Foram analisados 106 pacientes portadores de Linfoma de Hodgkin (LH) com recidiva da doença ou refratários ao tratamento inicial que foram submetidos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas (TCTH), na ordem consecutiva de sua realização, entre o mês de abril de 1993 a dezembro de 2007 em um único Centro Brasileiro: o Serviço de Transplante de Medula Óssea da FMUSP. O grupo teve a mediana etária de 28 anos, 55 pacientes (51,9%) eram do sexo masculino e houve predomínio da raça branca (87,6%). A mediana de seguimento clínico foi de 56,4 meses. Todos pacientes foram submetidos no pré TCTH a protocolos de tratamento convencionais, sendo que o uso dos protocolos MOPP, ABVD e sua associação foram utilizados em 97 pacientes (91,5%). Os pacientes foram classificados, de acordo com a resposta ao tratamento utilizado antes do TCTH, sendo 38,1% considerados refratários e 61,9% responsivos. Dos responsivos, 54 pacientes estavam em segunda remissão completa (85%). Tratamento com quimioterapia em alta dose pré TCTH foi feito em 45 (42,4%) dos pacientes (salvamento). A mobilização das células tronco hematopoiéticas foi realizada com ciclofosfamida 120 mg/kg dividida em dois dias seguido de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) na dose de 6 a 17 mcg/kg em 83 (78%) pacientes. Em 25 pacientes (22%) houve falha de mobilização e a coleta foi realizada por múltiplas punções da medula óssea em centro cirúrgico. O valor mediano de células CD 34 coletadas foi de 2,6 x 106 células CD34/Kg de peso do paciente. Os condicionamentos mais utilizados foram BEAM e CVB, e não se encontrou diferença na sobrevida em relação ao regime empregado (p=0,17). A mediana de enxertia das células transplantadas foi de 12 dias. A sobrevida global após o TCTH pelo método de Kaplan-Meier foi, respectivamente, de 86% e 70% aos 5 e 10 anos. Não influenciaram a sobrevida na análise univariada o sexo, o estadio da doença e a presença de massa tumoral extensa. O principal fator preditivo de melhor sobrevida foi a presença de resposta a quimioterapia pré TCTH (p=0,0095) e hemoglobina maior que 10g/dL ao diagnóstico (p=0,0229). A mortalidade relacionada ao procedimento até o centésimo dia após o TCTH foi de 3,74%, e a principal causa de mortalidade tardia após TCTH foi a recidiva da doença / The study enrolled 106 patients with classic Hodgkin disease (HD) refractory or relapsed after initial treatment who underwent to autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) between April 1993 and December 2007. Median age was 28 years and 55 (51,9%) patients were male. Ninety three (87,6%) of patients were white. All patients underwent to conventional chemotherapy protocols prior HSCT. The use of MOPP, ABVD protocols and their associations were used in 97 (91,5%) of the patients. Disease classification was done according to the response to initial treatment and comprised 38,1% refractory and 61,9% responsive patients. In the group of responsive, 54 (85%) patients were in second complete remission. High dose chemotherapy prior HSCT was done as salvage in 45 (42,4%) patients. Stem cell mobilization was done after cyclophosphamide 120mg/kg divided in two days. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) 617 mcg/kg was given after cyclophosphamide in 83 (78%) patients. Twenty five (22%) patients failed the mobilization and stem cell harvest was done by bone marrow aspirations. The median number of CD34 collected was 2.6 x 106/L. Preparative regimen mostly used comprised BEAM and CVB and no differences was observed in overall survival (p=0.17). Median time to engraftment was 12 days. Median time of follow-up was 56.4 months. The overall survival (OS) was calculated by the Kaplan-Meier method and was 86% and 70% at 5 and 10 years, respectively. In the univariate analysis, response to initial treatment (p=0.009) and hemoglobin greater than 10g/dL at the time of diagnosis (p=0.02) were factors that influenced better OS. The gender, stage of disease and presence of bulky disease were not significant regarding OS in the univariate analysis. Treatment-related mortality (TRM) in 100-days was 3.74%. The major cause of late mortality was relapse of the disease

Há diversas enfermidades radiossensíveis epidermotrópicas, como a micose fungóide e a síndrome de Sézary, neoplasias cutâneas originadas de linfócitos do tipo T, que apresentam grande possibilidade de erradicação quando tratadas com feixes de elétrons com energia entre 4 e 10 MeV, conforme apontam diversos estudos. No entanto, esta técnica de tratamento apresenta inúmeras dificuldades práticas, pois a doença dissemina-se por todo o corpo do paciente tornando necessário um grande campo de radiação e deposição de energia limitada à profundidade da pele. A fim de obter uma distribuição de dose uniforme, muitas técnicas já foram desenvolvidas. Com base em estudos anteriores e guiados pelo protocolo n. 23 da American Association of Physicists in Medicine (AAPM), o presente trabalho desenvolveu placas espalhadoras e degradadoras de energia e realizou toda a dosimetria (computacional e experimental), a fim de fornecer subsídios para a implementação da técnica de tratamento Total Skin Electron Therapy (TSET) no Serviço de Radioterapia do Hospital das Clínicas de São Paulo. O programa MCNP4C baseado no método de Monte Carlo foi utilizado para reconstruir o espectro energético do acelerador Varian Clinac 2100C, por meio de medidas experimentais de percentual de dose em profundidade (PDP) e perfis radiais de dose. Com estes dados, foi possível efetuar simulações computacionais para a seleção de materiais, mediante análise da distribuição radial e axial de dose, produção de raios-X e a atenuação do feixe, além da simulação de placas espalhadoras e degradadoras de energia, a serem posicionadas na saída do acelerador. Os resultados das simulações foram validados por meio de medidas experimentais a fim de obter um grande campo de radiação com 200 cm x 80 cm que atendesse as especificações do protocolo da AAPM. / There are many radiosensitive epidermotropics diseases such as mycosis fungoids and the syndrome of Sézary, coetaneous neoplasics originated from type T lymphocytes. Several studies indicate the eradication of the disease when treated with linear accelerators emitting electron beams with energies between 4 to 10 MeV. However, this treatment technique presents innumerable technical challenges since the disease in general reaches all patient´s body, becoming necessary not only a very large field size radiation beam, but also deliver superficial doses limited to the skin depth. To reach the uniformity in the dose distribution, many techniques had already been developed. Based on these previous studies and guided by the report n. 23 of the American Association of Physicists in Medi-cine (AAPM), the present study developed an energy scattering and degrading plates and made dosimetry (computational and experimental), supplying subsidies for a future installation of Total Skin Electron Therapy (TSET) at the Serviço de Radioterapia do Hospital das Clínicas de São Paulo. As part of the plates design, first of all, the energy spectrum of the 6 MeV electron beam of the VARIAN 2100C accelerator was reconstructed through Monte Carlo simulations using the MCNP4C code and based on experimental data. Once the spectrum is built, several materials were analyzed for the plates design based on radial and axial dose distribution, production of rays-x and dose attenuation. The simulation results were validated by experimental measurements in order to obtain a large field of radiation with 200 cm x 80 cm that meets the specifications of the AAPM protocol.

Orientador: Maria Aparecida Custódio Domingues / Banca: Flávio de Oliveira Lima / Banca: Gabriela Gualco / Resumo: O Linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia hematopoiética que acomete caracteristicamente adultos jovens e apresenta, quando não tratado, curso clínico fatal. O diagnóstico precoce e preciso desse linfoma, associado à terapia moderna, por outro lado, tem proporcionado diminuição dramática das taxas de letalidade. Ainda assim, cerca de 15-20% dos pacientes evoluem de maneira insatisfatória com resistência a terapia primária ou recaída precoce pós-tratamento. Nesse sentido, há estudos variados na tentativa de buscar perfis prognósticos capazes de selecionar pacientes candidatos a terapias particulares. O IMP3 (insulin-like growth factor mRNA binding protein 3) tem sido descrito como biomarcador relacionado a pior prognóstico em diversas neoplasias, especialmente carcinomas, mas ainda pouco estudado em neoplasias hematopoiéticas. Para avaliar seu potencial papel prognóstico no LH, foi estudada a expressão do IMP3 em 61 casos, incluindo estratificação da imunocoloração em intensidades (0, 1+, 2+ e 3+) e relação com sobrevida, dados clínicos, aspectos morfológicos e imuno-histoquímicos. A expressão forte (intensidade 3+) para IMP3 foi observada em 61% (34/56) dos LH e apresentou forte indicio de associação com melhor sobrevida livre de doença. Nossos achados mostram o IMP3 como potencial biomarcador de melhor prognóstico em LH / Abstract: Hodgkin lymphoma (HL) is a hematopoietic neoplasm that characteristically affects young adults and, if untreated, presents a fatal clinical course. Early and accurate diagnosis of this lymphoma associated with modern therapeutic management, on the other hand, has promoted a dramatic decrease in mortality rates. Despite this, around 15-20% of patients show unsatisfactory progression, with resistance to primary therapy or early relapse following treatment. The literature comprises numerous studies attempting to determine prognostic profiles that are capable of selecting candidate patients for specific therapies. Insulin-like growth factor mRNA binding protein 3 (IMP3) has been described as a biomarker that indicates worse prognosis in several malignancies, particularly carcinomas; however, studies of IMP3 in hematopoietic malignancies are rare. To assess their potential prognostic role in HL, IMP3 expression was studied in 61 cases and included stratification of immunostaining intensities (0, +, ++ and +++) and their relation to status of life, clinical data and morphological and immunohistochemical features. Intense IMP3 expression (+++) was observed in 61% (34/56) cases and showed a strong indication of association with better disease-free survival. Our findings show that IMP3 is a potential biomarker of better prognosis in HL / Mestre

Introdução e Objetivos: O sistema nervoso central (SNC) é o um sítio freqüente de recaída na criança com leucemia linfocítica aguda (LLA). Existe evidência de que a punção lombar traumática (PLT) pode representar um risco adicional de recaída no SNC quando ocorre inoculação de blastos no liqüido céfalorraquidiano (LCR). Este estudo tem por objetivo determinar se a ocorrência da PLT ao diagnóstico afeta o prognóstico de pacientes com essa patologia. Material e Métodos: Setenta e sete pacientes com diagnóstico de LLA, tratados entre 1992 a 2002, foram incluídos na análise. Quimioterapia intratecal (QIT) foi instilada imediatamente após a PL inicial (precoce), ou na segunda PL (tardia), realizada no período de 24 a 48 horas após a realização da PL inicial. Foi feita análise da influência da PLT e do momento (precoce x tardia) de administração da QIT em relação a recaída no SNC. Resultados: Entre os 19 pacientes que apresentaram PLT ao diagnóstico e receberam QIT tardia, seis tiveram recaída isolada no SNC e dois recaída combinada em SNC e medula óssea (MO). Entre os nove pacientes que tiveram PLT e receberam QIT precoce, somente um apresentou recaída combinada em SNC e MO (P=0,20); não houve, portanto, influência estatisticamente significativa da PLT na sobrevida livre de eventos (SLE) (55% para QIT precoce x 49% para QIT tardia) (P=0,37). Entretanto, em análise estratificada, de acordo com grupos de risco, observamos que para pacientes de baixo ou médio risco o OR foi de 0,8 quando recebiam QIT tardia (P=0,99) e 0,17 quando recebiam QIT precoce (P=0,47). Por outro lado, entre pacientes de alto risco o OR para recaída foi de 21,0 para aqueles que recebiam QIT tardia (P=0,09) e 1,5 para o grupo que recebia Q IT precoce (P=0,99). Conclusão: Os resultados do presente estudo são sugestivos de que a ocorrência da PLT tem uma influência adversa no prognóstico de pacientes com LLA de alto risco de recaída. Como estes resultados são decorrentes de um estudo retrospectivo, recomenda-se que sejam confirmados em estudos prospectivos randomizados. / Introduction and Objectives: The Central Nervous System (CNS) is a frequent site of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Traumatic lumbar puncture (TLP) is thought to increase the risk of relapse in the CNS. This study sought to determine if TLP at the time of diagnosis affected the outcome of patients. Matherial and Methods: Seventy-seven newly diagnosed patients treated from 1992 to 2002 were included in the analysis. Intrathecal therapy (IT) was instilled either immediately after the diagnostic LP (early) or at a second LP (delayed) 24 to 48 hours following the diagnostic LP procedure. The authors carried out an analysis of the influence of TLP and the timing (early versus late) of administration of IT therapy on CNS relapse. Results: Among the 19 patients who had a TLP at diagnosis and received late IT therapy, six had isolated CNS relapse and two had combined CNS and bone marrow (BM) relapse. Among the nine patients who had TLP and received early IT therapy, only one had a combined CNS and BM relapse (P=0.20); the influence of TLP was not statistically significant on the event-free survival (EFS) (55% for early IT versus 49% for delayed IT) ( P =0.37). However, when we carried out a stratified analysis according to risk categories we found that for low and standard risk patients the odds ratio (OR) for relapse was 0.8 for delayed IT therapy (P=0.99) and 0.17 for early IT (P=0.47). On the other hand, among high risk (HR) patients the OR for relapse was 21.0 for delayed IT therapy (P=0.09) and 1.5 for early IT (P=0.99). Conclusion: The occurrence of TLP impacts adversely on prognosis of HR ALL patients. As these results are based in a retrospective study with a low number of patients, the authors recommend future trials using prospective randomized studies to confirm these findings.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2015-11-20T19:00:54Z No. of bitstreams: 1 2015_CintiaFerreiraGonçalves.pdf: 1362161 bytes, checksum: a7e17a986011125fc1aaec2c09e92ac1 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2015-12-04T13:56:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_CintiaFerreiraGonçalves.pdf: 1362161 bytes, checksum: a7e17a986011125fc1aaec2c09e92ac1 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-04T13:56:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_CintiaFerreiraGonçalves.pdf: 1362161 bytes, checksum: a7e17a986011125fc1aaec2c09e92ac1 (MD5) / A condição bucal de crianças sob tratamento onco-hematológico pode ter um impacto negativo no curso da doença. Pouco se sabe sobre a sobrevida de restaurações nestes pacientes. Objetivo: avaliar a longevidade de restaurações e de selantes realizados pelo Tratamento Restaurador Atraumático (ART) em pacientes sob tratamento onco-hematológico. Metodologia: As restaurações e os selantes em ART foram realizados em um grupo experimental (E), o qual compreendeu crianças entre 2 e 13 anos de idade sob tratamento onco-hematológico, e o grupo-controle (C), no qual os pacientes não se encontravam sob tratamento onco-hematológico. Os procedimentos foram realizados e avaliados pelo mesmo examinador após um mês, três meses, seis meses e doze meses de sua realização. Análise descritiva, bivariada e proporção de Cox’s foram realizadas com nível de significâncias de 5%. Resultados: Ambos os grupos, 24 crianças (E) e 14 crianças (C), receberam 101 e 52 procedimentos, respectivamente. A taxa de sucesso foi de 95,0% (E) e 100% (C) em um mês (P=0,233); 81,2% (E) e 92,3% (C) em três meses (P=0,009); 72,2% (E) e 80,8% (C) em seis meses (P=0,050) e 48,5% (E) e 73,1% (C) em doze meses (P=0,001), respectivamente. O modelo de regressão final de Cox’s para a recorrência com necessidade de reparo nos procedimentos de ART não mostrou diferença entre os grupos (E: OR=1.6, 95% CI 0.8-2.9); os dentes decíduos apresentaram uma sobrevida mais curta que os dentes permanentes (OR=2.1, 95% CI 1.2-3.7). Conclusões: O tratamento onco-hematológico não interferiu na longevidade das restaurações e dos selantes com ART, o que sugere o uso potencial dessa técnica em crianças sob quimioterapia. / The oral condition in children undergoing oncohematological treatment can have a negative impact on the course of disease. Little is known about survival of tooth restorations in these patients. The aim of this study was to evaluate the longevity of restorations and sealants performed by Atraumatic Restoration Technique (ART) in patients undergoing oncohematological treatment. Material: ART restorations and sealants were performed in the experimental group (E), which comprised children (2-13 years old) undergoing oncohematological treatment, and in the control group (C), in which patients did not undergo such treatment. The procedures were evaluated by the same examiner at one month, three months, six months and twelve months after conclusion. Descriptive, bivariate and Cox’s proportional hazard analyses were performed at a significance level of 5%. Results: The two groups, 24 children (E) and the other 14 (C), received 101 and 52 ART procedures, respectively. The success rates were 95.0% (E) and 100% (C) at one month (P=0.233); 81.2% (E) and 92.3% (C) at three months (P=0.009); 72.2% (E) and 80.8% (C) at six months (P=0.050) and 48.5% (E) and 73.1% (C) at twelve months (P=0.001), respectively. The final Cox’s regression model for occurrence of ART failure needing repair did not show differences between groups (E: OR=1.6, 95% CI 0.8-2.9); primary teeth had a shorter survival than permanent teeth (OR=2.1, 95% CI 1.2-3.7). Conclusions: Oncohematological treatment did not interfere with the longevity of ART restorations and sealants, which suggests the potential use of this technique in children undergoing chemotherapy.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina. Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia. / Made available in DSpace on 2013-07-16T02:00:14Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / O Linfoma de Hodgkin (LH) pode ser definido como uma desordem maligna linfoproliferativa. Embora exista uma importante associação desta doença com o vírus Epstein-Barr (EBV), sua etiologia ainda é desconhecida. A freqüência de casos de LH, positivos para o EBV apresenta variação, não só em populações de diferentes condições sócio-econômicas e geográficas, mas também quando relacionado com o subtipo histológico e a faixa etária de desenvolvimento do LH. A baixa freqüência da associação do EBV ao linfoma de Hodgkin clássico (LHC) no adulto jovem tem sugerido, apesar de poucas evidências, o possível envolvimento de um segundo vírus na patogenia da doença. Por todas estas razões, o presente estudo teve por objetivos avaliar a prevalência do EBV em amostras de biópsias de pacientes com LHC, de Florianópolis, Santa Catarina, além de avaliar a prevalência do vírus TT (TTV) nestas mesmas amostras. Um grupo controle composto por 20 amostras de biópsias de tecido com hiperplasia linfóide inespecífica foi incluído no estudo quando o vírus TT foi pesquisado. A detecção do TTV foi realizada através do ensaio de PCR, e a presença do EBV foi avaliada através da técnica de imunoistoquímica (LMP-1) e hibridização in situ (EBER). Foi observada uma prevalência do EBV de 48% (22/46), com predominância em indivíduos do sexo masculino (61,5%). O subtipo histológico esclerose nodular foi o mais incidente (70%) com uma prevalência de 37% para o EBV. Os casos de LHC dos adultos jovens (15-45 anos) demonstraram uma prevalência menor do EBV quando comparado com os outros grupos etários, sendo observado 21% (4/19) de positividade para o EBV. Nos casos de LHC infantis (<15 anos) foi demonstrada uma positividade para o EBV de 64% (9/14). A positividade para o TTV nos pacientes portadores de LHC quando comparada com o grupo controle, não apresentou diferença significativa. Quando avaliada a co-infecção desses vírus nos diferentes grupos etários, observou-se que o grupo composto por adultos jovens, de menor prevalência para o EBV (21%), mostrou uma maior prevalência do TTV (63%). Não foi possível estabelecer qualquer correlação entre as características clínicas ou o prognóstico da doença com a positividade para o EBV e/ou TTV no presente estudo.

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. / Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Introdução: O linfoma difuso de grandes celulas B do idoso Epstein-Barr positivo (EBV+DLBCLe) afeta individuos com mais de 50 anos sem imunodefiCiência previa documentada, e apresenta evolucao clinica desfavoravel. Atualmente nao existe um padrao caracteristico da expressao de microRNAs (miRNAs) nesta doenca. Portanto, este estudo tem por objetivo caracterizar um perfil de assinatura para esta nova entidade e explorar miRNAs como biomarcadores e potenciais alvos terapeuticos alternativos para EBV+DLBCLe. Metodos: Setenta e um pacientes com mais de 50 anos e diagnostico de LDGCB foram considerados potenciais candidatos a serem EBV+DLBCLe. A deteccao do EBV (EBER-1) foi realizada por hibridacao in situ. Quatro amostras EBV+ e quatro amostras EBV negativas foram analisadas atraves de PCR quantitativo em tempo real (qPCR). O RNA foi extraido a partir de blocos de parafina e o cDNA inserido em duas plataformas contendo, cada uma, 384 miRNAs humanos. Consideramos miRNAs diferencialmente expressos aqueles que apresentaram expressao com valor acima ou abaixo de 1,5. Resultados: 8,5% dos pacientes com LDGCB foram considerados EBV positivos. A sobrevida global dos pacientes com EBV+DLBCLe foi inferior a dos pacientes EBV negativos (p= 0,0201, teste Log-rank). Foram encontrados 10 miRNAs diferencialmente expressos entre os dois grupos, mas apenas sete alcancaram diferencas estatisticamente significantes a serem validadas em uma coorte multicentrica (29 EBV + DLBCLe versus 65 LDGCB). Confirmamos o aumento de expressao de hsa-miR-126, hsa-miR-146a, hsa-miR-146b, hsa-miR-150 e hsa-miR-222, e tambem a diminuicao de expressao de hsa-miR-151 nos casos EBV+DLBCLe quando casos EBV+ foram comparados com EBV negativos. Utilizando o cutoff de 1,5, o hsa-miR-146b mostrou especificidade de 91,4 %, para identificar os casos EBV+, AUC = 0,8849. Embora o hsa-miR-222 tenha presentado aumento de expressao em menos de 1/3 dos casos, tambem mostrou alta especificidade (98,5%) e valor preditivo positivo (90%), AUC = 0,8180, no grupo EBV + quando comparado com o grupo EBV negativo, com o mesmo cutoff. Conclusoes: O merito do presente estudo foi propor uma assinatura de miRNA para uma doenca recentemente descrita e destacar o hsa-miR-146b e hsa-miR-222 como possiveis biomarcadores e alvos terapeuticos para EBV+DLBCLe. Antagomirs para hsa-miR-146b e hsa-miR-222 (este ultimo em teste em alguns tipos de cancer) tambem poderiam ser utilizados como terapia adjuvante ao R-CHOP nos casos de EBV+DLBCLe, nos quais confirmamos pior prognostico / FAPESP: 2010/17668-6 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-08-25 / Os antígenos cancer/testículo (CTAs) são considerados promissores alvos para abordagens de imunoterapia em câncer devido à sua alta imunogenicidade e padrão de expressão praticamente restrito a tecidos tumorais (estão também expressos em células germinativas do testículo, placenta e ovário fetal). Apesar do padrão de expressão dos CTAs estar bem estabelecido em carcinomas, pouco se sabe sobre a expressão desses antígenos em neoplasias linfóides como Linfomas de Hodgkin (LH) e Linfomas não-Hodgkin (LNH). Objetivo: Avaliar o potencial desses antígenos específicos tumorais como candidatos à imunoterapia em linfomas, através da análise de expressão protéica dos CTAs e avaliação da resposta imune humoral espontânea contra esses antígenos, correlacionando os achados com os dados clínicos e prognóstico. Métodos: Três blocos de Tissue Microarray (TMA) foram construídos a partir de 38 amostras teciduais de LH clássico e 106 de LNH obtidos nos arquivos do Departamento de Anatomia Patológia da UNIFESP. As lâminas de TMA foram submetidas a um painel de imunohistoquímica para 9 CTAs, a saber: MAGE-A1, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A10, CT7, CT10, NY-ESO-1, LAGE e GAGE. A avaliação da imunidade humoral espontânea foi realizada em 97 amostras de soro de pacientes com LNH ao diagnóstico (59 dos quais foram incluídos na casuística do TMA), utilizando-se a técnica de ELISA em um painel mais amplo de CTAs (MAGEA1, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A10, NY-ESO-1, CT7, CT10, CT24, CT45, CT46, CT47, CT63, CT83, SSX-1, SSX-2, SSX-4, LAGE-1, GAGE-2, SAGE-1, XAGE-1). Resultados: De forma global, houve baixa expressão de CTAs nas amostras analisadas, visto que apenas 21,1% das amostras de LH e 11,3% das amostras de LNH apresentaram positividade para pelo menos 1 dos CTAs incluídos no painel de imunohistoquímica. MAGE-A (18,4%) e CT7 (13,2%) foram os CTAs mais frequentemente expressos em LH, enquanto MAGE-A (6,6%), GAGE (5,7%) e NY-ESO-1 (4,8%) foram os mais expressos em LNH. Apesar de não ter sido encontrada diferença estatisticamente significante na expressão de CTAs entre os subgrupos clínicos de LH, houve maior frequência de positividade nos pacientes com estadiamento avançado (28,6%), comparado àqueles com estadiamento inicial (11,8%). Nos subgrupos clínicos de LNH, a frequência de expressão de CTAs foi maior nos linfomas agressivos (14,9%) em relação aos indolentes (3,1%), nos linfomas difusos de grandes células B (LDGCB) (16,1%) comparado aos não-LDGCB (6,0%) e no subgrupo que não atingiu resposta completa (15,0%) comparado àqueles que obtiveram resposta completa (6,8%). Entretanto, as diferenças não foram estatisticamente significantes em nenhum desses subgrupos. Um achado inesperado no presente estudo foi a expressão mais frequente de CTAs no subgrupo de LNH com estadiamento inicial (I e II) comparado ao subgrupo com estadiamento avançado (III e IV). Apesar da diferença encontrada na análise de sobrevida entre o grupo de pacientes que não apresentaram expressão de CTA (sobrevida mediana de 65 meses) e aqueles que apresentaram expressão de pelo menos 1 CTA (sobrevida mediana de 11 meses), a diferença não foi estatisticamente significante (p=0.0947). A resposta humoral espontânea contra pelo menos 1 CTA do painel foi encontrada em 19,6% dos pacientes com LNH. CT47 foi o CTA mais frequentemente expresso (7.2%), seguido do CT45 (5.1%), NY-ESO-1 (5.1%) e MAGE-A4 (5.1%). Os CTAs foram mais frequentemente expressos em LNH de células B (21.2%) comparado aos LNH de células T (6.2%) (p=0.048). Não houve diferença estatisticamente significante na resposta humoral anti-CTAs em qualquer dos outros subgrupos clínicos de LNH. Conclusão: De forma geral, houve baixa expressão protéica de CTAs em nossa casuística de LH e LNH com o painel utilizado. Apesar dos limitados dados disponíveis na literatura, esses achados são concordantes com a maioria dos estudos realizados utilizando RT-PCR e/ou imunohistoquímica. Não houve correlações estatisticamente significantes entre expressão de CTAs e parâmetros clínicos ou prognósticos no presente estudo. A reatividade sérica contra os CTAs testados ocorreu em níveis semelhantes ao da expressão protéica em LNH, sugerindo que os pacientes com LNH são capazes de montar resposta imune humoral específica contra CTAs. / Cancer/testis antigens (CTAs) are expressed in a variety of malignant tumors but in normal adult tissues solely in testicular germ cells. Based on this tumor-associated expression pattern, these antigens are potential targets for immunotherapy. Though carcinomas have been extensively analyzed, less is known about lymphoid malignancies such as lymphomas. Aims: To evaluate the potential of tumor specific antigens as candidates for immunotherapy in lymphomas throughout CTA protein expression and spontaneous humoral immune response analyses. We also aim to investigate clinical correlations and prognostic impact of CTAs expression in lymphomas. Methods: Tissue microarray was generated from 38 Hodgkin´s lymphoma (HL) and 106 non- Hodgkin´s lymphoma (NHL) archival cases. Immunohistochemistry (IHC) was done using a panel of 9 monoclonal antibodies against CTAs. Spontaneous humoral immune response analysis against a larger CTA panel was performed in 97 untreated NHL patient samples, including 59 cases from the TMA cohort, using ELISA technique. Results: We found overall low expression of CTAs in our series of HL (21.1%) and NHL (11.3%) TMAs, being MAGE-A (18.4%) and CT7 (13.2%) the most frequently expressed CTAs in HL, and MAGE-A (6.6%), GAGE (5.7%), NY-ESO-1 (4.8%) and CT7 (4.8%) the most frequently expressed CTAs in NHL. Although we did not find statistically significant difference in CTA expression among the clinicopathological subgroups of HL, CTA positivity was higher in advanced stage (28.6%) compared to early stage patients (11.8%). Among NHL, we found higher CTA expression in aggressive lymphomas (14.9%) compared to indolent lymphomas (3.1%), DLBCL (16.1%) compared to non-DLBCL (6.0%) and in non-complete response group (15.0%) compared to those who achieved complete response (6.8%), but it was not statistically significant. Unexpectedly, early stage disease (19.5%) had higher CTA expression than advanced stage NHL (6.2%). Despite the difference found in survival analysis between NHL patients that presented no CTAs expression (median OS 65 months) and those who expressed at least one CTA (median OS 11 months), it did not reach statistically significant difference (p=0.0947). Serum reactivity against at least 1 CTA was observed in (19.6%) of NHL patients, being more frequent in B-cell lymphomas (21.2%) then T-cell lymphomas (6.2%) (p=0.048). CT47 was the most frequently expressed CTA (7.2%), followed by CT45 (5.1%), NY-ESO-1 (5.1%) and MAGE-A4 (5.1%). Grouping the MAGE-A family similarly to the TMA analysis, we found positivity in 8.2% of NHL serum samples. Among DLBCL, CT45 and NY-ESO-1 were the most frequently expressed CTAs, being positive in 4/50 (8.0%) and 3/50 (6.0%), respectively. Conclusion: We found overall low expression of CTAs in our series of HL and NHL TMAs, and low reactivity against CTA in our serum samples. Our results demonstrated a slightly higher frequency of humoral response against most CTAs included in both TMA and ELISA panel compared to their expression by TMA. Considering that generally a small proportion of patients expressing CTAs develop specific humoral response, it is possible that CTA expression by TMA could be underestimated due to the focal expression pattern in some patients. Therefore, using an extensive panel of antibodies and large TMA and serum cohorts of lymphoma patients, we could not identify CTA candidates for immunotherapy in HL and NHL. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-06-01T18:02:45Z No. of bitstreams: 1 Aline Clara Silva - Estudo da Integração Genômica do HTLV-1 e da Clonalidade das células Leucêmicas na Leucemia Linfoma de células T do adulto(ATL)na Bahia - CPqGM -Dissertação - 2008.pdf: 691526 bytes, checksum: bd12143117cc3a8662527a22f6c7adef (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-01T18:02:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Aline Clara Silva - Estudo da Integração Genômica do HTLV-1 e da Clonalidade das células Leucêmicas na Leucemia Linfoma de células T do adulto(ATL)na Bahia - CPqGM -Dissertação - 2008.pdf: 691526 bytes, checksum: bd12143117cc3a8662527a22f6c7adef (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / A leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL) constitui uma forma grave de leucemia/ linfoma que ocorre, em geral, na vida adulta e é causada pelo vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I). O HTLV-I está presente em cerca de 1,8% da população da cidade de Salvador, Bahia, Brasil. No entanto, apenas cerca de 5% dos infectados desenvolvem ATL. O HTLV-I é um retrovírus que integra o seu DNA proviral no DNA genômico da célula hospedeira (principalmente células T CD4+) num local que presume-se randômico e, acredita-se que, para o desenvolvimento da ATL, é necessário ocorrer a expansão clonal das células infectadas. Assim, a detecção da integração proviral e da clonalidade da células leucêmicas são de fundamental importância para o diagnóstico da ATL e definição do tratamento. O presente trabalho buscou identificar os locais de integração do DNA proviral do HTLV-I no DNA da célula hospedeira e o tipo de expansão clonal observada em amostras de PBMC e células de tecido de lesões de pacientes com diagnóstico clínico-patológico de ATL do estado da Bahia. A determinação do sítio de integração do DNA proviral na célula hospedeira foi feita, em 24 pacientes, através das técnicas de IPCR e ILPCR. Estas técnicas permitiram identificar o sítio de integração proviral em pacientes de ATL de diferentes formas clínicas e observou-se que a integração do provírus não ocorreu de forma preferencial em nenhum cromossomo. Em apenas três pacientes houve interrupção de seqüências codificantes e na maioria dos demais pacientes analisados, o provírus integrou-se em regiões próximas aos centrômeros, conhecidas como regiões repetitivas alfóides. O padrão de clonalidade das células leucêmicas foi determinado, em 36 pacientes, através da análise por PCR do rearranjo dos genes que codificam para a cadeia γ do TCR. Observou-se assim um padrão monoclonal das células T para todos os pacientes com forma clínica aguda. Nas outras formas clínicas, uma pequena percentagem de pacientes apresentou padrão misto ou policlonal. Os resultados obtidos demonstraram que as técnicas utilizadas permitiram determinar o sítio de integração e o padrão de clonalidade das células infectadas pelo HTLV-I em pacientes de ATL e podem ser aplicadas para diagnóstico e acompanhamento dos pacientes de ATL da Bahia. / Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) is a severe neoplasm that usually occurs in adults, and that is caused by human T-cell lymphotropic virus (HTLV-I) infection. In Salvador, Bahia, Brazil, a HTLV-I seroprevalence rate of 1.8% was observed in healthy subjects. However, generally, only 5% of infected individuals develop ATL. HTLV-I is a retrovirus that randomly integrates its proviral DNA into the host genome (specially, T CD4+ cells), and clonal expansion of infected cells is believed to result in the onset of ATL. Therefore, detection of monoclonal provirus integration is important to ATL diagnosis and treatment definition. The aim of this study was to investigate the HTLV-I proviral integration sites and T cell clonality in samples of PBMC and cutaneous biopsies of patients with clinical and histopathologic diagnosis of ATL from Bahia. Using inverse PCR (IPCR and ILPCR) we identified provirus integration sites in PBMC and cutaneous biopsies of 24 patients in diverse clinical subtypes of ATL. No chromosome bias was evident among different patients. In three patients occurred interruption of transcriptional units and in most patients the provirus was integrated in alphoid regions near centrosomes. T-cell clonality was assessed by detection of the rearranged TCR-γ genes. Monoclonal pattern was observed in acute patients. In the other clinical subtypes, small number of patients showed oligoclonal and policlonal patterns. According to these results, we showed that inverse PCR and TCR-γ PCR are efficient for integration site determination and infected cells clonality patterns in ATL patients and could be used in diagnosis and patient follow up in Bahia