Cette thèse présente une réflexion sur lʼécriture du SIDA et de la mort dans la littérature gay américaine à travers les oeuvres de David Feinberg, Tony Kushner et Armistead Maupin. À la croisée dʼun thème (le SIDA) et dʼun type de littérature (la littérature gay, qui préexistait à lʼépidémie), cette étude prend en considération les multiples dimensions de lʼépidémie de VIH/SIDA : dans lʼobjectif dʼacquérir « une connaissance anthropologique par la littérature et le roman » (Laplantine), en passant outre les « traditional disciplinary boundaries » (Campbell & Kean), elle montre que, si le SIDA fut probablement un rendez-vous manqué avec lʼhistoire, ce ne fut pas le cas avec la littérature. Quand les médias, les pouvoirs publics, les autorités sanitaires et la population générale nʼont pas pris la mesure de la catastrophe, les auteurs gays, eux, ont pris le SIDA à bras le corps, en même temps que le VIH prenait possession du leur, et ont produit des oeuvres qui méritent un travail dʼexégèse, notamment parce que lʼépidémie de VIH/SIDA nʼest toujours pas sous contrôle. À partir des oeuvres de ces auteurs, qui constituent un échantillon tant au niveau générique quʼen termes de réception, elle montre que la littérature gay du SIDA ne constitue tout au plus quʼune césure, et non une rupture, avec les littératures qui lʼont précédée. Le corps écorché par le SIDA prend, à cause de cette épidémie anachronique (apparue à une époque où les hommes semblaient pouvoir avoir la conviction que les épidémies appartenaient au passé), une place centrale dans les vies et dans les oeuvres. Le corps mourant devient un topos, à la fois un lieu dʼexploration et le principe qui informe le texte. / This dissertation explores the way AIDS and death are treated in American gay literature, with a focus on works by David Feinberg, Tony Kushner and Armistead Maupin. At a crossroads where a theme (AIDS) meets a type of literature (gay literature, which pre-existed the epidemic), this dissertation takes into account the many dimensions of the HIV/AIDS epidemic: aiming at anthropological knowledge through literature (Laplantine), moving "beyond traditional disciplinary boundaries" (Campbell & Kean), it shows that, when it comes to AIDS, history probably missed the boat, but literature did not. The media, the government officials, the health authorities and the general population never took the full measure of the HIV/AIDS crisis; gay authors, by contrast, fully confronted the epidemic, while HIV was taking hold in their bodies, and produced works that deserve to be read and examined, notably because, three decades after the first cases, the HIV/AIDS epidemic still is not under control. Based on an examination of works by the three authors, that constitute a sample both in generic terms (autobiography/autofiction, novel, drama) and in terms of reception, it shows that the gay literature of AIDS is, at most, a crack or a slit, not a breakaway from the literatures that came before. As a result of this anachronistic epidemic (it appeared at a time when Man seemed to be able to believe that epidemics were a thing of the past), the body wounded by AIDS takes center stage in their lives and in their works. The dying body becomes a topos, a place of exploration and the motif that structures the text.

Le diabète et/ou l’obésité sont associés à la stéatose hépatique non-alcoolique (SHNA). Cette maladie du foie affecte environ un tiers de la population nord-américaine. Elle peut progresser vers un stade d’inflammation, de stress oxydatif et de fibrose appelé la stéatohépatite pouvant éventuellement entraîner le développement d’un cancer primitif du foie comme le carcinome hépatocellulaire (CHC). Cependant, les mécanismes reliant la diète, les maladies métaboliques et le développement du cancer sont complexes et peu connus. Le coactivateur transcriptionnel PGC-1α est un important régulateur du métabolisme énergétique de la cellule et la perte de ce dernier mène à un métabolisme nutritionnel inefficace, ainsi qu’à des défauts mitochondriaux importants. Fait intéressant, une réduction de PGC-1α est retrouvée chez les patients atteints de la maladie du foie gras non-alcoolique (SHNA) et du carcinome hépatocellulaire (HCC). Nous avons précédemment démontré qu’une réduction de PGC- 1α dans le foie murin en combinaison avec une diète obésogène peut provoquer l’apparition de la stéatohépatite. Cependant, le rôle causal de PGC-1α dans le cancer du foie associé à la diète demeure inconnu. Ensuite, un variant génétique de PGC-1α (SNP rs8192678) modifie un résidu glycine en sérine à la position 482 (PGC-1α G482S) chez l’humain et mène à une perte de stabilité protéique dans des cellules hépatiques humaines. Ce polymorphisme est associé au développement de maladies métaboliques, mais son impact sur le cancer demeure inconnu. Enfin, le gène de PGC-1α (PPARGC1A) est régulé par deux promoteurs (proximal et alternatif) donnant naissance à différents isoformes (PGC-1α1-4) de fonctions inconnues. L’action indépendante de ces variants pourrait fournir des indices quant au paradoxe entourant les recherches sur PGC-1α. Nous posons l’hypothèse principale que la perte d’expression de PGC-1α dans le foie favorise le développement du cancer hépatique en réponse à une diète riche en gras/fructose et à l’agent carcinogène diéthylnitrosamine. Dans cette thèse, nous montrons que la perte de PGC-1α favorise le développement du cancer du foie dans un modèle murin combinant une diète obésogène et un carcinogène hépatique. En effet, PGC-1α est nécessaire au maintien de l’expression du marqueur épithélial E-cadhérine et à la réponse cellulaire (apoptose, yH2AX) face aux dommages hépatiques. Nous montrons également que le variant G481 stabilise PGC-1α au niveau protéique et a un effet protecteur contre le cancer du foie chez la souris. Enfin, à l’aide d’expériences in vivo et in vitro nous montrons que la forme canonique PGC-1α1 et le variant PGC-1α4 exercent des rôles distincts sur la mort des cellules hépatiques en réponse à l’inflammation. En conclusion, cette thèse apporte de nouvelles connaissances sur les fonctions de PGC-1α au sein des complications hépatiques associées aux maladies métaboliques et inflammatoires. / Diabetes and obesity are associated to nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). This pathology affects approximately 30% of the population in North America. It ranges from simple steatosis to a more severe necro-inflammatory form called nonalcoholic steatohepatitis (NASH) that can ultimately lead to cirrhosis and primary liver cancer, such as hepatocellular carcinoma (HCC). However, the relationship between diet, metabolic disorders, and cancer development is poorly understood. PGC-1α is a transcriptional coactivator that regulates cellular energy metabolism. Loss of PGC-1α can lead to inefficient nutrient metabolism and severe mitochondrial defects. Interestingly, patients with NAFLD/NASH and HCC exhibit reduced levels of hepatic PGC-1α. We have previously shown that low hepatic PGC-1α combined with an obesogenic diet leads to hallmarks of NASH in mice. However, whether low hepatic PGC-1α reflects a cause or a consequence of liver cancer remains to be determined. Furthermore, a single nucleotide polymorphism within the PPARGC1A coding sequence (SNP rs8192678) leads to a switch between glycine to serine residue at position 482 (PGC-1α G482S) in humans and is associated with reduced protein stability in human liver cells. This SNP is associated with metabolic disorders, but its impact on liver cancer remains un- known. Lastly, the PGC-1α gene (PPARGC1A) is regulated by two promoters (proximal and alternative) that give rise to different isoforms (PGC-1α1-4) of unknown functions. Independent actions of these isoforms could provide a plausible explanation for the paradox observed in previous studies covering the role of PGC-1α. We proposed the general hypothesis that loss of hepatic PGC-1α promotes diet-associated liver cancer development in mice through increased susceptibility to hepatotoxicity. In this thesis, we show that loss of hepatic PGC-1α promotes diet-associated liver cancer in mice. Indeed, PGC-1α is essential to maintain E-cadherin expression and liver cell response (apoptosis, yH2AX) to damage. We also show that G481 variant stabilizes hepatic PGC-1α protein and protects against liver cancer development in mice. Finally, using in vivo and in vitro experiments we show that canonical PGC-1α1 and the PGC-1α4 variant differentially regulate liver cell apoptosis in response to inflammatory signaling. In conclusion, this thesis sheds new light on the role of PGC-1α in liver complications associated with metabolic disorders and inflammation.

La pandémie de l'obésité entraine une augmentation de la prévalence des maladies chroniques du foie ou stéatopathies métaboliques (NAFLD). Le spectre des NAFLD va de la stéatose caractérisée par une accumulation de lipides dans le foie à la stéatohépatite (NASH) associant une inflammation, de la mort hépatocytaire et de la fibrose. Lors de l'obésité, l'élévation de signaux de dangers métaboliques perturbe les fonctions du réticulum endoplasmique (RE) essentielles pour l’homéostasie cellulaire. Les perturbations sont transmises par 3 senseurs : IRE1α, ATF6 et PERK pour activer une réponse adaptative. Si ce stress est sévère ou devient chronique, la cellule enclenchera une réponse terminale apoptotique. La protéine Bax Inhibitor-1 (BI-1) pourrait jouer un rôle hépatoprotecteur en inhibant l’hyperactivation de la voie de signalisation IRE1α.En combinant des études chez l’homme et dans des modèles animaux, l’objectif de cette étude était de mieux caractériser l'activation chronique du stress du RE dans les NAFLD. Ce travail a émis l’hypothèse qu’une déficience en BI-1 entrainerait l’activation soutenue de la voie IRE1α qui serait responsable de la transition de la stéatose à la NASH. Cette étude s'intéresse au dialogue potentiel entre le stress du RE et l’activation de l'inflammasome NLRP3, qui induit la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-18) grâce aux caspases pro-inflammatoires (caspase-1, caspase-4/11). L’utilisation d’un inhibiteur global du stress du RE ou des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques à la voie IRE1α améliorerait les caractéristiques pathophysiologiques de la NASH et pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Due to the obesity pandemic, the last decades have been marked by a constantly increasing prevalence of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). NAFLD covers a spectrum of hepatic disorders ranging from steatosis, characterized by the ectopic accumulation of lipids in the liver, to steatohepatitis (NASH), featuring inflammation, hepatocellular death and fibrosis. During obesity, an increase in metabolic danger signals leads to disrupted endoplasmic reticulum (ER) function, essential for cellular homeostasis. The resulting ER stress activates a signaling network involving three sensors: IRE1α, ATF6 and PERK to enforce adaptive programs. If this stress is severe or becomes chronic, the cell will trigger a terminal apoptotic response. The protein Bax Inhibitor-1 (BI-1), as a negative endogenous regulator of the IRE1α signaling pathway in the liver, may play a hepatoprotective role.By combining data from obese patients with liver complications and experimental approaches in mice, this thesis aimed to better characterize the chronic activation of ER stress in NAFLD pathogenesis. This work also emitted the hypothesis that a deficiency in BI-1 leads to unrestrained IRE1α signaling that may be responsible for the steatosis to NASH transition. This study further investigated the potential dialogue between ER stress and the activation the NLRP3 inflammasome, which induces the secretion of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-18) by activating pro-inflammatory caspases (caspase-1, caspase-4/11). The administration of a broad spectrum ER stress inhibitor or specific inhibitors of IRE1α improved the pathophysiological features of NASH and may open novel therapeutic perspectives.

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Les travaux réalisés dans cette thèse abordent certaines questions relatives à la dynamique des populations dans un environnement aléatoire. L'environnement aléatoire est décrit par un processus Markovien à valeurs dans un espace fini et qui, en appliquant certaines forces sur le choix des taux vitaux, dirigera la dynamique de la population. Lorsque la dynamique est modélisée par un processus de naissance et de mort, on répondra à la question : quand est-ce qu'on a une extinction presque sûre d'une population ? (Bacaër and EdDarraz, 2014). Lorsque la dynamique est déterministe, nous avons démontré un résultat bien connu pour la taille finale d'une épidémie (Ed-Darraz and Khaladi, 2015) Bacaër N, Ed-Darraz A (2014) On linear birth-and-death processes in a random environment. J Math Biol. 69 (1) :73-90 Ed-Darraz A, Khaladi M (2015) On the final epidemic size in random environnement, Math. Biosc 266 : 10-14. / This thesis addresses some issues associated with population dynamics in random environment. Random environment is described by a Markov process with values in a finite space and which, involve certain forces on the choice of vital rates, will lead the population dynamics. When the dynamic is modeled by a birth and death process, we will answer the question : When almost surely extinction settled ? (Bacaër and Ed-Darraz, 2014). In (Ed-Darraz and Khaladi, 2015) we are interested to the final size of an epidemic in random environment. J Math Biol. 69 (1) :73-90 Ed-Darraz A, Khaladi M (2015) On the final epidemic size in random environnement, Math. Biosc 266 : 10-14.

One of the most important ways to understand Olivier Messiaen’s musical language is through the lens of the theological ideas that many of his works convey. He considers expressing his Christian faith to be the primary purpose in his music. Through his idiosyncratic technique, Messiaen gives power and life to his religious music that he combines with his interest in literature, musical analysis, poetic imagery and symbolism, his love for theatre, and his compositional and organ abilities. The abundant studies of Messiaen’s works deal with the intricacies of his musical language, yet most of these studies barely discuss his theological ideas. Nevertheless, technical analysis of his music poses immense challenges, especially in the domains of melody and harmony. Although my approach is unconventional and do not follow any existing system, I base my technical and theological analyses mainly from Messiaen's technique, his commentaries and his references to the Scriptures. The “Combat de la mort et de la vie” is the heart of Les Corps glorieux in both technical and theological aspects. It is an intricate musical artwork where Messiaen demonstrates his melodic and harmonic developments using his idiosyncratic language, and through symbolism portrays the most complex of all drama according to Christian theology—the story of Jesus Christ's Passion and Resurrection. My research can relate directly to a more informed and convincing performance of the work, and can contribute a different perspective to the study, understanding, and appreciation of Messiaen's theologically inspired works.

Dans notre société où la mort est taboue, où le deuil doit être vécu en cachette et le sujet évité dans les sphères publiques, deux sphères ont cependant le loisir de l’aborder de manière attendue : la religion et l’art. L’art qui a retenu mon attention est le jeu vidéo pour sa capacité à mettre le joueur au contrôle de sa mort. Chaque œuvre vidéoludique présente un univers différent et chacune traitera différemment le joueur lorsqu’il échoue à une tâche. En m’intéressant à ces punitions et aux morts numériques qui en découlent, je traite de l’imaginaire mythique auquel est confronté le joueur en jouant à des jeux vidéo. Ce mémoire se découpe en quatre chapitres. Le premier chapitre pose les thématiques et les concepts opératoires de la recherche. Une première section porte sur le jeu, puis plus spécifiquement sur le jeu vidéo. Une fois les définitions posées, je me suis intéressé à la possibilité du jeu à influencer le joueur. Dans une deuxième section, j’aborde la mort ainsi que les discours sur celle-ci (eschatologiques) et je commence à l’associer avec le jeu vidéo. Dans le deuxième chapitre, j’aborde la problématique, à savoir que si la plupart des arts présentent une mort définitive, le joueur ne peut mourir dans le jeu vidéo. Cette problématique s’articule autour de la notion de l’évolution et de l’atteinte de l’immortalité. Le troisième chapitre présente mon cadre théorique et ma méthodologie. J’explique la formation de mon corpus de jeux vidéo et j’explique comment il a été analysé. Le jeu vidéo est appréhendé comme un récit mythique capable de nous informer sur les mystères de la mort. Dans ce contexte, j’utilise la mythanalyse développée par Gilbert Durand pour déterminer dans chacun des jeux le rapport entre le joueur et la mort. Le dernier chapitre présente mes résultats en regroupant les jeux par types. Je présente le rapport entre le joueur et la mort dans chacun des types ainsi que dans les jeux présentant un rapport unique à la mort. / In our society where death is a taboo, where mourning must be lived in secret and the topic avoided in public spheres, two spheres have the leisure to approach it without difficulty: religion and art. The art that caught my attention is the video game for its ability to put the player in control of his death. Each video game presents a different universe, and each will treat the player differently when he fails a task. By taking an interest in these punishments and the digital deaths that ensue, I examine the mythical imaginary that the gamer faces while playing video games. This thesis is divided into four chapters. The first chapter sets out the themes and concepts of my research. The first section deals with games, then more specifically with video games. I then address the ways by which the game can influence the player. In a second section, I discuss death and the discourses on it (eschatological) and I begin to associate it with video games. In the second chapter, I develop my problematic, namely that if most of the arts present a final death, the player cannot truly die in video games. This issue is woven around the notion of evolution and the attainment of immortality. The third chapter presents my theoretical framework and my methodology. I explain the formation of my video game corpus and explain how it was analyzed. The video game is understood as a mythical story capable of informing us about the mysteries of death. In this context, I use the mythanalysis developed by Gilbert Durand to determine in each game the relationship between the player and death. The last chapter presents my results by grouping the games by type. I present the relationship between player and death in each of the types, as well as in the games with a unique relationship to death.

The works of Hervé Guibert, French author, photographer and journal, are well-known for the intimate and complex writing of his experience with seropositivity in the midst of the AIDS pandemic in the 1980s and 1990s. Following the publication of À l’ami qui ne m’a pas sauvé la vie (1990), he rapidly gained fame and became of the France’s best-known figures of AIDS literature. His line of work is coherent and homogenous in its themes: Guibert elaborates a complex thought on image and death that spans through his first publication, La Mort propagande (1977), at twenty one years old, all the way through the end of his life, evidently transformed by his illness. All throughout his work, Hervé Guibert creates an imaginary of the ill and dying self that overlaps the literary and visual parts of his works. Under the perspective of intermediality, this the-sis will analyze how this fictionalized version of the self unfolds in L’image fantôme (1981), Cy-tomégalovirus (1992), Le Protocole compassionnel (1993) and Le mausolée des Amants (2001). Hervé Guibert’s work can be seen as a true exploration of the possible mediation(s) of death. Through literary fiction, images and a transhistoric filiation with the Judeo-Christian tradition, his works attempt to create sense from the condemnation. / L’œuvre d’Hervé Guibert, écrivain, photographe et journaliste français, est surtout reconnue par la critique et le public pour le récit intime et complexe de l’expérience de la séropositivité lors de l’éclosion de la pandémie du sida dans les années 1980-1990. Érigée comme figure de proue de la littérature du sida en France suite à la publication d’À l’ami qui ne m’a pas sauvé la vie (1990), son œuvre, dont la production s’étend sur près de deux décennies, est cohérente et homogène dans les thèmes qu’elle aborde : une réflexion sur l’image et la mort s’élabore dès la première publication, La mort propagande (1977), alors que Guibert n’avait que vingt et un ans et se poursuivra jusqu’à la toute fin, transformée par la maladie. Tout au long de son œuvre, Hervé Guibert se construit un imaginaire du soi malade et mou-rant qui se déploie sur le plan littéraire et visuel. Dans une perspective intermédiale, il sera question, dans ce mémoire, d’analyser les formes de construction de cet acte de faire-image de soi dans L’image fantôme (1981), Cytomégalovirus (1992), Le Protocole compassionnel (1993) et Le mau-solée des amants (2001). L’œuvre d’Hervé Guibert peut ainsi être considérée comme une véritable exploration des possibilités de médiation(s) de la mort. L’élaboration d’un imaginaire du soi malade et mourant s’observe sur le plan du récit, de l’image et d’une filiation transhistorique avec la tradi-tion judéo-chrétienne. Son œuvre tente, malgré tout, de faire sens de la condamnation.

Le dialogue du corps et de la mort chez jan Fabre est fondé sur un corpus de textes théâtraux. En ce qui concerne la démarche de mon travail, elle était principalement axée sur trois volets principaux d’abord les héritages et les inspirations artistiques et culturelles ensuite le rituel et le sacrifice dans sa dimension historique philosophique et artistique et enfin la fabrication du spectacle : de la genèse à la représentation scénique. L’objectif de ma thèse est de démontrer la volonté de l’artiste d’affranchir les limites, de violer les codes de la société et de créer un langage artistique authentique inspiré de toute matière possible pour toucher à la vulnérabilité de l’homme contemporain. Pour ce faire Jan Fabre a élaboré une méthode de travail qui fait redécouvrir un corps brut et instinctif, un corps générant une énergie vitale résultant ainsi à des sensations fortes. Dans ce processus de travail j’ai remarqué que pour Fabre la notion de recherche a une place primordiale en se basant sur une évolution conceptuelle, philosophique et historique. Jan Fabre construit ses spectacles de sorte que tous les composants de la représentation s’entremêlent. Une écriture textuelle et visuelle singulière construit une sorte d’état post-mortem dans le sens où la logique est cédée à l’intuition, une écriture qui offre un univers scénique riche d’images et d’allégories. Une composition scénique où l’espace, le temps et le rythme se basent surtout sur la tension et l’élaboration d’une atmosphère rituelle. Finalement le corps et la mort dans son univers font unité et il manifeste un travail récurant entre l’apparition et la disparation. / Jan Fabre's dialogue of body and death is based on a body of theatrical texts. Regarding to the approach of my work, it was mainly focused on three main aspects, first the inheritances and the artistic and cultural inspirations, then the ritual and the sacrifice in its historical philosophical and artistic dimension, and finally the production of the performance: from genesis to scenic representation. The goal of my thesis is to demonstrate the artist's desire to overcome the limits, to violate the codes of society and to create an authentic artistic language inspired by all possible materials to touch the vulnerability of contemporary man. To do this Jan Fabre has developed a method of work that rediscover a body raw and instinctive, a body generating a vital energy and resulting in strong sensations. In this work process I noticed that for Fabre the notion of research has a primordial place based on a conceptual, philosophical and historical evolution. Jan Fabre builds his performances so that all the components of the performance interweave. A singular textual and visual writing constructs a sort of post-mortem state in the sense that logic is ceded to intuition, a writing that offers a scenic universe rich in images and allegories. A scenic composition where space, time and rhythm are based mainly on tension and the development of a ritual atmosphere. After all, the body and death in his universe are united and he manifests a recurring work between the appearance and the disappearance.

Les cellules Natural Killer (NK) représentent une population de cellules innées lymphoïdes aux fonctions anti-infectieuses et antitumorales. Les leucémies aiguës lymphoblastiques pré-B (LAL pré-B) constituent le cancer de l’enfant le plus fréquent et ont été décrites comme résistantes à la cytotoxicité médiée par les NK bien que les bases moléculaires demeurent inconnues.L’objectif de ces travaux a été de caractériser cette résistance. En développant un essai de cytotoxicité par cytométrie en flux et en utilisant des cellules effectrices activées in vitro, nous avons établi la sensibilité retardée des LAL pré-B à la cytotoxicité NK : initialement résistantes après 4h d’incubation, elles sont fortement tuées après 25h.Cette cytotoxicité est contact-dépendante mais ni la voie de l’exocytose des granules cytotoxiques ni celle des récepteurs de mort n’y contribuent. La mort cellulaire des cibles est de profil apoptotique mais indépendante des caspases ; la signalisation mitochondriale l’amplifie partiellement. Interférer avec les dérivés de l’oxygène par un antioxydant diminue la cytotoxicité. Nous montrons que les cellules NK de patients atteints de granulomatose septique chronique liée à l’X présentent un défaut de cette nouvelle cytotoxicité. Nous démontrons l’expression par les NK des composants clefs d’une NADPH oxydase distincte du complexe utilisé par les phagocytes. Nos travaux établissent l’existence d’une voie de cytotoxicité non conventionnelle et en définissent les principaux prérequis moléculaires. / Natural Killer (NK) cells are innate lymphoid cells with anti-infectious and anti-tumoral activities. Among neoplasia, pre-B acute lymphoblastic leukemias (pre-B ALL) represent the most common form of cancer in childhood and were shown to be resistant to NK cell mediated cytotoxicity although the mechanisms explaining this phenomenon are incompletely understood.In the present work, we investigated the relative immune resistance of pediatric pre-B ALL targets to activated NK cells. We developed a flow cytometry based cytotoxicity assay to assess the NK activity and the involvement of long term cytotoxic pathways. Although pre-B ALL blasts were strongly resistant at 4h, we found a considerable delayed NK killing at 25h.Further investigations revealed that cell contact was mandatory for efficient killing but also that neither the granule exocytosis nor the death receptor pathway were involved. Target cell death was caspase independent but mitochondria signaling amplified it. We then showed that NK cells from patients with X-linked chronic granulomatous disease could not kill efficiently ALL blasts and that NK cells expressed key components of a NADPH oxidase complex that was distinct from the phagocyte type. Our work reveals an uncharacterized effector pathway among cytotoxic lymphocytes and establishes key molecular requirements for this unconventional pathway.