Les leucémies aigues myéloïdes (LAM) dérivent de progéniteurs hématopoïétiques dans lesquels se sont accumulés des événements génétiques conduisant à leur transformation. En établissant la hiérarchie clonale de multiples lésions récurrentes, nous démontrons que les événements impliquant les régulateurs de l'épigénétique sont les premiers événements dans le clone. A l'inverse, les mutations régulant la prolifération se produisent tardivement. Les événements précoces sont quasi constamment détectables en rémission complète. Les clones qui persistent servent de réservoir pour les rechutes, avec une variation qui augmente avec la durée de la rémission. Après xénogreffe, les échantillons de patients porteurs de lésions épigénétiques sont capables de repopulation hématopoïétique, ce qui est la signature fonctionnelle des événements pré-leucémiques. Cette hiérarchie est observée chez la majorité des patients. Cependant dans 1/3 des cas, il n'est pas retrouvé d'événement épigénétique, et on observe notamment des prédispositions germinales aux LAM, ou des mutations acquises de TP53. Chez 3 patients avec des LAM de novo, les mutations de TP53 sont associées à des mutations de DNMT3A dans un même clone. Cela suggère que les mutations de DNMT3A et de TP53 sont complémentaires pour obtenir une dominance clonale pré leucémique. En conclusion, dans la majorité des LAM, des hiérarchie clonales récurrentes, initiées par des lésions pré-leucémiques variées vont promouvoir l'expansion ou la variation clonale, jusqu'à l'émergence de la maladie. Ces données sont essentielles pour le développement de nouvelles stratégies personnalisées de suivi de la maladie résiduelle. / Acute myeloid leukaemia (AML) emerge from haematopoietic stem/progenitor cells that acquiregenomic or chromosomal aberrations, some being considered as pre-leukemic lesions. Here, byestablishing the chronological hierarchy of multiple driver lesions in AML, we show that most eventsaffecting epigenetic regulators - DNMT3A, TET2, ASXL1 mutations, as well as MLL and chromosome20q rearrangements - are the first lesions in the clone. In contrast to late mutations involving signallingpathways such as FLT3 or RAS, these early lesions are frequently detectable in complete remissionsample. By studying late relapses, we show that persistent clones behave as long-term relapsereservoirs, and variegate increasingly with delay to relapse. Cells from patients with early epigeneticdefects can repopulate bone marrow of xenotransplanted NOD/SCID/IL-2Rgc-null (NSG) mice withleukemic or non leukemic engraftment, a functional signature of pre-leukemic events. This genetichierarchy is observed in most patients but in one third of them lesions in epigenetic regulators are notthe first events. Some of these patients have genetic predisposition, or somatic mutations in TP53. Inthree de novo AMLs, but not in three secondary or therapy-related AMLs, these TP53 mutations wereaccompanied by DNMT3A mutations in a unique clone. This suggests that DNMT3A mutations maycomplement TP53 mutations to generate a dominant pre-leukemic clone. We conclude that in mostAMLs recurrent genetic hierarchies, initiated by distinct pre-leukemic lesions, promote progressiveclonal expansion or variegation, leading to the development of a full blown disease. These data areessential for the development of new personalised strategies for MRD evaluation.

Les douleurs neuropathiques, celles qui sont provoquées par des lésions du système nerveux central ou périphérique, sont les plus difficiles à traiter du fait de leur résistance aux traitements antalgiques classiques. Les traitements utilisés aujourd’hui font appel à des classes thérapeutiques non spécifiquement ciblées sur la douleur, en particulier des antidépresseurs et des anticonvulsivants. Leur efficacité limitée ne repose en fait que sur des observations empiriques. Une meilleure connaissance des processus physiopathologiques sous-tendant les douleurs neuropathiques constitue un préalable à toute innovation thérapeutique, et c’est à cette fin que je me suis appliqué à développer deux modèles de douleurs neuropathiques chez le rat pour en étudier les caractéristiques comportementales, fonctionnelles, cellulaires et biochimiques. Le premier modèle visait à l’induction d’une douleur neuropathique centrale provoquée par la section complète de la moelle épinière au niveau thoracique (T8-T9) ; le second a consisté à injecter, directement au niveau spinal, par voie intrathécale (i.t.), le facteur neurotrophique BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor ; dont l’implication dans les voies de signalisation nociceptive est bien établie dans la littérature). Dans les deux cas, les conséquences pro-algiques de ces interventions ont été comparées à celles induites par la ligature unilatérale du nerf sciatique, qui constitue encore aujourd’hui un modèle classique, mais très imparfait, d’une douleur neuropathique périphérique. Dès le 2ème jour après la section spinale, et jusqu’au moins deux mois plus tard, les rats lésés présentent une forte allodynie mécanique (test des filaments de von Frey) dans le territoire cutané juste en avant de la lésion. Cet effet traduit bien une neuropathie centrale car il n’existe pas chez les rats « sham » qui ont subi l’intégralité de l’intervention chirurgicale à l’exception de la section spinale. L’allodynie mécanique est associée à une induction significative de l’expression (RTqPCR) de marqueurs de souffrance neuronale (ATF-3) et d’activation microgliale (OX-42, récepteurs P2X4, P2X7 et TLR4) et astrocytaire (GFAP), ainsi que du BDNF et de cytokines pro-inflammatoires (IL-1ß, IL-6, TNF-α), mais de façon plus transitoire, ceci dans les ganglions de racines dorsales et/ou la moelle épinière dorsale (comme à la suite de la ligature du nerf sciatique, mais avec des cinétiques différentes). Pour sa part, l’injection intrathécale i.t. d’une dose infra-nanomolaire unique de BDNF (0.3 – 3.0 ng) induit aussi une forte allodynie et une hyperalgésie mécaniques, au niveau des pattes postérieures, qui se développent en 3-5 jours, et perdurent pendant deux semaines. Cependant, au contraire de la section spinale (et de la ligature du nerf sciatique), l’injection i.t. de BDNF ne provoque pas d’activation microgliale ni d’induction de cytokines. Elle entraine en revanche une auto-induction du BDNF, qui semble clé pour l’hyperalgésie puisque celle-ci peut être, en grande partie, supprimée par l’administration d’un inhibiteur du récepteur TrkB du BDNF, la cyclotraxine B (20 mg/kg i.p.), comme d’ailleurs l’hyperalgésie induite par la ligature du nerf sciatique. Au plan pharmacologique, un antalgique opiacé comme le tapentadol s’est révélé efficace dans les deux modèles. De même, les anticonvulsivants, comme la prégabaline et la gabapentine, ont réduit la douleur neuropathique chez les rats injectés par le BDNF i.t. et chez les rats CCI-SN. En conclusion, il semble que l’injection intrathécale de BDNF, qui évite la réalisation de lésions par intervention chirurgicale, puisse constituer un nouveau modèle pertinent de douleur neuropathique chez le rat. De plus, nos résultats laissent à penser que le blocage de la voie de signalisation BDNF-TrkB pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour la réduction des douleurs neuropathiques périphériques. (...) / Neuropathic pain, caused by lesions of central or peripheral nervous system, is difficult to treat because of its resistance to classical antalgic treatments. Most of pharmacotherapeutic treatments of neuropathic pain (antidepressants, anticonvulsants) currently used are only based on empirical data and are not specifically aimed at relieving pain. Better knowledge of the mechanisms underlying neuropathic pain is an absolute prerequesite to develop new and innovative treatments. With the aim of contributing to elucidate these mechanisms, I developed two models of neuropathic pain in rats, and studied their behavioral, pharmacological, cellular and biochemical characteristics. The first model consisted of the induction of central neuropathic pain by complete transection of the spinal cord at T8-T9 level. The second one consisted of the administration of BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor; which implication in nociceptive signaling pathways is well established in the literature), directly at the spinal level, via intrathecal (i.t.) injection. In both cases, pro-algesic consequences of these interventions have been compared to those induced by unilateral ligation of the sciatic nerve, which is still considered as a classical, although not really satisfactory, model of peripheral neuropathic pain. From the second day after spinal cord transection up to (at least) 2 months later, lesioned rats developed a strong mechanical allodynia (von Frey filaments test) within a limited cutaneous territory just rostral to the surgical scar. This effect really reflected central neuropathic pain because it did not occur in control, « sham operated » animals, that underwent the same surgical intervention except the spinal cord transection. Mechanical allodynia was associated with marked overexpression of markers of neuronal injury (ATF-3), microglial activation (OX-42, P2X4, P2X7 and TLR4 receptors), astrocyte activation (GFAP), as well as upregulation of transcripts encoding BDNF and pro-inflammatory cytokines (IL-1ß, IL-6 and TNF-α, but only transiently for the latter cytokine), in dorsal root ganglia and/or spinal cord. Therefore, spinal cord transection triggered a strong neuroinflammatory reaction, like that occurring after peripheral nerve lesion, but with different time course and amplitude. On the other hand, intrathecal injection of an infra-nanomolar dose of BDNF (0.3 – 3.0 ng) also induced a strong mechanical allodynia and hyperalgesia at hindpaw level, which developed within 3-5 days and lasted for at least two weeks. However, in sharp contrast with spinal cord transection (and sciatic nerve ligation), i.t. injection of BDNF did not induce any microglial activation and/or proinflammatory cytokines upregulation. Intrathecal (exogenous) BDNF-induced (endogenous) BDNF auto-induction might play a key role in the maintenance of i.t. BDNF-induced hyperalgesia as the latter can be reversed by pharmacological blockade of the BDNF receptor TrkB (with cyclotraxin B at 20 mg/kg i.p., which also reversed sciatic nerve ligation-induced hyperalgesia). Pharmacological investigations showed that the opioid antalgic drug tapentadol and anticonvulsants such as pregabalin and gabapentin efficiently reduced neuropathic pain in i.t. BDNF i.t. as well as in sciatic nerve-ligated rats. Accordingly, intrathecal injection of BDNF might represent a new non-surgical model of neuropathic pain in rats. Moreover, our results indicate that blockade of BDNF-TrkB signaling could open new therapeutic perspectives for alleviating peripheral neuropathic pain. This innovative pharmacological approach should also be explored in the case of central neuropathic pain caused by spinal cord injury.

Introduction : Les troubles cognitifs et comportementaux après une lésion cérébrale peuvent entraîner des limitations d’activités et des restrictions de participation. Un programme de réadaptation, pluridisciplinaire et holistique a été développé à la Pitié Salpêtrière. D’une durée de 7 semaines, il vise l’amélioration de la participation en associant des rééducations individuelles et des mises en situation écologiques (ex : préparation de repas, reprise des transports en commun...). Les effets du programme n’ont jamais été investigués. Objectif : 1) définir et valider le programme de réadaptation par l’équipe multidisciplinaire à l’aide d’un modèle logique et 2) documenter l’effet du programme sur l’activité «préparer les repas». Méthode : Mesures répétées pré (T1 et T2) et post programme (T3, T4, T5 jusqu’ à 6 mois) avec 7 sujets uniques. Outil de mesure : Cooking Task (CT) (Chevignard, 2000), Profil des Activités Instrumentales (PAI) (Bottari, 2009) et Mesure des Habitudes de Vie (MHAVIE) (Noreau, 2002). Résultats : Objectif 1 : la documentation de chaque activité du programme est validée par des groupes d’experts. Objectif 2 : Les méthodes « two standard deviation band» et “non-overlap of all pairs” (NAP) pour cas unique démontrent des différences significatives entre les périodes pré et post programme au nombre total d’erreurs au CT (6/7 sujets), en besoin en aide (PAI). L’item préparation de repas de la MHAVIE suggère une amélioration pour 4/7 sujets. Discussion : L’ensemble des résultats du CT (diminution des erreurs), du PAI et de la MHAVIE suggère une amélioration globale de l’activité « préparer un repas » à la suite du programme de réadaptation. / Background: Cognitive and behavioural difficulties following acquired brain injury (ABI) may lead to severe limitations in activities and restrictions in participation. A specific ABI, holistic and multidisciplinary rehabilitation program was developed at the Salpêtrière hospital (Paris, France). Over a 7-week period, the program aims to improve participants’ participation by combining individual rehabilitation and environmental scenarios such as meal preparation, transportation etc. Program effects have never been investigated. Objectives: 1) to define and validate the rehabilitation program by a multidisciplinary team using a logic model and 2) to document the program's effect on the activity "prepare meals." Method: Repeated measurements pre-program (T1 and T2) and post-program (T3, T4, T5 up to 6 months) with 7 subjects using the Cooking Task (CT) (Chevignard, 2000), Instrumental Activities of Daily Living (IADL) (Bottari, 2009), and Measure of Life Habits (LIFE-H) (Noreau, 2002). Results: Using the two standard deviation band method and “non-overlap of all pairs” (NAP) methods for small n design, significant differences in pre and post program measures were found for the total number of errors in CT (6/7 subjects), the need of assistance (IADL). The results of the LIFE-H suggest an effect of improving the preparation of meals for 4/7 subjects. Discussion: The combined results from the CT (fewer errors), IADL and LIFE-H suggest an overall improvement in the activity "preparing a meal" after the rehabilitation program.

La régénération après une lésion de la moelle épinière (ME) est abortive. Elle est du à une cascade d'événements cellulaires et moléculaires, dont la rupture de la barrière hémato-encéphalique, une inflammation persistante, une cicatrice gliale et la formation d'une cavité, combinée à la présence de molécules inhibitrices pour la repousse. Actuellement, aucune thérapie n'est efficace, mais le design de biomatériaux implantables pourrait permettre leur développement. L'hydrogel de chitosane (hCh) apparait prometteur, notamment grâce à la modulation de ses propriétés biologiques, notamment en modifiant son degré de déacétylation (DA). J'ai donc testé, dans une hémisection dorsale de la ME de rat, différentes formulations d'hCh fragmenté et examiné leur capacité à s'intégrer dans le tissu hôte lésé, sans produire une inflammation ou une réaction astrocytaire excessive. Mon travail montre que l'implantation de fragments d'hCh avec un DA de 4% est favorable à la reconstruction du tissu, en attirant différents types cellulaires et en recréant une vascularisation fonctionnelle. Il permet aussi de moduler la réponse inflammatoire, en favorisant une polarisation des macrophages en un phénotype M2. La cicatrice gliale est aussi réduite et les processus astroytaires s'orientent vers l'implant, en s'associant aux axones qui régénèrent et caractérisés par traçage axonale et immunohistochimie. Plusieurs sont myélinisés ou entourés par des cellules de Schwann, au moins jusqu'à 10 semaines après la lésion. Enfin, le remodelage structural est associé à une récupération locomotrice significative. / Regeneration after traumatic spinal cord injury generally fails due to a cascade of cellular and molecular events, including blood-spinal cord barrier breakdown,persistent and uncontrolled inflammation, and glial scarring and cavity formation combined with the presence of axon growth-inhibitory molecules. While efficient therapies are still lacking, recent progress in the design of implantable biomaterials may well open up new possibilites for their development. Chitosan hydrogels (hCh) seem particularly promising as their biological properties can be fine-tuned, notably by their degree of acetylation (DA). In the context of a rat dorsal spinal cord hemisection, I have tested different formulations of fragmented hCh for their ability to integrate into lesioned host tissue without creating additional inflammation, or excessive astrocytic reaction. Thus, I found that implantation of hCh particles of 4% DA allows for tissue reconstruction by attracting different cell types and recreating a functional vasculature. Importantly, it modulates the inflammatory response, favoring polarization of invading macrophages towards the M2 phenotype. In lesioned-implanted animals, the glial scar is less fibrous, astrocyte processes are mainly oriented towards the lesion and accompany a robust regrowth of fibers, whose origin was identified by axon tracing and immunohistochemistry. Many of these fibers are myelinated or ensheathed by Schwann cells, maintained at long term in the implant. Finally, this structural remodeling is associated with significant, long-lasting recovery of locomotor function, as I have shown by open-field and gait analysis.

La thèse présentée a pour objectif d’analyser dans le cadre de l’approche dynamique du contrôle moteur la coordination motrice de participants sains et cérébrolésés évoluant sur un nouvel outil de rééducation, le cheval mécanique. L’analyse de ces coordinations spontanément adoptées par les individus sur ce cheval, ou modifiées suite à l’apprentissage d’une nouvelle coordination grâce à l’ajout d’un biofeedback visuel en temps réel, conduit à participer à (i) déterminer l’utilité du biofeedback dans ce type de tâche et (ii) à évaluer l’intérêt d’un protocole de 24 séances prescrites par nos soins et réalisées sur cet outil. L’objectif final est alors de participer à l’élaboration d’un protocole de rééducation posturale pour une population de patients cérébrolésés. La première étude a permis de mettre en avant le rôle joué par l’expertise dans l’évolution des coordinations posturales des individus sur le cheval mécanique amenant les cavalières expertes vers une coordination posturale plus adaptée (i.e. maintien des patterns en phase et en antiphase), en comparaison aux novices. Par ces analyses, la coordination tronc/cheval mesurée en antiphase, a été mise en lumière, correspondant ainsi à la coordination retrouvée dans l’activité équestre réelle. Par ailleurs, la mise en place d’une méthode d’apprentissage (étude 2) a permis de modifier le comportement postural des individus après seulement 3 séances, selon les conditions d’apprentissage prescrites. La fréquence d’oscillation du cheval avait un impact important sur la coordination des participants, qui adoptaient une coordination en antiphase (fort attracteur) lorsque la contrainte environnementale était élevée. Toutefois, ces observations n’ont pas permis de démontrer le réel intérêt de l’ajout d’un biofeedback visuel dans l’apprentissage d’une nouvelle coordination posturale chez des sujets sains. Enfin, la troisième étude réalisée chez des patients cérébrolésés a montré l’intérêt de cette nouvelle méthode de rééducation sur la coordination posturale de ces patients. Après 24 séances, leur coordination était différente de celle du groupe témoin, permettant de mettre en avant leur capacité à s’adapter aux contraintes et à développer des modes de coordinations posturales spécifiques (tronc/cheval en antiphase) à l’activité afin d’optimiser au mieux leur posture. / Rooted in the dynamical system approach of motor control, the aim of this thesis is to analyze the motor coordination of healthy and brain-damaged participants oscillating on a new rehabilitation tool: the mechanical horse. The analysis of spontaneous coordination exhibited by individuals on this horse and the learned coordination adopted after a learning phase provided by the addition of a visual biofeedback allowed (i) to determine the usefulness of biofeedback in learning an oscillating task and (ii) to evaluate the interest of a 24 sessions rehabilitation protocol performed using the mechanical horse. The final goal is to participate to the development of a postural rehabilitation protocol for a population of brain-damaged patients. The first study allowed to highlight the role of expertise in the dynamics of the postural coordination on the mechanical horse bringing the expert riders towards a more adapted postural coordination (i.e. maintaining in phase and antiphase patterns). Through this first analysis, the spontaneous trunk/horse coordination was highlighted as antiphase, corresponding to the coordination found in real equestrian activity. Furthermore, the implementation of a learning method (study 2) allowed to modify the postural behavior of novice riders after only 3 sessions. The oscillation frequency had a significant impact on the coordination of participants who fell in an antiphase coordination (strong attractor) when the environmental constraint was high. However concerning those novice but healthy participants, this experiment did not demonstrate the real value of an additional video feedback during learning of a new postural coordination. Finally, the third study performed in brain-damaged patients showed the interest of this new rehabilitation method on the postural coordination of these patients. After 24 sessions, their coordination was different from the one of the control group, allowing to highlight their ability to adapt of constraints and to develop specific modes of postural coordination (trunk/horse antiphase) in order to optimize their posture.

L’athérosclérose est une maladie dyslipidémique et inflammatoire chronique, définie par l’accumulation de lipides dans l’intima des artères. Les plaques athérosclérotiques ainsi formées peuvent progresser vers un phénotype stable, mais obstructif du flot sanguin, ou vers un phénotype instable, susceptible à la rupture et donc à l’apparition de thrombose. En conséquence, l’athérosclérose est l’une des causes principales des maladies cardiaques ischémiques, comme l’infarctus du myocarde. Les macrophages, pour une grande partie différenciés à partir des monocytes accumulés dans l’intima des vaisseaux artériels, internalisent les lipides oxydés présents dans les athéromes, induisant la formation de cellules spumeuses, un des principaux composants des lésions athérosclérotiques. L’un des récepteurs responsables de l’internalisation des lipides oxydés par les macrophages est le récepteur CD36, qui est non seulement un récepteur important dans l’initiation des lésions, mais également dans leur progression et leur résolution. Il s’agit donc d’une cible potentielle intéressante pour le traitement de l’athérosclérose. Dans des études antérieures, nous avons montré le potentiel anti-athérosclérotique de ligands linéaires du CD36 dérivés des peptides sécrétagogues de l’hormone de croissance, puis de leurs dérivés azapeptidiques. Dans cette étude, des souris déficientes en apolipoprotéine E, soumise à une diète riche en lipides et en cholestérol de 4 à 20 semaines de vie, ont été traitées par une injection sous-cutanée quotidienne de NaCl 0,9%, de MPE-003, utilisé ici comme contrôle positif ayant déjà montré un effet anti athérosclérotique, ou de MPE-298 à une dose de 300 nmol/kg de 12 à 20 semaines de vie, afin d’investiguer le potentiel du MPE-298, un nouvel azapeptide cyclique, dans l’athérosclérose. Le MPE-298 a démontré un effet anti-athérosclérotique, ainsi qu’un effet dans la stabilisation des athéromes. / Atherosclerosis is a chronic dyslipidemia and inflammatory disease, defined by the accumulation of lipids in the intima of arteries. The atherosclerotic plaques then formed can progress either towards a stable but obstructive to the blood flow phenotype, or towards a more unstable phenotype, susceptible to rupture and potentially leading to thrombosis. Because of this, atherosclerosis is one of the principal causes of ischemic cardiovascular diseases, conductive to myocardial infarction. Macrophages, mostly differentiated from monocytes accumulated in the arteries’ intima, can internalize oxidized lipids within atherosclerotic lesions, and transform into foam cells, one of the principal components of atherosclerotic plaque. One of the receptors responsible for the internalization of oxidized lipids by macrophages is the receptor CD36, which is not only important for lesion initiation, but also for progression and resolution. This receptor is a potential target for the treatment of atherosclerosis. In previous studies, we showed the anti-atherosclerotic effect of linear CD36 ligands growth hormone-releasing peptides, and then study the pharmacological effect of their azapeptidic derivatives. In this study, mice deficient in apolipoprotein E, fed a high fat high cholesterol diet from 4 to 20 weeks of age, were treated by daily subcutaneous injection of 0.9% NaCl, MPE-003, used here as a positive control as its anti atherosclerotic effect has already been shown, or MPE-298 from 12 to 20 weeks of age, to investigate the potential of MPE-298, a cyclic azapeptide, in atherosclerosis. MPE-298 showed an anti-atherosclerotic effect, as well as an effect in stabilization of atheroma.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Cette étude de type descriptif et corrélationnel a pour but, dans un premier temps, de décrire les concepts de soutien social au travail, de bien-être psychologique et de satisfaction au travail d'individus qui ont subi une lésion professionnelle et qui ont été réintégrés au travail dans un nouvel emploi. Dans un deuxième temps, seront examinées la relation entre le soutien social au travail et le niveau de bien-être psychologique, ainsi que la relation entre le soutien social au travail et la satisfaction au travail chez la clientèle choisie. Peu de chercheurs se sont attardés à décrire ce que vivait le travailleur ayant subi une lésion professionnelle au cours de sa réinsertion professionnelle. Le modèle conceptuel de Moos & Schaefer (1986) a été retenu comme cadre de référence puisqu'il décrit bien la situation de crise vécue lorsqu'une personne subit une sévère lésion professionnelle. Pour ces auteurs, trois catégories de facteurs vont influencer le déroulement de la situation de crise : les facteurs personnels et démographiques, les facteurs reliés à l'événement et les facteurs de l'environnement physique et social. L'étude s'est déroulée dans deux régions du Québec reconnues par la Commission de la santé et de la sécurité du travail (CSST), soit les Laurentides et Longueuil. La population ciblée était de 157 individus, soit 82 provenant des Laurentides et 75 de Longueuil. L'échantillon a réuni 49 sujets qui ont été rencontrés en entrevue individuelle. Le choix de ces sujets s'est fait par un échantillonnage de convenance. Les données de cette étude ont été recueillies à l'aide d'un formulaire de données socio-démographiques et de trois instruments de mesure dont la fidélité et la validité sont reconnues. Ces instruments permettent d'évaluer le niveau de soutien social au travail, le niveau de bien-être psychologique et le niveau de satisfaction au travail. Le premier instrument, le soutien social au travail, est mesuré par le Work Relationship Index (WRI) de Moos (1986) traduit par Michaud (1991). Le second instrument, le bien-être psychologique, est évalué par l'échelle de Bien-être de Santé Québec (BESQ, Perrault, 1987) et le dernier, qui mesure le niveau de satisfaction au travail, est évalué par l'Inventaire de la satisfaction au travail (IST) de Larouche (1980). L'analyse des données a été effectuée à l'aide de statistiques descriptives, d'analyses de corrélation de Pearson, de tests t de Student et de régression linéaire multiple exécutés à partir du logiciel Statistical Package for Social Sciences (SPSS). Les résultats obtenus concernant les variables de cette étude dévoilent que le soutien social au travail, provenant de la cohésion entre les pairs et du soutien du supérieur, est perçu par les travailleurs de façon modérée. Pour ce qui est du bien-être psychologique, les résultats démontrent que 79,2 % des travailleurs réintégrés dans un nouvel emploi ont un bas niveau de bien-être psychologique. Au niveau de la satisfaction au travail, les résultats confirment que 64,6 % des travailleurs réintégrés dans un nouvel emploi ont un bas niveau de satisfaction au travail. Les résultats ont aussi révélé l'existence d'une relation modérée positive et significative entre la cohésion entre les pairs et le bien-être psychologique. De même, il existe une relation modérée positive et significative entre le soutien du supérieur et le bien-être psychologique. Il résulte aussi une forte relation significative et positive entre le soutien du supérieur et la satisfaction au travail. D'autre part, il existe une relation modérée positive et significative entre la cohésion entre les pairs et la satisfaction au travail. Devant les résultats obtenus, l'investigatrice soulève l'importance de mettre en place des groupes de soutien pour les personnes qui ont vécu des lésions professionnelles et de favoriser l'union des travailleurs et des gestionnaires pour qu'ils puissent se soutenir, s'encourager et se motiver. Les résultats de cette recherche permettent de mieux comprendre les ressources sociales, psychologiques et environnementales disponibles pour le travailleur qui se retrouve dans un nouvel emploi, suite à une lésion professionnelle.

La spasticité est parmi les complications les plus fréquentes après une lésion traumatique de la moelle épinière (LTME). Elle a des impacts positifs ou négatifs sur la qualité de vie selon le moment de sa survenue. Elle peut se développer aux soins aigus (spasticité précoce) ou en dehors (spasticité tardive). La spasticité précoce étant associée à la spasticité problématique au suivi. Le Lioresal®, un agoniste GABA est le myorelaxant le plus efficace chez les patients avec LM. Il aurait un rôle neuroprotecteur et prorégénérateur lorsqu’il est administré précocement après une LTME, d’où la nécessité de futures études prospectives ciblant son administration précoce comme stratégie thérapeutique potentielle. Cette étape nécessite d’abord de comprendre l’incidence et les prédicteurs de la spasticité précoce, ce qui est méconnu à ce jour. L’objectif de notre étude est de documenter le moment d’apparition de la spasticité au cours de 12 mois suivant la LTME et d’identifier les facteurs cliniques aigus associés au moment de son développement. Dans une étude rétrospective, les facteurs de confusion potentiels associés à la spasticité ont été contrôlés dans une régression multinomiale pour une cohorte (N=156) d’individus avec une LTME. L’analyse ROC a permis d’identifier le seuil de la variable la plus significative. Il en ressort que les incidences sont : spasticité précoce=36.5%, spasticité tardive=35.3%, pas de spasticité=28.2%. Le pointage moteur total < 49.5, le traumatisme à haute énergie et l’absence des comorbidités sont les prédicteurs de la spasticité précoce. Les cliniciens devraient être capables d’identifier ces prédicteurs aux soins aigus et mettre en place des soins personnalisés. / Spasticity is among the most common complications after traumatic spinal sord injury (SCI). It has positive or negative impacts on quality of life depending on when it occurs. It can develop in acute care (early spasticity) or outside acute care (late spasticity). Early spasticity is associated with problematic spasticity at follow-up. Lioresal®, a GABA agonist, is the most effective muscle relaxant in patient with SCI. It would have a neuroprotective and regenerative role when administered early after SCI, hence the need for future prospective studies targeting its early administration as a potential therapeutic strategy. This step first requires understanding the incidence and predictors of early spasticity, which is unknown to date. The objective of our study is to document the timing of spasticity onset over the course of 12 months following SCI and to identify acute clinical factors associated with the timing of its development. In a retrospective study, potential confounders associated with spasticity were controlled in a multinomial regression for a cohort (N=156) of individuals with SCI. The ROC analysis made it possible to identify the threshold of the most significant variable. It appears that the prevalences are: early spasticity=36.5%, late spasticity=35.3%, no spasticity=28.2%. Total motor score less than 49.5, high energy trauma and No comorbidities are predictors of early spasticity. Clinicians should be able to identify these predictors in acute care and implement personalized care

A la suite d'un traumatisme nerveux les neurones périphériques ont la capacité de régénérer. La repousse est possible grâce à l'environnement permissif et les aptitudes intrinsèques des neurones périphériques à entamer un processus régénératif. Cette capacité intrinsèque se traduit par des remaniements cellulaires et moléculaires induits notamment par la modification de l'expression de nombreux gènes. Ma thèse a porté sur l'étude de l'un d'entre eux : CaMKIα (Calcium-Calmodulin-dependent kinase Iα), dont nous avons montré l'induction de l'expression dans les neurones de ganglions rachidiens dorsaux par une lésion du nerf sciatique. Cette kinase, jamais encore décrite dans le système nerveux périphérique adulte, est impliquée dans le développement neuronal au niveau central. Nous avons établi que l'expression de CaMKIα est spécifiquement induite à la suite de différents types de traumatismes mécaniques du nerf sciatique (sections, compressions chroniques ou aiguës) dans une population restreinte de neurones lésés, majoritairement myélinisés. La localisation subcellulaire de CaMKIα, à la fois dans le corps cellulaire des neurones et dans les fibres du nerf sciatique, évoque un transport axonal de la kinase vers le site de lésion. L'inhibition de la voie de signalisation de CaMKIα par traitement pharmacologique ou l'utilisation de siRNA dirigés contre CaMKIα induit in vitro une chute significative de la vitesse de pousse des neurites des neurones lésés. L'ensemble de ces résultats suggère que l'induction de CaMKIα contribue à la régénération axonale post-lésionnelle des neurones périphériques. / Peripheral neurons have the capacity to regenerate after injury. This regeneration is allowed by thefavorable environment generated by the cellular components of the system and intrinsic aptitudes ofthe peripheral neurons to enter this process. These intrinsic abilities are manifested as cellular changes and molecular alterations including transcriptional and post-transcriptional modifications. Prior to my work, our laboratory carried out transcriptomic analysis on dorsal root ganglia after nerve injury. This allowed us to highlight a set of genes induced in response to peripheral nerve lesion. My thesis focused on one of them: CaMKIα (Calcium-Calmodulin-dependent kinase Iα). This kinase, not previously described in the adult peripheral nervous system, has been shown to be involved in central nervous system neuronal development. We have shown that CaMKIα is specifically induced following different kinds of mechanical lesions of the sciatic nerve (sections and acute or chronic crush) in a restricted, predominantly myelinated, population of injured neurons. The subcellular location of CaMKIα, both in the soma and nerve fibers suggest an axonal transit of the kinase to the injury site. The inhibition of the CaMKIα signaling pathway by a pharmacological compound or RNA silencing in vitro induced a significantly decreased velocity of neurite growth in injured neurons. Taken together, these results suggest that the induction of CaMKIα contributes to the post injury axonal regeneration of peripheral neurons.

L’habenula, un noyau épithalamique, est située au centre de la voie dorsale diencéphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du mésencéphale. En particulier, l’habenula latérale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). L’ATV est le site d’origine de la voie mésolimbique dopaminergique, une voie impliquée de façon cruciale dans la manifestation des comportements dirigés. L’importance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore méconnue. Ainsi, l’objectif de cette étude est d’approfondir notre compréhension du rôle de régulation de l’HbL sur les comportements dépendants de la neurotransmission dopaminergique. MATÉRIEL ET MÉTHODES: Des rats adultes mâles Sprague-Dawley ont été anesthésiés avec de l’isofluorane et installés sur un appareil stéréotaxique. L’acide iboténique, une neurotoxine agoniste des récepteurs glutamatergiques, était infusée bilatéralement dans l’HbL (0,25 μg/0,25 μl/côté). Les rats du groupe contrôle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de l’expérience d’autostimulation intracérébrale (ASIC) étaient aussi implantés d’une électrode monopolaire dans le mésencéphale postérieur. Un groupe de rats était testé pour leur réponse de locomotion à l’amphétamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapéritonéal), dix jours suivant la lésion de l’HbL. La locomotion était mesurée dans des chambres d’activité, chacune équipée de deux faisceaux parallèles infrarouges. Le jour du test, les rats étaient pesés et placés dans la chambre d’activité puis leur activité locomotrice de base était mesurée pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose d’amphétamine ou le véhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapéritonéale et l’activité locomotrice était mesurée pendant deux heures supplémentaires. Un groupe de rats distinct a été utilisé dans l’expérience d’ASIC. Commençant sept jours suivant la lésion, les rats étaient entraînés à appuyer sur un levier afin de s’autoadministrer des stimulations électriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesuré chacun des taux de réponses d’une série de stimulations aux fréquences décroissantes. À partir d’une courbe réponses-fréquences, le seuil de récompense était inféré par la fréquence de la stimulation nécessaire pour produire une réponse semi-maximale. Les seuils de récompense étaient stabilisés à un niveau similaire pour l’ensemble des rats. Enfin, l’effet sur la récompense de l’amphétamine était testé aux mêmes doses employées pour l’expérience de locomotion. RÉSULTATS: Une lésion neurotoxique de l’HbL n’a pas altéré les niveaux de base de l’activité locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lésion a potentialisé l’effet de locomotion de l’amphétamine (1 mg/kg) pendant la première heure suivant son administration, et une tendance similaire était observable pendant la seconde heure. À l’inverse, nous n’avons observé aucune interaction entre une lésion à l’HbL et l’effet amplificateur sur la récompense de l’amphétamine. CONCLUSION: Nos résultats révèlent une importante contribution fonctionnelle de l’HbL à la locomotion induite par l’activation de la voie mésolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg d’amphétamine. À l’opposé, aucun effet sur la récompense n’a été observé. Ces résultats suggèrent que l’activation psychomotrice et l’amplifiation de la récompense produite par l’amphétamine dépendent de substrats dissociables, chacun étant différentiellement sensible à la modulation provenant de l’HbL. / The habenula, an epithalamic nucleus, is centrally located within the dorsal diencephalic conduction system. This dorsal pathway connects the limbic forebrain and basal ganglia to midbrain monoaminergic cell groups intricately involved in the control of behavior. In particular, the lateral habenula (LHb) projects to, among other sites, the ventral tegmental area (VTA). Indeed, recent work has revealed direct LHb innervation of VTA dopamine as well as GABA cells. Little is known, however, about the behavioral relevance of this innervation but this knowledge is of potential importance, since the VTA gives rise to the mesolimbic dopamine pathway, a system critically involved in goal-directed behavior. Our aim here was to begin to understand the contribution of the LHb to dopamine-dependent behaviors. To do this, we produced neurotoxic lesions of the LHb and measured amphetamine-enhanced locomotion and intracranial self-stimulation (ICSS), two behaviors highly sensitive to mesolimbic dopamine neurotransmission. METRIALS AND METHODS: Adult male Sprague-Dawley rats were anesthetised with isoflurane and mounted onto a stereotaxic apparatus. Ibotenic acid, an excitatory neurotoxin at glutamatergic receptors, was infused bilaterally into the LHb (0.25 μg/0.25 μl/side). Sham-lesioned rats received infusions of 0.9% sterile saline. Rats in the ICSS experiment were additionally implanted with a monopolar stimulation electrode in the posterior mesencephalon. One group of rats was tested for their locomotor response to amphetamine (0, 0.5 or 1 mg/kg, i.p.), ten days after LHb lesion. Locomotion was measured in rectangular activity chambers, each equipped with two parallel infrared photobeams. On test day, rats were weighed, placed in the activity chamber and baseline locomotor activity was measured for 1 hour. Rats then received amphetamine or vehicle (0.9% saline) and locomotor activity was measured for 2 more hours. A separate group of rats was used in the ICSS experiment. Beginning seven days post-lesion, rats were trained to press a lever in order to self-administer trains of stimulation pulses. We then measured response rates at each of a series of pulse frequencies during daily sessions. From these response-frequency curves, we obtained estimates of reward thresholds, defined as the pulse frequency necessary for half-maximal responding. Baseline reward thresholds were matched across all rats and once stable, we tested the reward-enhancing effect of amphetamine, at the same doses tested in the locomotion experiment. RESULTS: Neurotoxic lesions of the LHb did not alter baseline locomotor activity in either group. Amphetamine enhanced locomotor activity throughout the entire 2 hour test. Importantly, the locomotor stimulant effect of amphetamine (1 mg/kg) was significantly greater in lesioned rats during the first hour, and a similar tendency was observed during the second hour. On the other hand, we did not observe any difference in amphetamine-induced enhancement of reward between lesioned and sham rats, at any dose or any time post-injection. CONCLUSION: Our findings reveal an important functional contribution of the LHb to dopamine-mediated locomotion. On the other hand, the clear dissociation between the locomotor-stimulant and rewarding effects of amphetamine suggests that the neural substrates mediating these two are dissociable and differentially sensitive to LHb modulation.