Orientador: Fernando Cendes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T18:31:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rondina_JaneMaryam_D.pdf: 1600669 bytes, checksum: 1ea760868c65fb9012161a1d5b9c3efa (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Este trabalho teve como objetivo a aquisição, processamento e análise de imagens funcionais por ressonância magnética através da aplicação de estímulos para o estudo de processos relacionados à memória verbal e visual em controles e em pacientes com epilepsia do lobo temporal medial associada a atrofia hipocampal. As imagens foram adquiridas pela sequência EPI (Echo-planar Imaging) e o sinal BOLD (Blood-oxygenation-level-dependent) obtido foi analisado de forma multivariada. O contraste entre as condições definidas no desenho do experimento foi analisado estatisticamente através da utilização do teste t-student. Foram realizadas comparações entre diferentes abordagens de processamento das imagens. Foi realizada uma análise de regiões de interesse (ROIs) com o objetivo de explorar as condições definidas no projeto do experimento e avaliar o envolvimento de estruturas anatômicas temporais e frontais no processo de codificação de memória. Foram discutidas questões sobre a utilização de diferentes abordagens de análise individual e de grupo, sobre o planejamento do paradigma e desenho do experimento, sobre o padrão de ativação das estruturas anatômicas consideradas sob diferentes condições e sobre diferenças observadas entre os grupos de pacientes e o grupo de controles / Abstract: The purpose of this work was the acquisition, processing and analysis of functional magnetic resonance images through the application of stimuli for the study of processes related to both verbal and visual memory in both controls and patients with medial temporal lobe epilepsy associated to hippocampal atrophy. The images were acquired using the EPI (Echo-planar Imaging) protocol and the BOLD (Blood-oxygenation-level-dependent) signal was analyzed using a multivariate approach. The contrast between the conditions defined in the design was statistically analyzed using t-test. Voxelwise analysis was performed for comparison among different approaches and ROI (Region of interest) analysis was performed aiming both to explore the conditions defined in the design and to study the involvement of anatomical structures considered (both temporal and frontal) in the memorizing process. Conclusions were obtained about: the use of different analysis approaches; the planning of paradigm and design definition; the activation patterns observed in the anatomical structures considered during the different conditions; and differences observed among the patients and control groups / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas

O núcleo pré-mamilar dorsal (PMd), de crucial importância para expressão do comportamento de defesa exibido por roedores durante o confronto com predador natural, odor ou contexto associado, representa o sítio hipotalâmico com maior aumento no número de células imunorreativas a proteína Fos após o confronto predatório. Estudos mostram que a mediação noradrenérgica central é crítica para a expressão das respostas de medo e que tanto as respostas incondicionadas como as contextuais ao odor do gato dependem de sua ação central, mediada pelo PMd. Dada a importância da modulação noradrenérgica no PMd para a expressão das respostas anti-predatórias, investigamos quais grupamentos catecolaminérgicos aferentam o núcleo empregando técnicas de rastreamento retrógrado somado a técnica de imunofluorescência (dupla-marcação). Nossos resultados revelaram que a única fonte de aferência catecolaminérgica para o PMd é oriunda do locus ceruleus, onde encontramos um número conspícuo de células duplamente marcadas, indicando ser este o responsável pelo suporte noradrenérgico ao PMd. / Evidence suggests the medial hypothalamic defensive system plays a pivotal role in processing of predator-derived and contextual-related cues. Fear responses to predatory threats rely heavily on the PMd beta adrenergic neurotransmission. Thus, it has been shown that propranolol significantly reduced PMdFos expression in response to cat odor, and that beta adrenoceptor blockade, in the PMd, reduced defensive responses to both cat odor exposure and cat odor-related context. Given the importance of the noradrenergic innervation of the PMd to the expression of unconditioned and learned fear responses, we have presently investigated the putative noradrenergic source of inputs to the nucleus. To this end, we have combined Fluoro-Gold retrograde tract-tracing and catecholamine immunostaining, and found that the locus ceruleus is seemingly the only source of catecholaminergic source of inputs to the PMd. In addition, the present findings are particularly interesting given the well-documented roles of the locus ceruleus roles in attentional processes.

Orientador: Gabriela Castellano / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T17:19:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pereira_FabricioRamosSilvestre_D.pdf: 32802688 bytes, checksum: 367566b29c460e1b33f48f861845217a (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O conectoma cerebral refere-se ao mapeamento dos circuitos neurais com os objetivos de 1) identificar regiões que dão suporte às atividades mentais e comportamentais, e 2) detectar alterações nesses circuitos que levam a distúrbios de ordem psiquiátrica e neurológica. Na prática, os estudos de conectoma cerebral consistem na integração de técnicas multimodais de imageamento como ressonância magnética (RM), eletroencefalograma (EEG) e magnetoencefalograma (MEG) com o intuito de estimar os tipos e os níveis de conexão entre regiões cerebrais remotas. Essa "conectividade" entre regiões cerebrais é geralmente classificada em três tipos: anatômica, funcional e efetiva. No presente trabalho, as técnicas de conectividade, usando dados de MR, foram aplicadas na comparação de grupos saudáveis e patológicos. Pela técnica de conectividade anatômica observou-se anomalias na substância branca de pacientes com mutação no gene SPG11. Essa anomalias foram detectadas através da redução da anisotropia fracional (FA) e aumento da difusividade média (MD), difusividade radial (RD) e difusividade axial (AD) em regiões subcorticais dos lobos temporal e frontal, bem como no giro do cíngulo, cuneus striatum, corpo caloso e tronco cerebral. Tais achados indicam que o dano neuronal é mais difuso do que indicava a literatura. Um segundo estudo de conectividade anatômica demonstrou que esses índices de difusividade não foram robustos para diferenciar idosos com e sem diagnóstico de depressão indicando a necessidade de avanços na formulação de novos índices com maior sensibilidade. A técnica de conectividade funcional foi empregada em três estudos. No primeiro, observou-se que pacientes com epilepsia de lobo temporal medial unilateral apresentam redução da conectividade funcional durante a execução de tarefas de memória verbal e visual. Essa redução foi predominantemente ipslateral à lesão e associada ao material-específico utilizado no teste de memória. No segundo estudo, verificou-se uma redução dos padrões de conectividade funcional hipotalâmica em sujeitos obesos e a sua parcial elevação após a cirurgia bariátrica concomitantemente à redução de indicadores bioquímicos de inflamação. No terceiro estudo, observou-se que pacientes com doença de Alzheimer apresentaram elevação dos níveis de conectividade funcional na rede saliente (Salience Network) e redução na rede de modo padrão (Default-mode network). Adicionalmente, verificou-se nos pacientes a correlação positiva da síndrome hiperativa com os níveis de conectividade funcional no cíngulo anterior e em áreas da ínsula direita. O conjunto desses resultados ilustra um possível significado clínico para futuro diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer. Pela técnica de conectividade efetiva observou-se que em função do envelhecimento sadio há uma mudança dos parâmetros de conectividade durante a codificação de palavras com conteúdo emocional. A influência do hipocampo sobre a amígdala ipslateral é reduzida nos sujeitos mais velhos enquanto a influência da amígdala direita sobre o hipocampo direito é elevada. Tais achados reforçam a tese da ininterrupta plasticidade etária e da dinâmica cerebral normal. Essa mesma técnica foi também empregada para demonstrar os diferentes padrões de influência entre os lobos frontal e temporal de pacientes com ELTM esquerda e sujeitos controle. Encontrou-se alteração nos padrões de conectividade efetiva dos pacientes, indicando que estes podem ser potenciais biomarcadores para a epilepsia / Abstract: Connectome refers to the neural circuitry mapping aiming to identify brain regions that support mental and behavioral functions as well as to detect circuit changes that are linked to psychiatric or neurologic disorders. In practice, connectome studies link several neuroimaging approaches such as MRI, EEG and MEG by means of the estimation of connections among remote brain regions. This "connectivity" among brain regions is usually classified as anatomic, functional or effective. In this work, the technique of connectivity, using MR data, was applied to compare healthy and pathological groups. By means of the anatomical connectivity abnormalities in the white matter of patients with SPG11 mutation were observed. These abnormalities were expressed as the reduction of the levels of fractional anisotropy (FA) and the increase in mean (MD) and radial diffusivities (RD) in sub-cortical regions of temporal and frontal lobe as well as in cingulated gyrus, cuneus, striatum, corpus callosum and brainstem. These findings suggest that neuronal damage/dysfunction is more widespread than previously recognized in this condition. Another anatomical connectivity study showed that such indices of diffusivity were not robust to statistically differentiate between old subjects with and without depression. This lacking on finding differences between both groups indicates that new indices of diffusivity have to emerge in order to provide complementary information about brain subtle microstructures. Functional connectivity was applied to three studies. In the first study, it was observed that patients with unilateral medial temporal lobe epilepsy presented lower levels of functional connectivity during visual or verbal memory tasks. Such reduction was ipsilateral to the side of the lesion and associated to the specific-material used in the memory task. In the second work, the levels of functional connectivity were reduced in hypothalamic regions of obese patients but a partial reversibility of hypothalamic dysfunction was observed after bariatric surgery. In the third, patients with Alzheimer disease presented higher values of functional connectivity in the salience network and a reduction of connectivity values in the default-mode network. Also in these patients, significant correlations between the levels of hyperactivity syndrome and the salience network were observed in the anterior cingulate cortex and right insula areas. These results indicate the potential clinical significance of resting state alterations in future diagnosis and therapy of Alzheimer disease. The effective connectivity approaches demonstrated that old and young subjects have significant differences when encoding words with emotional contents. The influence of the hippocampus on the ipsilateral amygdale was lower for older subjects whereas the influence of the right amygdale on the right hippocampus was increased for these subjects. These findings suggest that brain plasticity also happens as function of age. The same approach was used to estimate the influence from frontal to temporal lobes in patients with left MTLE compared to healthy subjects. The patterns of effective connectivity were changed in patients and may be potentially considered as biomarkers for epilepsy / Doutorado / Neurociencias / Doutor em Ciências

O mapeamento das respostas BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) constitui etapa importante nos experimentos de imagem funcional por ressonância magnética (Functional Magnetic Resonance Imaging fMRI) e de EEG-fMRI simultâneo. Em sua grande maioria, a análise de dados de fMRI e de EEG-fMRI está baseada no modelo linear geral (General Linear Model GLM), que procura localizar as respostas BOLD por meio de modelos definidos a priori. Porém, em muitos casos, como em pacientes, variações na forma e/ou atraso podem reduzir a confiabilidade dos resultados. Desse modo, o primeiro objetivo deste trabalho foi explorar métodos clássicos e propor novos métodos para análise de dados de fMRI e de EEG-fMRI simultâneo. Neste trabalho, um método modificado baseado na distância de Kullback-Leibler generalizada (dKLg) foi desenvolvido. Diferentemente do GLM, essa abordagem não requer um modelo para a resposta. Dados simulados foram utilizados para otimizá-lo e compará-lo ao GLM sob diferentes condições de resposta como a relação sinal ruído e a latência. Em seguida, o dKLg foi testado em dados reais, adquiridos em 14 voluntários assintomáticos, submetidos a tarefas motoras e auditivas padrões. Os resultados mostram a equivalência entre o dKLg e o GLM. Em seguida, essa estratégia foi testada em 02 pacientes com com estenose carotídea unilateral. Neste caso, o dKLg foi capaz de detectar regiões significativas ipsilaterais à estenose, não detectadas pelo GLM, em virtude do atraso do sinal BOLD. Em seguida, esses métodos foram aplicados sobre exames de EEG-fMRI realizados em 45 pacientes com epilepsia. Para esse conjunto de dados, mais uma abordagem foi elaborada, que utiliza a Análise de Componentes Independentes (Independent Component Analysis ICA). Denominado ICA-GLM, ele permite extrair de modo semi-automático a amplitude, duração e topografia das descargas epileptiformes interictais (Interictal Epileptiform Discharges IED), favorecendo a inclusão de sinais do EEG de menor destaque. Além dessa vantagem, ele ainda permite incluir modelos do sinal BOLD com diferentes latências, aumentando a abrangência da variabilidade das respostas encontradas em pacientes com epilepsia. A eficiência do ICA-GLM também foi comparado à do GLM e dKLg nos exames de EEG-fMRI. Embora os resultados tenham demonstrado a robustez do GLM, em alguns pacientes o dKLg foi mais eficiente para localizar regiões concordantes que não foram detectadas pelo GLM. Ainda, em boa parte dos casos o ICA-GLM detectou regiões mais extensas e com maior valor estatístico, quando comparado ao GLM. De forma geral, nota-se que o dKLg e ICA-GLM podem ser ferramentas complementares importantes ao GLM, aumentando a sensibilidade dos exames de EEG-fMRI como um todo. Outra etapa importante nas avaliações de EEG-fMRI em pacientes com epilepsia tem sido a utilização de imagens de fontes elétricas (Electrical Source Imaging ESI). Neste trabalho, os mapas de ESI foram obtidos por dois métodos de solução inversa distribuída nunca usados no cenários da EEG-fMRI: Bayesian Model Averaging (BMA) e constrained Low Resolution Electromagnetic Tomography (cLORETA). Além da construção dos mapas de ESI, avaliamos a utilidade de combinar as técnicas de ESI e de EEG-fMRI para promover a diferenciação entre fontes primárias e de propagação temporal. Essa análise permitiu avaliar a concordância entre as regiões detectadas pelo ESI e EEG-fMRI e diferenciar as respostas BOLD relacionadas aos componentes iniciais e posteriores da IED. Embora os resultados ainda sejam preliminares para eleger qual método seria mais eficiente (cLORETA ou BMA), a distância encontrada entre o máximo ESI e o cluster de EEG-fMRI mais próximo foi consistentemente similar, em ambos, com os dados recentes da literatura. / Functional magnetic resonance imaging (fMRI) and combined EEG-fMRI usually rely on the successful detection of Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) signal. Typically, the analysis of both fMRI and EEG-fMRI are based on the General Linear Model (GLM) that aims at localizing the BOLD responses associated to an a priori model. However, the responses are not always canonical, as is the case of those from patients, which may reduce the reliability of the results. Therefore, the first objective of the present study was to explore the usage of classical methods, such as the GLM, and to propose alternative strategies to the analysis of fMRI and combined EEG-fMRI. A first method developed was based on the computation of the generalized Kullback-Leibler distance (gKLd), which does not require the use of an a priori model. Simulated data was used to allow quantitative comparison between the gKLd and GLM under different response conditions such as the signal to noise ratio and delay. The gKLd was then tested on real data, first from 14 asymptomatic subjects, submitted to classical motor and auditory fMRI protocols. The results demonstrate that under these conditions the GLM and gKLd are equivalent. The same strategy was applied to 02 patients with unilateral carotid stenosis. Now the dKLg was capable of detecting the expected bilateral BOLD responses that were not detected by the GLM, as a consequence of the response delay imposed by the stenosis. Those comparisons were now extended to the evaluation of EEG-fMRI exams from 45 patients with epilepsy. For this data set, an additional method was used, based on the use of Independent Component Analysis (ICA), which was called ICA-GLM. It allows extracting semi-automatically the amplitude, duration and topography of EEG interictal Epileptiform Discharges (IED), favoring the use of less prominent signals. Moreover, it also allows the use of BOLD response models with different delays, expanding the variability of the responses to be detected in patients with epilepsy. ICA-GLM was also compared to GLM and dKLg in these EEG-fMRI evaluations. Although in general the results have demonstrated the robustness of the GLM, dKLg was more efficient in detecting the responses from some pacients, while the ICA-GLM mostly detected broader regions with more significant results when compared to GLM. In general, dKLg and ICA-GLM seem to offer an important complementary aspect to the GLM, increasing its sensibility in EEG-fMRI as a whole. Another important aspect of EEG-fMRI applied to patients with epilepsy has been the inspection of Electrical Source Imaging (ESI) to evaluate some dynamical aspects of the IED. Herein, ESI maps were obtained from two inverse distributed solutions that were not applied so far to EEG-fMRI: Bayesian Model Averaging (BMA) and constrained Low Resolution Electromagnetic Tomography (cLORETA). Besides, we also evaluated the combined information from ESI and EEG-fMRI in order to differentiate from primary sources to temporal propagation of the signal. Such analysis allowed us to inspect for the correspondence between regions detected by ESI e EEG-fMRI and to separate BOLD signals whose sources are related to the initial and later components of the IED. Although the results are preliminary to determine which ESI method (cLORETA or BMA) is more efficient, the distance between the maximum ESI and the closest EEG-fMRI cluster was consistently similar with those reported in the literature.

O mapeamento das respostas BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) constitui etapa importante nos experimentos de imagem funcional por ressonância magnética (Functional Magnetic Resonance Imaging fMRI) e de EEG-fMRI simultâneo. Em sua grande maioria, a análise de dados de fMRI e de EEG-fMRI está baseada no modelo linear geral (General Linear Model GLM), que procura localizar as respostas BOLD por meio de modelos definidos a priori. Porém, em muitos casos, como em pacientes, variações na forma e/ou atraso podem reduzir a confiabilidade dos resultados. Desse modo, o primeiro objetivo deste trabalho foi explorar métodos clássicos e propor novos métodos para análise de dados de fMRI e de EEG-fMRI simultâneo. Neste trabalho, um método modificado baseado na distância de Kullback-Leibler generalizada (dKLg) foi desenvolvido. Diferentemente do GLM, essa abordagem não requer um modelo para a resposta. Dados simulados foram utilizados para otimizá-lo e compará-lo ao GLM sob diferentes condições de resposta como a relação sinal ruído e a latência. Em seguida, o dKLg foi testado em dados reais, adquiridos em 14 voluntários assintomáticos, submetidos a tarefas motoras e auditivas padrões. Os resultados mostram a equivalência entre o dKLg e o GLM. Em seguida, essa estratégia foi testada em 02 pacientes com com estenose carotídea unilateral. Neste caso, o dKLg foi capaz de detectar regiões significativas ipsilaterais à estenose, não detectadas pelo GLM, em virtude do atraso do sinal BOLD. Em seguida, esses métodos foram aplicados sobre exames de EEG-fMRI realizados em 45 pacientes com epilepsia. Para esse conjunto de dados, mais uma abordagem foi elaborada, que utiliza a Análise de Componentes Independentes (Independent Component Analysis ICA). Denominado ICA-GLM, ele permite extrair de modo semi-automático a amplitude, duração e topografia das descargas epileptiformes interictais (Interictal Epileptiform Discharges IED), favorecendo a inclusão de sinais do EEG de menor destaque. Além dessa vantagem, ele ainda permite incluir modelos do sinal BOLD com diferentes latências, aumentando a abrangência da variabilidade das respostas encontradas em pacientes com epilepsia. A eficiência do ICA-GLM também foi comparado à do GLM e dKLg nos exames de EEG-fMRI. Embora os resultados tenham demonstrado a robustez do GLM, em alguns pacientes o dKLg foi mais eficiente para localizar regiões concordantes que não foram detectadas pelo GLM. Ainda, em boa parte dos casos o ICA-GLM detectou regiões mais extensas e com maior valor estatístico, quando comparado ao GLM. De forma geral, nota-se que o dKLg e ICA-GLM podem ser ferramentas complementares importantes ao GLM, aumentando a sensibilidade dos exames de EEG-fMRI como um todo. Outra etapa importante nas avaliações de EEG-fMRI em pacientes com epilepsia tem sido a utilização de imagens de fontes elétricas (Electrical Source Imaging ESI). Neste trabalho, os mapas de ESI foram obtidos por dois métodos de solução inversa distribuída nunca usados no cenários da EEG-fMRI: Bayesian Model Averaging (BMA) e constrained Low Resolution Electromagnetic Tomography (cLORETA). Além da construção dos mapas de ESI, avaliamos a utilidade de combinar as técnicas de ESI e de EEG-fMRI para promover a diferenciação entre fontes primárias e de propagação temporal. Essa análise permitiu avaliar a concordância entre as regiões detectadas pelo ESI e EEG-fMRI e diferenciar as respostas BOLD relacionadas aos componentes iniciais e posteriores da IED. Embora os resultados ainda sejam preliminares para eleger qual método seria mais eficiente (cLORETA ou BMA), a distância encontrada entre o máximo ESI e o cluster de EEG-fMRI mais próximo foi consistentemente similar, em ambos, com os dados recentes da literatura. / Functional magnetic resonance imaging (fMRI) and combined EEG-fMRI usually rely on the successful detection of Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) signal. Typically, the analysis of both fMRI and EEG-fMRI are based on the General Linear Model (GLM) that aims at localizing the BOLD responses associated to an a priori model. However, the responses are not always canonical, as is the case of those from patients, which may reduce the reliability of the results. Therefore, the first objective of the present study was to explore the usage of classical methods, such as the GLM, and to propose alternative strategies to the analysis of fMRI and combined EEG-fMRI. A first method developed was based on the computation of the generalized Kullback-Leibler distance (gKLd), which does not require the use of an a priori model. Simulated data was used to allow quantitative comparison between the gKLd and GLM under different response conditions such as the signal to noise ratio and delay. The gKLd was then tested on real data, first from 14 asymptomatic subjects, submitted to classical motor and auditory fMRI protocols. The results demonstrate that under these conditions the GLM and gKLd are equivalent. The same strategy was applied to 02 patients with unilateral carotid stenosis. Now the dKLg was capable of detecting the expected bilateral BOLD responses that were not detected by the GLM, as a consequence of the response delay imposed by the stenosis. Those comparisons were now extended to the evaluation of EEG-fMRI exams from 45 patients with epilepsy. For this data set, an additional method was used, based on the use of Independent Component Analysis (ICA), which was called ICA-GLM. It allows extracting semi-automatically the amplitude, duration and topography of EEG interictal Epileptiform Discharges (IED), favoring the use of less prominent signals. Moreover, it also allows the use of BOLD response models with different delays, expanding the variability of the responses to be detected in patients with epilepsy. ICA-GLM was also compared to GLM and dKLg in these EEG-fMRI evaluations. Although in general the results have demonstrated the robustness of the GLM, dKLg was more efficient in detecting the responses from some pacients, while the ICA-GLM mostly detected broader regions with more significant results when compared to GLM. In general, dKLg and ICA-GLM seem to offer an important complementary aspect to the GLM, increasing its sensibility in EEG-fMRI as a whole. Another important aspect of EEG-fMRI applied to patients with epilepsy has been the inspection of Electrical Source Imaging (ESI) to evaluate some dynamical aspects of the IED. Herein, ESI maps were obtained from two inverse distributed solutions that were not applied so far to EEG-fMRI: Bayesian Model Averaging (BMA) and constrained Low Resolution Electromagnetic Tomography (cLORETA). Besides, we also evaluated the combined information from ESI and EEG-fMRI in order to differentiate from primary sources to temporal propagation of the signal. Such analysis allowed us to inspect for the correspondence between regions detected by ESI e EEG-fMRI and to separate BOLD signals whose sources are related to the initial and later components of the IED. Although the results are preliminary to determine which ESI method (cLORETA or BMA) is more efficient, the distance between the maximum ESI and the closest EEG-fMRI cluster was consistently similar with those reported in the literature.

INTRODUÇÃO: A estimulação cerebral profunda (ECP) é usada para tratar a doença de Parkinson (DP) avançada. A estimulação do núcleo subtalâmico (NST) melhora os sintomas de parkinsonismo, mas seu mecanismo de ação permanece pouco compreendido. A ressonância magnética functional (RMf) pode auxiliar no estudo de áreas cerebrais motoras de forma a melhorar o entendimento dos mecanismos de ação da ECP. O objetivo desta tese foi de desenvolver e testar técnicas de RMf para estudo de pacientes com DP tratados com ECP. MÉTODOS: Foram realizados testes para verificar interferência do sistema de ECP nas imagens de RMf e realizadas adaptações de modo a diminuir os artefatos na imagem. A seguir foram examinados pacientes com DP em quatro condições: durante a movimentação da mão direita (antes do implante dos eletrodos para ECP, depois da cirurgia sem estímulo elétrico e depois da cirurgia com estímulo elétrico no NST) e durante o repouso com a estimulação elétrica ligada e desligada. No total foram examinados dez pacientes, dos quais oito foram comparados a voluntários normais. Foram realizadas três sessões de RMf em cada condição, utilizando dois tipos de seqüências: em bloco (BL) e relacionada a eventos (RE). As imagens foram analisadas calculando-se a freqüência de atividade cerebral detectada em 19 áreas sensitivo-motoras. Dados comportamentais durante o exame e a evolução clínica foram analisados. RESULTADOS: Os pacientes não apresentaram complicações decorrentes dos exames de RMf. Após modificações na técnica de implante do eletrodo e ajustes do intervalo pós-cirúrgico para o exame, os artefatos nas imagens foram reduzidos. Nos controles, as sequencias RE mostraram mais atividade que BL nas áreas: área suplementar motora, área pré-motora (pM) direita, cíngulo anterior (Cga), cíngulo posterior (Cgp), tálamo bilateral e putamen direito. Durante a movimentação da mão dominante, comparando as seqüências BL e RE dos pacientes com DP, não houve diferença significativa considerando todos experimentos pré-operatórios e pósoperat órios sem o estímulo elétrico. Com o estímulo elétrico ligado, nas seqüências BL houve maior atividade em relação às RE, na área sensitivomotora primária (SM1) esquerda. Durante o repouso, quando a estimulação elétrica foi ligada houve maior atividade das seguintes áreas: cerebelo direito, SM1 esquerda, Cgp, pM bilateral, mesencéfalo esquerdo e Cga. Houve melhora clínica dos pacientes e tanto a avaliação motora na primeira semana pós-operatória, na fase sem medicação, bem como a avaliação global em seis meses estiveram correlacionadas com os parâmetros motores aferidos durante os exames de RMf. CONCLUSÕES: Foi desenvolvido método para a aplicação da RMf em pacientes com DP submetidos à ECP que permitiu as seguintes observações: as seqüências BL mostraram maior freqüência de atividade na SM1 nos pacientes com DP e ECP ligada, enquanto as seqüências RE mostraram maior freqüência de atividade nos voluntários normais nas áreas motoras primárias e secundárias; e o estímulo elétrico no repouso produziu atividade detectada no cerebelo e nas regiões motoras primárias e secundárias / INTRODUCTION: Deep brain stimulation (DBS) is used to treat advanced Parkinson\'s disease (PD). Stimulation of the subthalamic nucleus (STN) is effective to improve the symptoms related to parkinsonism, but its mechanism of action remains poorly understood. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) can be applied to study brain areas involved in motor activity, as a mean to better understand the effects of DBS. In this work we aimed to develop and test fMRI techniques to study DP patients treated with DBS. METHODS: We have initially performed tests to check the interference of the DBS in image quality and made adaptations that minimized the artifacts. After this initial phase PD patients were examined by fMRI in four different phases: during right hand movement (before surgery to implant DBS electrodes, after the surgery with the electrical stimulation turned off, and after the surgery with the electrical stimulation turned on the STN) and at rest with electrical stimulation turned on. In total, ten patients were examined, eight of them paired to matched normal volunteers. All tasks were performed in three independent sessions for each condition, using two types of runs: blocked (BK) and event-related (ER). The images were analyzed calculating the frequency of activation detected in 19 sensory-motor areas. Behavioral data during fMRI exams and clinical data were also recorded. RESULTS: There were no clinical complications due to fMRI exams. The modifications in the DBS procedure and post-surgical time to fMRI examination resulted in a reduction of the image artifacts. In the controls the ER runs showed more activity than BK in: supplementary motor area, right pre-motor area (pM), anterior cingulated gyrus (aCg), posterior cingulated gyrus (pCg), bilateral thalamus, and right putamen. During the dominant hand movements, when comparing ER and BK runs in PD patients there was no significant difference considering pre and post operative phases without electrical stimulation. When the electrical stimulation was turned on, BK runs showed more activation in the left primary sensory-motor cortex (SM1) compared to ER runs. In the rest state, when the electrical stimulation was turned on, there was more activation in the following areas: right cerebellum, left SM1, pCg, bilateral pM, left mesencephalus and aCg. There was clinical improvement in the patients, and the motor performance in the first post operative week, in the drug withdrawn phase as well as in the global evaluation after six months were correlated with the motor parameters recorded during the fMRI exams. CONCLUSIONS: we have developed a method for fMRI in PD patients with DBS, which enabled the following observations: BK runs showed increased frequency of activity in SM1 in PD patients with electrical stimulation turned on, while the ER runs showed more frequency of activation in normal volunteers in primary and secondary motor regions; the electrical stimulations in rest state produced activity detected in cerebellum, primary and secondary motor regions

INTRODUÇÃO: A estimulação cerebral profunda (ECP) é usada para tratar a doença de Parkinson (DP) avançada. A estimulação do núcleo subtalâmico (NST) melhora os sintomas de parkinsonismo, mas seu mecanismo de ação permanece pouco compreendido. A ressonância magnética functional (RMf) pode auxiliar no estudo de áreas cerebrais motoras de forma a melhorar o entendimento dos mecanismos de ação da ECP. O objetivo desta tese foi de desenvolver e testar técnicas de RMf para estudo de pacientes com DP tratados com ECP. MÉTODOS: Foram realizados testes para verificar interferência do sistema de ECP nas imagens de RMf e realizadas adaptações de modo a diminuir os artefatos na imagem. A seguir foram examinados pacientes com DP em quatro condições: durante a movimentação da mão direita (antes do implante dos eletrodos para ECP, depois da cirurgia sem estímulo elétrico e depois da cirurgia com estímulo elétrico no NST) e durante o repouso com a estimulação elétrica ligada e desligada. No total foram examinados dez pacientes, dos quais oito foram comparados a voluntários normais. Foram realizadas três sessões de RMf em cada condição, utilizando dois tipos de seqüências: em bloco (BL) e relacionada a eventos (RE). As imagens foram analisadas calculando-se a freqüência de atividade cerebral detectada em 19 áreas sensitivo-motoras. Dados comportamentais durante o exame e a evolução clínica foram analisados. RESULTADOS: Os pacientes não apresentaram complicações decorrentes dos exames de RMf. Após modificações na técnica de implante do eletrodo e ajustes do intervalo pós-cirúrgico para o exame, os artefatos nas imagens foram reduzidos. Nos controles, as sequencias RE mostraram mais atividade que BL nas áreas: área suplementar motora, área pré-motora (pM) direita, cíngulo anterior (Cga), cíngulo posterior (Cgp), tálamo bilateral e putamen direito. Durante a movimentação da mão dominante, comparando as seqüências BL e RE dos pacientes com DP, não houve diferença significativa considerando todos experimentos pré-operatórios e pósoperat órios sem o estímulo elétrico. Com o estímulo elétrico ligado, nas seqüências BL houve maior atividade em relação às RE, na área sensitivomotora primária (SM1) esquerda. Durante o repouso, quando a estimulação elétrica foi ligada houve maior atividade das seguintes áreas: cerebelo direito, SM1 esquerda, Cgp, pM bilateral, mesencéfalo esquerdo e Cga. Houve melhora clínica dos pacientes e tanto a avaliação motora na primeira semana pós-operatória, na fase sem medicação, bem como a avaliação global em seis meses estiveram correlacionadas com os parâmetros motores aferidos durante os exames de RMf. CONCLUSÕES: Foi desenvolvido método para a aplicação da RMf em pacientes com DP submetidos à ECP que permitiu as seguintes observações: as seqüências BL mostraram maior freqüência de atividade na SM1 nos pacientes com DP e ECP ligada, enquanto as seqüências RE mostraram maior freqüência de atividade nos voluntários normais nas áreas motoras primárias e secundárias; e o estímulo elétrico no repouso produziu atividade detectada no cerebelo e nas regiões motoras primárias e secundárias / INTRODUCTION: Deep brain stimulation (DBS) is used to treat advanced Parkinson\'s disease (PD). Stimulation of the subthalamic nucleus (STN) is effective to improve the symptoms related to parkinsonism, but its mechanism of action remains poorly understood. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) can be applied to study brain areas involved in motor activity, as a mean to better understand the effects of DBS. In this work we aimed to develop and test fMRI techniques to study DP patients treated with DBS. METHODS: We have initially performed tests to check the interference of the DBS in image quality and made adaptations that minimized the artifacts. After this initial phase PD patients were examined by fMRI in four different phases: during right hand movement (before surgery to implant DBS electrodes, after the surgery with the electrical stimulation turned off, and after the surgery with the electrical stimulation turned on the STN) and at rest with electrical stimulation turned on. In total, ten patients were examined, eight of them paired to matched normal volunteers. All tasks were performed in three independent sessions for each condition, using two types of runs: blocked (BK) and event-related (ER). The images were analyzed calculating the frequency of activation detected in 19 sensory-motor areas. Behavioral data during fMRI exams and clinical data were also recorded. RESULTS: There were no clinical complications due to fMRI exams. The modifications in the DBS procedure and post-surgical time to fMRI examination resulted in a reduction of the image artifacts. In the controls the ER runs showed more activity than BK in: supplementary motor area, right pre-motor area (pM), anterior cingulated gyrus (aCg), posterior cingulated gyrus (pCg), bilateral thalamus, and right putamen. During the dominant hand movements, when comparing ER and BK runs in PD patients there was no significant difference considering pre and post operative phases without electrical stimulation. When the electrical stimulation was turned on, BK runs showed more activation in the left primary sensory-motor cortex (SM1) compared to ER runs. In the rest state, when the electrical stimulation was turned on, there was more activation in the following areas: right cerebellum, left SM1, pCg, bilateral pM, left mesencephalus and aCg. There was clinical improvement in the patients, and the motor performance in the first post operative week, in the drug withdrawn phase as well as in the global evaluation after six months were correlated with the motor parameters recorded during the fMRI exams. CONCLUSIONS: we have developed a method for fMRI in PD patients with DBS, which enabled the following observations: BK runs showed increased frequency of activity in SM1 in PD patients with electrical stimulation turned on, while the ER runs showed more frequency of activation in normal volunteers in primary and secondary motor regions; the electrical stimulations in rest state produced activity detected in cerebellum, primary and secondary motor regions

INTRODUÇÃO: Apesar da importância dos medicamentos antidepressivos no tratamento dos transtornos de humor e de ansiedade, sua ação sobre sistemas cerebrais responsáveis pela expressão emocional ainda não foram claramente estabelecidos. Estudos recentes têm examinando o sinal dependente de nível de oxigenação sanguínea (do inglês, \"BOLD\") durante estímulos emocionais em indivíduos saudáveis sob uso de antidepressivos. Nesse estudo, pretendemos estender essa avaliação às alterações do humor e comportamento emocional devido ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador de serotonina e noradrenalina em pessoas saudáveis. MÉTODOS: foram selecionados dezesseis voluntários, sem antecedentes psiquiátricos pessoais ou familiares, que participaram de um ensaio farmacológico simples-cego de quatro semanas de doses baixas de clomipramina (até 40 mg/dia). Ao final desse período, dez sujeitos foram selecionados como não responsivos, e os restantes seis sujeitos foram selecionados como responsivos por apresentarem claras mudanças em três dos quatro seguintes critérios: tolerância interpessoal, eficiência, bem estar, e mudança substancial em sua auto percepção. O grupo de sujeitos classificados como responsivos foram submetidos a um ensaio controlado duplo-cego confirmatório. A aquisição de imagens cerebrais ocorreu após quatro semanas de uso de medicação (simples cego) e quatro semanas após a sua suspensão, ao final da participação no ensaio farmacológico. O imageamento cerebral foi realizado durante a indução de estados afetivos de felicidade, irritabilidade e neutros por relatos autobiográficos. A resposta emocional desses estados foi obtida por escalas de auto avaliação de ansiedade, irritabilidade e felicidade. As diferenças de sinal entre os estados afetivos foram utilizadas para a análise estatística da interação dos efeitos estado medicamentoso e grupo por testes ANOVA. RESULTADOS: Foi encontrada uma interação significativa entre o efeito de grupo e o estado medicamentoso sobre os estados afetivos de irritabilidade, mas não sobre os de felicidade. Se observou redução na auto avaliação de ansiedade no grupo responsivo com o uso de medicação na diferença entre os estados induzidos de irritabilidade e felicidade, em comparação com o efeito no grupo não responsivo; e também, redução na auto avaliação de felicidade com o uso de clomipramina na totalidade da amostra, na diferença entre o estados induzidos de irritabilidade e neutro. A alteração sobre o efeito BOLD (p < 0,005) foi localizada em regiões adjacentes à junção frontoparietal para a indução de irritabilidade em relação à felicidade e em relação aos estados neutros, no grupo responsivo em relação ao não responsivo, durante o período em uso relativo àquele sem uso de clomipramina, e na junção têmporo-paríeto-occipital, exclusivamente para a diferença irritabilidade-felicidade. CONCLUSÕES: a modificação favorável que sujeitos saudáveis apresentaram ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador da serotonina e noradrenalina, pode estar relacionada à modificação no processamento cerebral da memória autobiográfica de emoções negativas / INTRODUCTION: despite the importance of antidepressant agents to the treatment of anxiety and depressive disorders, there is not yet a clear understanding of their actions upon specific brain systems relevant to emotional processing. Recent studies have examined blood oxygen level dependent (BOLD) signal during emotion stimuli in healthy individuals in antidepressant use. The study intends to extend these measures to the changes over mood and emotional behavior by prolonged use of a serotonin and noradrenaline blocker antidepressant. METHODS: we selected sixteen subjects, with no personal or family history of psychiatric disorders, which participated of a four-week single-blind trial with low doses of clomipramine (up to 40mg/day). After this period, ten subjects were classified as non responsives, the remaining six subjects being classified as responsives because clomipramine provided positive changes in three of four of the following criteria: interpersonal tolerance, self-efficacy, mood and self-perception of a substantial change. Responsives were included in a placebo-controlled confirmatory trial. Imaging sessions occurred at the end of the four-week course of clomipramine and again after a four-week clomipramine washout period, at the end of pharmacological trial. Subjects were scanned during the induction of irritability, happiness and neutral affective states by autobiographical recall. Self-report assessment was performed for each induction by anxiety, irritability and happiness scales. Inter-condition differences (affective induction) were used in the analysis of interaction of medication status and group effects by ANOVA tests. RESULTS: A significant interaction was found between group and treatment during irritability, but not during happiness emotions. It was observed a reduction in the scale of self-evaluation of anxiety in responsive group with the use of medication to the difference between irritability-happiness states, compared to the non responsive group; and a reduction in auto evaluation of happiness, in the totality of the sample in use of clomipramine, in difference irritability-neutral. There was a significant increase of BOLD effect in the responsive group during use relative to the period without use of clomipramine, compared to the effect on non-responsive group (p < 0.005). This effect was located in regions that surround the frontoparietal junction to the irritability relative to happiness and to irritability relative to neutral induction, and in the temporo-parieto-occipital junction, exclusively to the irritability relative to happiness induction. CONCLUSIONS: The favorably changes in healthy subjects who respond to prolonged serotonin and noradrenaline blocker use, may relate to changes in neural processes of autobiographical memory of negative emotions

INTRODUÇÃO: Apesar da importância dos medicamentos antidepressivos no tratamento dos transtornos de humor e de ansiedade, sua ação sobre sistemas cerebrais responsáveis pela expressão emocional ainda não foram claramente estabelecidos. Estudos recentes têm examinando o sinal dependente de nível de oxigenação sanguínea (do inglês, \"BOLD\") durante estímulos emocionais em indivíduos saudáveis sob uso de antidepressivos. Nesse estudo, pretendemos estender essa avaliação às alterações do humor e comportamento emocional devido ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador de serotonina e noradrenalina em pessoas saudáveis. MÉTODOS: foram selecionados dezesseis voluntários, sem antecedentes psiquiátricos pessoais ou familiares, que participaram de um ensaio farmacológico simples-cego de quatro semanas de doses baixas de clomipramina (até 40 mg/dia). Ao final desse período, dez sujeitos foram selecionados como não responsivos, e os restantes seis sujeitos foram selecionados como responsivos por apresentarem claras mudanças em três dos quatro seguintes critérios: tolerância interpessoal, eficiência, bem estar, e mudança substancial em sua auto percepção. O grupo de sujeitos classificados como responsivos foram submetidos a um ensaio controlado duplo-cego confirmatório. A aquisição de imagens cerebrais ocorreu após quatro semanas de uso de medicação (simples cego) e quatro semanas após a sua suspensão, ao final da participação no ensaio farmacológico. O imageamento cerebral foi realizado durante a indução de estados afetivos de felicidade, irritabilidade e neutros por relatos autobiográficos. A resposta emocional desses estados foi obtida por escalas de auto avaliação de ansiedade, irritabilidade e felicidade. As diferenças de sinal entre os estados afetivos foram utilizadas para a análise estatística da interação dos efeitos estado medicamentoso e grupo por testes ANOVA. RESULTADOS: Foi encontrada uma interação significativa entre o efeito de grupo e o estado medicamentoso sobre os estados afetivos de irritabilidade, mas não sobre os de felicidade. Se observou redução na auto avaliação de ansiedade no grupo responsivo com o uso de medicação na diferença entre os estados induzidos de irritabilidade e felicidade, em comparação com o efeito no grupo não responsivo; e também, redução na auto avaliação de felicidade com o uso de clomipramina na totalidade da amostra, na diferença entre o estados induzidos de irritabilidade e neutro. A alteração sobre o efeito BOLD (p < 0,005) foi localizada em regiões adjacentes à junção frontoparietal para a indução de irritabilidade em relação à felicidade e em relação aos estados neutros, no grupo responsivo em relação ao não responsivo, durante o período em uso relativo àquele sem uso de clomipramina, e na junção têmporo-paríeto-occipital, exclusivamente para a diferença irritabilidade-felicidade. CONCLUSÕES: a modificação favorável que sujeitos saudáveis apresentaram ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador da serotonina e noradrenalina, pode estar relacionada à modificação no processamento cerebral da memória autobiográfica de emoções negativas / INTRODUCTION: despite the importance of antidepressant agents to the treatment of anxiety and depressive disorders, there is not yet a clear understanding of their actions upon specific brain systems relevant to emotional processing. Recent studies have examined blood oxygen level dependent (BOLD) signal during emotion stimuli in healthy individuals in antidepressant use. The study intends to extend these measures to the changes over mood and emotional behavior by prolonged use of a serotonin and noradrenaline blocker antidepressant. METHODS: we selected sixteen subjects, with no personal or family history of psychiatric disorders, which participated of a four-week single-blind trial with low doses of clomipramine (up to 40mg/day). After this period, ten subjects were classified as non responsives, the remaining six subjects being classified as responsives because clomipramine provided positive changes in three of four of the following criteria: interpersonal tolerance, self-efficacy, mood and self-perception of a substantial change. Responsives were included in a placebo-controlled confirmatory trial. Imaging sessions occurred at the end of the four-week course of clomipramine and again after a four-week clomipramine washout period, at the end of pharmacological trial. Subjects were scanned during the induction of irritability, happiness and neutral affective states by autobiographical recall. Self-report assessment was performed for each induction by anxiety, irritability and happiness scales. Inter-condition differences (affective induction) were used in the analysis of interaction of medication status and group effects by ANOVA tests. RESULTS: A significant interaction was found between group and treatment during irritability, but not during happiness emotions. It was observed a reduction in the scale of self-evaluation of anxiety in responsive group with the use of medication to the difference between irritability-happiness states, compared to the non responsive group; and a reduction in auto evaluation of happiness, in the totality of the sample in use of clomipramine, in difference irritability-neutral. There was a significant increase of BOLD effect in the responsive group during use relative to the period without use of clomipramine, compared to the effect on non-responsive group (p < 0.005). This effect was located in regions that surround the frontoparietal junction to the irritability relative to happiness and to irritability relative to neutral induction, and in the temporo-parieto-occipital junction, exclusively to the irritability relative to happiness induction. CONCLUSIONS: The favorably changes in healthy subjects who respond to prolonged serotonin and noradrenaline blocker use, may relate to changes in neural processes of autobiographical memory of negative emotions