I worked on regulation of CH by interleukine 6 (IL6) in response to nerve injury. Axotomy of the sciatic nerve induces expression of IL6 and his receptor IL6-Rα in sensory neurons from lombar L4-L5 DRG. Perforated patch measurements of sensory neurons have demonstrated an increase of [Cl-]i depending on IL6 in a sub-population of mechano- and proprioceptors in response to lesion. This regulation is provided by phosphorylation at the neuronal plasma membrane of NKCC1. The cation-chloride cotransporter KCC3 is implicated in a hereditary syndrome leading after birth to sensorymotors defects. This is why I have studied his role in regulation of CH in sensory neurons during development and in adulthood. Data have shown the existence of a peripheral developmental “chloride switch”. This switch is abolished in KCC3-/- sensory neurons, in which a part of neurons has already decreased [Cl-]i. In adulthood, we also observed an [Cl-]i twice as much as WT in 30% of sensory neurons from KCC3-/- mice. This percentage is correlated to the proportion of WT neurons expressing KCC3. These results demonstrate for the first time that KCC3 is implicated in regulation of CH in sensory neurons during development and in adulthood.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans le service d'odontologie du Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse les patients présentant une pulpopathie consultent spontanément le service et sont pris en charge dans le cadre de la formation initiale des étudiants. Les patients peuvent aussi être référés par des praticiens de ville ou par d'autres services hospitaliers et sont alors pris en charge soit par des praticiens experts en endodontie ou des étudiants en formation continue. Dans tousles cas, le traitement endodontique engagé doit apporter au patient un bénéfice par rapport à la situation initiale en limitant les risques de comorbidité et les risques d'échecs. La lésion inflammatoire périapicale d'origine endodontique a une étiologie bactérienne et elle est, en terme de prévalence, très fréquemment associée au traitement endodontique. L'apparition, la persistance ou l'accroissement de cette lésion inflammatoire est consécutif à une exposition à un facteur favorisant ou risque et signe l'échec du traitement. Ce travail rassemble les données bibliographiques qui justifient qu'une attention particulière soit apportée au risque d'échec en endodontie. Deux études de recherche clinique et trois études expérimentales ont été développées dans ce cadre pour limiter le risque d'échec et sont intégrées dans cette synthèse qui établit un descriptif détaillé des risques d'échecs lié au traitement endodontique en fonction du patient, de l'opérateur et du geste. L'état général et les conditions bucco-dentaires du patient permettent de poser les indications du geste endodontique et les modalités de prise en charge. Les compétences de l'opérateur et le respect des procédures centré sur la désinfection et l'étanchéité sont les garants d'un traitement de qualité. / No abstract available

Les lésions spinales cervicales sont au premier rang de l'épidémiologie des lésions spinales. Ce type de lésion porte atteinte aux commandes motrices bulbo-spinales respiratoires et entraîne des insuffisances respiratoires mettant en jeu le pronostic vital du patient. L'étude de la récupération spontanée de la fonction respiratoire et le développement de stratégies réparatrices constituent un enjeu majeur. Les stratégies thérapeutiques par greffe de cellules engainantes olfactives sont les plus prometteuses. Nous exposons l'effet de la transplantation de cellules gliales olfactives d'origine nasale au niveau spinal dans le cadre d'une hémi-contusion spinale cervicale chez le rat adulte et de la récupération de la fonction respiratoire. Nous montrons également, pour la première fois, qu'une lésion spinale a un impact sur les foyers de neurogenèse du cerveau et qu'un phénomène de neuroprotection se met en place dans la medulla du tronc cérébral suite à une lésion spinale. Nos travaux se replaçent dans une thématique clinique très actuelle, riche en publications. Il est impératif de prendre en compte les conséquences sus-lésionnelles d'une lésion spinale notamment pour la médecine régénératrice. / Cervical spinal cord injuries are the most frequent type of spinal cord injury. It interrupts motor bulbospinal respiratory pathway inducing respiratory deficits bringing into play the vital diagnostic of patients. The study of spontaneous recovery of respiratory function and the development of reparing strategies are a major issue. Therapeutic strategies by olfactory enseathing cells are the most promising. We show the effect of nasal olfactory enseathing cells transplantation at the spinal level considering a cervical spinal cord hemicontusion in adult rat and the recovery of respiratory function. We also demonstrate, for the first time, that spinal cord injury has an impact on adult brain neurogenesis niches and that a neuroprotective phenomenon appears after spinal cord injury in the medulla of the brainstem. Our results concerns an actual clinical research theme, well-referenced in publications. It is of high importance to consider supralesional consequences of spinal cord injury, especially for the regenerative medicine

L’escarre est une pathologie liée à l’immobilité des patients, accidentelle ou associée à des comorbidités. Les premières lésions apparaissent dans le muscle avant de se développer en plaie cutanée sans que les mécanismes physiopathologiques de cette atteinte ne soient encore connus. L’objectif principal de cette thèse était d’identifier des voies de signalisation intervenant de manière précoce dans le développement des escarres au travers d’une étude transversale. Nous formulons l’hypothèse qu’une compression musculaire induit une altération de l’homéostasie calcique musculaire par atteinte des canaux calciques du réticulum sarcoplasmique (les récepteur de la ryanodine de type 1, RyR1) conduisant à la lésion du tissu musculaire et une inflammation du tissu sous-cutané.Sur un modèle animal de compression de 2 heures, à 100 mmHg, nous avons identifié une initiation des voies apoptotiques et une augmentation du stress oxydant des muscles de la paroi abdominale. Le RyR1 y est hyper-nitrosylé et hyper-oxidé et sa protéine régulatrice, calstabin1 se dissocie sous l’action de ce remodelage, ce qui entraîne une fuite calcique du réticulum sarcoplasmique vers le cytosol. Cette dysfonction n’est pas réversible à 3 jours post-compression mais il est possible de la prévenir en traitant les souris avec un rycal qui bloque la déplétion de la calstabin1. En clinique, chez une cohorte de patients paraplégiques, porteurs d’escarres, nous avons identifiés un remodelage du RyR1 dans les muscles paralysés (comparaison intra patient avec une biopsie saine) et une hypoxie des tissus sous la lésion médullaire. La dissociation de la calstabin1 au RyR1 a pu être corrélée à la pression moyenne et maximale exercée sur la peau de la zone sacrée du patient allongé en regard du muscle biopsié.Ce travail de thèse a permis de préciser les voies de signalisation intervenant de manière précoce dans le développement des escarres dans le muscle squelettique. Une compression mécanique induit une augmentation du stress oxydant, un remodelage du RyR1 et une dysfonction du canal à cause de la perte de l’interaction RyR1/calstabin1. Ces résultats ouvrent des perspectives intéressantes sur des traitements préventifs pharmacologiques et de suivi non-invasif qui permettront de retarder l’apparition des premières lésions musculaires. / Pressure ulcer is a pathology related to patient immobility, which can be either accidental or incidental to comorbidities. The first damage are located in muscle tissue before developing in cutaneous breakdown per an unclear pathophysiology. The core objective of my PhD was to identify the early signaling pathways involved in pressure ulcer development, through a transversal study. We hypothesized that muscle compression will induce a calcium imbalance in muscles by a dysfunction of calcium channels from the sarcoplasmic reticulum (Ryanodine receptor isoform 1, RyR1) which will lead to muscle damage and sub-cutaneous inflammation.Mice model of a 100 mmHg, 2 hours compression of abdominal muscles was used to identify the apoptotic pathway initiation and a rise of oxidative stress. RyR1 is hyper-nitrosylated and hyper-oxydated thus this remodeling induces depletion of RyR1 stabilizing protein, calstabin1, and the resulting leaky phenotype increases intracellular calcium concentration. This channel functional impairment was not reversible up to 3 days post-compression but it was possible to prevent it through rycal treatment, protecting the binding calstabin1/RyR1. In a clinical trial, we identified from a paraplegic population with existing pressure ulcers, a RyR1 remodeling in paralyzed muscles (intra patient comparison with a healthy muscle biopsy) and a hypoxia of tissues below the spinal cord injury. Calstabin1 dissociation was correlated to the mean and peak pressure intensity of interface pressure applied over the sacrum skin of the bedridden patient directly above the biopsy location.This thesis project focused on early signaling pathways participating in pressure ulcer in skeletal muscle. A mechanical strain induces an increase of the intracellular redox state, post translational RyR1 modifications and a channel dysfunction because of calstabin1 depletion. The significance of my work is to propose both pharmacology and non-invasive monitoring solutions to prevent first muscle damage in pressure ulcer development.