With an increased popularity for systems-based approaches in biology, a wide spectrum of techniques has been applied to the simulation and analysis of biochemical systems which involves uncertainty and stochasticity. It is particularly concerned with modelling and analysis of metabolic pathways, regulatory and signal transduction networks for understanding intra-cellular pathway behaviour. Typically, parameter estimation in ordinary differential equations(ODEs) models is used for this purpose when there is large number of molecules involved in the reaction system. However this approach is correct when the system is large enough to be deterministic in nature. But there are uncertainty involved in the system and the processes are stochastic in nature due to smaller population molecules participating in the pathway reactions. In this thesis the common theme is the study of uncertainties in the chemical kinetics of biochemical reaction systems associated with various intra-cellular pathways and channels. The study is at the mesoscale of the system, i.e., we study systems that do not have too few molecules disallowing any higher scale system level approximation nor too many where a non-stochastic (mesoscale) system approximation will be valid. In our first study we estimate the parameters in the mitogen activated protein kinase (MAPK) signal transduction pathway involved in the departure from the normal Epithelial Growth Factor(EGF) dose-dependency in prostate cancer cells. A model-based pathway analysis is performed. The pathway is mathematically modelled with 28 rate equations yielding those many ordinary differential equations(ODE) with kinetic rate constants that have been reported to take random values in the existing literature. This has led to us treating the ODE model of the pathways kinetics as a random differential equations(RDE) system in which the parameters are random variables. The most likely set of values of the kinetic rate constants obtained from fitting the RDE model into the experimental data is then used in a direct transcription based dynamic optimization method for computing the changes needed in these kinetic rate constant values for the restoration of the normal EGF dose response. It identifies the parameters, i.e., the kinetic rate constants in the RDE model, that are the most sensitive to the change in the EGF dose response behaviour in the PC3 prostate cancer cells. Biochemical pathways involving chemical kinetics equations in terms of low concen-trations of the model variables can be represented as chemical Langevin equations(CLE) as there is stochasticity involved in the processes. Most CLE systems come with the implicit constraint that the concentration state cannot be negative at any time over the sample path. Due to the inherent stiffness(especially in diffusion coefficient) of the CLE system, it has been difficult for numerical schemes to meet this positivity constraint during numerical simulations. Most available methods resort to heuristics by dropping selective noise terms from the original CLE inconsistent with the mesoscale physics involved in forming the CLE. Other methods take very small time steps thus making the simulation inefficient. In our second study we preserve positivity by using a physically consistent numerical scheme which is a modified form of fully stochastic α method for stiff stochastic differential equation. Ion channels are fundamental molecules in the nervous system that catalyse the flux of ions across the cell membrane. Single ion channel flux activity is comparable to the catalytic activity of single enzyme molecules. Saturating concentrations of substrate induce dynamic disorder in the kinetic rate processes of single enzyme molecules and consequently, develop correlative memory of the previous history of activities. Conversely, binding of substrate ion is known to alter the catalytic turnover of single ion channels. Here, we investigated the possible existence of dynamic disorder and molecular memory in single human TREK1 channel due to binding of substrate/agonist using the excised inside-out patch-clamp technique. Our results suggest that single hTREK1 channel behaves as a typical Michaelis-Menten enzyme molecule with a single high-affinity binding site for substrate K+ ion but with uncertainty in reaction rates.

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Québec Université Laval, Bibliothèque 2019

Cette thèse a pour objet la simulation d'une zone de mélange turbulente issue de l'instabilité de Richtmyer-Meshkov à l'aide d'un modèle à fonction de densité de probabilité (PDF). Nous analysons plus particulièrement la prise en charge par le modèle PDF du transport de l'énergie cinétique turbulente dans la zone de mélange.Dans cette optique, nous commençons par mettre en avant le lien existant entre les statistiques en un point de l'écoulement et ses conditions initiales aux grandes échelles. Ce lien s'exprime à travers le principe de permanence des grandes échelles, et permet d'établir des prédictions pour certaines grandeurs de la zone de mélange, telles que son taux de croissance ou son anisotropie.Nous dérivons ensuite un modèle PDF de Langevin capable de restituer cette dépendance aux conditions initiales. Ce modèle est ensuite validé en le comparant à des résultats issus de simulations aux grandes échelles (LES).Enfin, une analyse asymptotique du modèle proposé permet d'éclairer notre compréhension du transport turbulent. Un régime de diffusion est mis en évidence, et l'expression du coefficient de diffusion associé à ce régime atteste l'influence de la permanence des grandes échelles sur le transport turbulent.Tout au long de cette thèse, nous nous sommes appuyés sur des résultats issus de simulations de Monte Carlo du modèle de Langevin. A cet effet, nous avons développé une méthode spécifique eulérienne et à l'avons comparé à des alternatives lagrangiennes. / The aim of the thesis is to simulate a turbulent mixing zone resulting from the Richtmyer-Meshkov instability using a probability density function (PDF) model. An emphasis is put on the analysis of the turbulent kinetic energy transport.To this end, we first highlight the link existing between the one-point statistics of the flow and its initial conditions at large scales. This link is expressed through the principle of permanence of large eddies, and allows to establish predictions for quantities of the mixing zone, such as its growth rate or its anisotropy.We then derive a Langevin PDF model which is able to reproduce this dependency of the statistics on the initial conditions. This model is then validated by comparing it against large eddy simulations (LES).Finally, an asymptotic analysis of the derived model helps to improve our understanding of the turbulent transport. A diffusion regime is identified, and the expression of the diffusion coefficient associated with this regime confirms the influence of the permanence of large eddies on the turbulent transport.Throughout this thesis, our numerical results were based on Monte Carlo simulations for the Langevin model. In this regard, we proceeded to the development of a specific Eulerian method and its comparison with Lagrangian counterparts.

Transportphänomene treten in biologischen und künstlichen Systemen auf allen Längenskalen auf. In dieser Arbeit untersuchen wir sie für verschiedene Systeme aus einer mesoskopischen Perspektive, in der Fluktuationen physikalischer Größen um ihre Mittelwerte eine wichtige Rolle spielen. Im ersten Teil untersuchen wir die persistente Bewegung aktiver Brownscher Teilchen mit zusätzlichem Drehmoment, wie sie z.B. für Spermien oder Janus Teilchen auftritt. Wird ihre Bewegung auf einen Tunnel variierender Breite beschränkt, so setzt im thermischen Nichtgleichgewicht Transport ein; ungerichtete Fluktuationen des rauschhaften Antriebs werden gleichgerichtet. Hierdurch wird ein neuer Ratschentyp realisiert. Im zweiten Teil untersuchen wir den intrazellulären Cargotransport in den Axonen von Nervenzellen mithilfe molekularer Motoren. Sie werden als asymmetrischer Ausschlussprozess simuliert. Zusätzlich können die Cargos zwischen benachbarten Motoren ausgetauscht werden. Dadurch lassen sich charakteristische Eigenschaften des langsamen axonalen Transports mit einer einzigen Motorspezies reproduzieren. Bewerkstelligt wird dies durch die transiente Anbindung der Cargos an rückwärtslaufende Motorstaus. Im dritten Teil diskutieren wir resistive switching, die nicht volatile Widerstandsänderung eines Dielektrikums durch elektrische Impulse. Es wird für Anwendungen im Computerspeicher ausgenutzt, dem resistive RAM. Wir schlagen ein auf Sauerstoffvakanzen basierendes stochastisches Gitterhüpfmodell vor. Wir definieren binäre logische Zustände mit Hilfe der zugrunde liegenden Vakanzenverteilung und definieren Schreibe- und Leseoperationen durch Spannungsimpulse für ein solches Speicherelement. Überlegungen über die Unterscheidbarkeit dieser Operationen unter Fluktuationen zusammen mit der Deutlichkeit der unterschiedlichen Widerstandszustände selbst ermöglichen es uns, eine optimale Vakanzenzahl vorherzusagen. / Transport phenomena occur in biological and artificial systems at all length scales. In this thesis, we investigate them for various systems from a mesoscopic perspective, in which fluctuations around their average properties play an important role. In the first part, we investigate the persistent diffusive motion of active Brownian particles with an additional torque. It can appear in many real life systems, for example in sperm cells or Janus particles. If their motion is confined to a tunnel of varying width, transport arises out of thermal equilibrium; unbiased fluctuations of the noisy drive are rectified. This way, we have realized a novel kind of ratchet. In the second part, we study intracellular cargo transport in the axons of nerve cells by molecular motors. They are modeled by an asymmetric exclusion process. In a new approach, we add a cargo exchange interaction between the motors. This way, the characteristics of slow axonal transport can be accounted for with a single motor species. It is explained by the transient attachment of cargos to reverse walking motors jams. In the third part, we discuss resistive switching, the non-volatile change of resistance in a dielectric due to electric pulses. It is exploited for applications in computer memory, the resistive random access memory (ReRAM). We propose a stochastic lattice hopping model based on the on oxygen vacancies. We define binary logical states by means of the underlying vacancy distributions, and establish a framework of writing and reading such a memory element with voltage pulses. Considerations about the discriminability of these operations under fluctuations together with the markedness of the resistive switching effect itself enable us to predict an optimal vacancy number.

Die Assoziation kleiner Moleküle (Liganden) in hydrophobe Bindungstaschen spielt eine fundamentale Rolle in der Biomolekularerkennung und den Selbstassemblierungsprozessen der physikalischen Chemie wässriger Lösungen. Während der Einfluss des Wassers auf die freie Energie der Bindung (die Bindungsaffinität) im thermischen Gleichgewicht in den letzten Jahren auf immer stärkere Aufmerksamkeit stößt, ist die Rolle des Wassers in der Kinetik und der Bestimmung der Bindungsraten noch weitestgehend unverstanden. Welche nanoskaligen Effekte des Wassers beeinflussen die Dynamik des Liganden in der Nähe der Bindungstasche, und wie lassen sie sich durch die chemischen Eigenschaften der Tasche steuern? Neuste Forschungen haben mithilfe von molekularen Computersimulationen eines einfachen Modells gezeigt, dass Hydrationsfluktuationen in der hydrophoben Bindungstasche an die Dynamik des Liganden koppeln und damit seine Bindungsrate beeinflussen. Da die Wasserfluktuationen wiederum durch die Geometrie und Hydrophobizität der Bindungstasche beeinflusst werden, entsteht die Möglichkeit, kontrollierte Fluktuation zu kreieren, um die Bindungsraten des Liganden zu steuern. In dieser Arbeit wird diese Perspektive mithilfe eines theoretischen Multiskalenansatzes für prototypische Schlüssel-Schloss-Systeme aufgegriffen. Wir untersuchen den Einfluss der physikochemischen Eigenschaften der Bindungstasche auf die Diffusivität und die Bindungsraten des Liganden, und wie die Orientierung eines anisotropen Liganden an die Hydrationsfluktuationen der Tasche koppelt. Damit stellen wir fest, dass kleine Änderungen der Taschentiefe eine extreme Beschleunigung der Bindungsraten bewirken kann und, dass gleichzeitig die Bindung in konkave Taschen vorteilhaft für die Reorientierungsdynamik des Liganden ist. Die Resultate dieses Projekts sollen somit helfen, maßgeschneiderte Lösungen für funktionale „Host-Guest“-Systeme sowie pharmazeutische Moleküle in biomedizinischen Anwendungen zu entwickeln. / The association of small molecules (ligands) to hydrophobic binding pockets plays an integral role in biochemical molecular recognition and function, as well as in various self-assembly processes in the physical chemistry of aqueous solutions. While the investigation of water contributions to the binding free energy (affinity) in equilibrium has attracted a great deal of attention in the last decade, little is known about the role of water in determining the rates of binding and kinetic mechanisms. For instance, what are the nanoscale water effects on ligand diffusion close to the hydrophobic docking site, and how can they be steered by the chemical composition of the pocket? Recent studies used molecular simulations of a simple prototypical pocket-ligand model to show that hydration fluctuations within the binding pocket can couple to the ligand dynamics and influence its binding rates. Since the hydration fluctuations, in turn, can be modified by the pocket’s geometry and hydrophobicity, the possibility exists to create well-controlled solvent fluctuations to steer the ligand’s binding rates. In this work, we pick up this appealing notion employing a theoretical multi-scale approach of a generic key-lock system in aqueous solution. We explore the influence of the physicochemical properties of the pocket on local ligand diffusivities and binding rates and demonstrate how the orientation of a (non-spherical) ligand couples to a pocket’s hydration fluctuations. We find that minor modulation in pocket depth can drastically speed up the binding rate and that, concurrently, binding to molded binding sites is advantageous for the rotational dynamics of the ligand. The results and discussion of this work shall, therefore, imply generic design principles for tailored solutions of functional host-guest systems as well as optimized drugs in biomedical applications.

Ces travaux de thèse présentent une étude expérimentale des fluctuations d'une particule Brownienne soumise à deux différentes conditions hors-équilibre dans un fluide . Le but est de comprendre d'une manière générale la relation entre les fluctuations spontanées, la fonction de réponse linéaire et la production totale d'entropie des processus loin de l'équilibre thermique. La première partie est consacrée à l'étude du mouvement d'une particule colloïdale dans un état stationnaire périodique hors-équilibre induit par une force non-conservative et à sa réponse à une perturbation externe. Nous analysons la dynamique du système dans le contexte des différentes approches généralisées de fluctuation-dissipation. Nous montrons que ces relations théoriques sont satisfaites par les données expérimentales quand on prend en compte le rôle du courant du à la rupture du bilan détaillé. Dans une deuxième partie nous étudions les fluctuations et la réponse d'une particule Brownienne dans deux types de bains vieillissants qui relaxent vers l'équilibre thermique: un verre colloïdal de Laponite et une solution aqueuse de gélatine. Dans ce cas-là nous montrons que le flux de chaleur de la particule vers le bain pendant sa relaxation représente une correction hors-équilibre du théorème de fluctuation-dissipation. Donc, le flux de chaleur joue le même rôle que le courant dans un état stationnaire. En conséquence, les résultats de la thèse mettent en évidence l'importance générale de la production totale d'entropie pour quantifier les relations de fluctuation-dissipation généralisées dans les systèmes hors-équilibre. / This thesis describes an experimental study on fluctuations of a Brownian particle immersed in a fluid, confined by optical tweezers and subject to two different kinds of non-equilibrium conditions. We aim to gain a rather general understanding of the relation between spontaneous fluctuations, linear response and total entropy production for processes away from thermal equilibrium. The first part addresses the motion of a colloidal particle driven into a periodic non-equilibrium steady state by a nonconservative force and its response to an external perturbation. The dynamics of the system is analyzed in the context of several generalized fluctuation-dissipation relations derived from different theoretical approaches. We show that, when taking into account the role of currents due to the broken detailed balance, the theoretical relations are verified by the experimental data. The second part deals with fluctuations and response of a Brownian particle in two different aging baths relaxing towards thermal equilibrium: a Laponite colloidal glass and an aqueous gelatin solution. The experimental results show that heat fluxes from the particle to the bath during the relaxation process play the same role of steady state currents as a non-equilibrium correction of the fluctuation-dissipation theorem. Then, the present thesis provides evidence that the total entropy production constitutes a unifying concept which links the statistical properties of fluctuations and the linear response function for non-equilibrium systems either in stationary or non stationary states.

Proteinadsorption ist in vielen biotechnologischen Anwendungen ubiquitär und ein zentrales Forschungsfeld in der Physik der weichen Materie. Das Verstehen der treibenden Kräfte hinter der Proteinadsorption würde zu einer besseren Kontrolle des Adsorptionsprozesses führen und die Entwicklung von Biosystemen mit beispielloser Funktionalität ermöglichen. In der vorliegenden Arbeit wird die Proteinadsorption an weichen polymerartigen Biomaterialien sowie deren physikalische Wechselwirkungen unter Verwendung von zwei unterschiedlichen neu entwickelten Ansätzen theoretisch untersucht. Im ersten Teil wird ein neues mehrkomponentiges kooperatives Bindungsmodell entwickelt, um die Gleichgewichts-Adsorption von Proteinen auf Mikrogelen zu beschreiben. Es war somit möglich, die wahre treibende Kraft der Proteinadsorption zu identifizieren, die hauptsächlich elektrostatischen Ursprungs ist. Eine Errungenschaft des kooperativen Bindungsmodells ist die Vorhersage der kompetitiven Proteinadsorption und -desorption auf das Mikrogel, die auf thermodynamischen Parametern der Adsorption von Proteinen einzelner Sorten basiert. Vergleiche zwischen Experimenten mit binären Proteinmischungen und theoretischen Berechnungen zeigten sehr gute Übereinstimmungen. Der zweite Teil fokussiert auf Protein-Wechselwirkungen mit Polyelektrolyten, um Adsorptionsprozesse auf mikroskopischer Ebene zu erklären. Dafür wurden geladene fleckige Partikel konstruiert und als Proteinmodelle verwendet, während ein einfaches Kugel-Feder-Modell für das Polyelektrolyt und Polyelektrolytbürste benutzt wurde. Ein zentraler Aspekt war die Bestimmung der freien Energie, das Potential der mittleren Kraft (PMF), für die Komplexbildung der beiden Bestandteile mit Vergleichen zur Modellentwicklungen. Die Simulationsergebnisse legen ein komplexes Wechselspiel von elektrostatischen Kräften und Ionenfreisetzungsmechanismen dar, die für die starken attraktiven Wechselwirkungen in den PMFs verantwortlich sind. / Protein adsorption is ubiquitous in many biotechnological applications and has become a central research field in soft matter. Understanding the driving forces behind protein adsorption would allow a better control of the adsorption process and the development of biosystems with unprecedented functionality. In this thesis, protein adsorption onto soft polymeric biomaterials and their physical interactions is studied theoretically by using two different and newly developed approaches. In the first part, a novel multi-component cooperative binding model is developed to describe the equilibrium adsorption of proteins onto microgels. It was thus possible to correctly identify the true driving force behind the protein adsorption which was found to be mainly of electrostatic origin. A key achievement by the cooperative binding model is the prediction of competitive protein adsorption and desorption onto the microgel that is based on thermodynamic parameters related to single-type protein adsorption without any variable parameters. Comparisons between experimental data of binary protein mixtures and theoretical calculations have shown excellent agreements. The second part is focused on protein interactions with polyelectrolyte materials to elucidate adsorption processes on a microscopic level. For this purpose, charged patchy particles are constructed and used as protein models while a simple bead-spring model is employed for the polyelectrolyte and polyelectrolyte brush. A central aspect was the determination of the associated free energy, the potential of mean force (PMF), on the complex formation between the two constituents with comparisons to theoretical model developments. The simulation results evidenced a complex interplay of electrostatic forces and ion release mechanisms to be responsible for the strong attractive interactions observed in the PMFs.

Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung des Einflusses der stochastischen Interpretation der Langevin Gleichung mit zustandsabhängigen Diffusionskoeffizienten auf den Propagator des zugehörigen stochastischen Prozesses bzw. dessen Mittelwerte. Dies dient dem besseren Verständnis und der Interpretation von Messdaten von Diffusion in inhomogenen Systemen und geht einher mit der Frage der Form der Diffusionsgleichung in solchen Systemen. Zur Vereinfachung der Fragestellung werden in dieser Arbeit nur Systeme untersucht die vollständig durch einen ortsabhängigen Diffusionskoeffizienten und Angabe der stochastischen Interpretation beschrieben werden können. Dazu wird zunächst für mehrere experimentell relevante eindimensionale Systeme der jeweilige allgemeine Propagator bestimmt, der für jede denkbare stochastische Interpretation gültig ist. Der analytisch bestimmte Propagator wird dann für zwei exemplarisch ausgewählte stochastische Interpretationen, hier für die Itô und Klimontovich-Hänggi Interpretation, gegenübergestellt und die Unterschiede identifiziert. Für Mittelwert und Varianz der Prozesse werden die drei wesentlichen stochastischen Interpretationen verglichen, also Itô, Stratonovich und Klimontovich-Hänggi Interpretation. Diese systematische Untersuchung von inhomogenen Diffusionsprozessen kann zukünftig helfen diese Art von, in genau einer stochastischen Interpretation, driftfreien Systemen einfacher zu identifizieren. Ein weiterer wesentlicher Teil der Arbeit erweitert die Frage auf mehrdimensionale inhomogene anisotrope Systeme. Dies wird z.B. bei der Untersuchung von Diffusion in Flüssigkristallen mit inhomogenem Direktorfeld relevant. Obwohl hier, im Gegensatz zu eindimensionalen Systemen, der Propagator nicht allgemein berechnet werden kann, wird dennoch der Einfluss der Inhomogenität auf Messgrößen, wie die mittlere quadratische Verschiebung oder die Verteilung der Diffusivitäten, bestimmt. Anhand eines Beispiels wird auch der Einfluss der stochastischen Interpretation auf diese Messgrößen demonstriert. / The aim of this thesis is to investigate the influence of the stochastic interpretation of the Langevin equation with state-dependent diffusion coefficient on the propagator of the related stochastic process, or its averages, respectively. This helps to obtain a deeper understanding and to interpret measurement data of diffusion in inhomogeneous systems and is accompanied with the question of the proper form of the diffusion equation in such systems. To simplify the question, in this thesis only systems are considered which can be fully described by a spatially dependent diffusion coefficient and a given stochastic interpretation. Therefore, for several experimentally relevant one-dimensional systems, the respective general propagator is determined, which is valid for any possible stochastic interpretation. Then, the propagator for two exemplary stochastic interpretations, here the Itô and Klimontovich-Hänggi interpretation, are compared and the differences are identified. For mean and variance of the processes three major interpretations are compared, namely the Itô, the Stratonovich and the Klimontovich-Hänggi interpretation. This systematic research on inhomogeneous diffusion process may help in future to identify these kind of, in exactly one stochastic interpretation, drift-free systems more easily. Another important part of this thesis extends this question to multidimensional inhomogeneous anisotropic systems. This is of high relevance, for instance, for the research of diffusion in liquid crystalline systems with an inhomogeneous director field. Although, in contrast to one-dimensional systems, the propagator may not be calculated generally, the influence of the inhomogeneity on measurement data like the mean squared displacement or the distribution of diffusivities is determined. Based on one example, also the influence of the stochastic interpretation on these quantities is demonstrated.