In this thesis I attempt to explain mechanisms of neuronal coding in the auditory system as a form of adaptation to statistics of natural stereo sounds. To this end I analyse recordings of real-world auditory environments and construct novel statistical models of these data. I further compare regularities present in natural stimuli with known, experimentally observed neuronal mechanisms of spatial hearing. In a more general perspective, I use binaural auditory system as a starting point to consider the notion of function implemented by sensory neurons. In particular I argue for two, closely-related tenets: 1. The function of sensory neurons can not be fully elucidated without understanding statistics of natural stimuli they process. 2. Function of sensory representations is determined by redundancies present in the natural sensory environment. I present the evidence in support of the first tenet by describing and analysing marginal statistics of natural binaural sound. I compare observed, empirical distributions with knowledge from reductionist experiments. Such comparison allows to argue that the complexity of the spatial hearing task in the natural environment is much higher than analytic, physics-based predictions. I discuss the possibility that early brain stem circuits such as LSO and MSO do not \"compute sound localization\" as is often being claimed in the experimental literature. I propose that instead they perform a signal transformation, which constitutes the first step of a complex inference process. To support the second tenet I develop a hierarchical statistical model, which learns a joint sparse representation of amplitude and phase information from natural stereo sounds. I demonstrate that learned higher order features reproduce properties of auditory cortical neurons, when probed with spatial sounds. Reproduced aspects were hypothesized to be a manifestation of a fine-tuned computation specific to the sound-localization task. Here it is demonstrated that they rather reflect redundancies present in the natural stimulus. Taken together, results presented in this thesis suggest that efficient coding is a strategy useful for discovering structures (redundancies) in the input data. Their meaning has to be determined by the organism via environmental feedback.

In this thesis I attempt to explain mechanisms of neuronal coding in the auditory system as a form of adaptation to statistics of natural stereo sounds. To this end I analyse recordings of real-world auditory environments and construct novel statistical models of these data. I further compare regularities present in natural stimuli with known, experimentally observed neuronal mechanisms of spatial hearing. In a more general perspective, I use binaural auditory system as a starting point to consider the notion of function implemented by sensory neurons. In particular I argue for two, closely-related tenets: 1. The function of sensory neurons can not be fully elucidated without understanding statistics of natural stimuli they process. 2. Function of sensory representations is determined by redundancies present in the natural sensory environment. I present the evidence in support of the first tenet by describing and analysing marginal statistics of natural binaural sound. I compare observed, empirical distributions with knowledge from reductionist experiments. Such comparison allows to argue that the complexity of the spatial hearing task in the natural environment is much higher than analytic, physics-based predictions. I discuss the possibility that early brain stem circuits such as LSO and MSO do not \"compute sound localization\" as is often being claimed in the experimental literature. I propose that instead they perform a signal transformation, which constitutes the first step of a complex inference process. To support the second tenet I develop a hierarchical statistical model, which learns a joint sparse representation of amplitude and phase information from natural stereo sounds. I demonstrate that learned higher order features reproduce properties of auditory cortical neurons, when probed with spatial sounds. Reproduced aspects were hypothesized to be a manifestation of a fine-tuned computation specific to the sound-localization task. Here it is demonstrated that they rather reflect redundancies present in the natural stimulus. Taken together, results presented in this thesis suggest that efficient coding is a strategy useful for discovering structures (redundancies) in the input data. Their meaning has to be determined by the organism via environmental feedback.

This thesis addresses the question of how to teach dynamic motor skills to synthetic humanoids. A general approach based on imitation learning is presented and evaluated on a number of synthetic humanoids, as well as a number of different motor skills. The approach allows for intuitive and natural specification of motor skills without the need for expert knowledge. Using this approach we show that various important problems in robotics and computer animation can be tackled, including the synthesis of natural grasping, the synthesis of locomotion behavior or the physical interaction between humans and robots.

Geschätzt mehr als 6.000 Erkrankungen werden durch Veränderungen im Genom verursacht. Ursachen gibt es viele: Eine genomische Variante kann die Translation eines Proteins stoppen, die Genregulation stören oder das Spleißen der mRNA in eine andere Isoform begünstigen. All diese Prozesse müssen überprüft werden, um die zum beschriebenen Phänotyp passende Variante zu ermitteln. Eine Automatisierung dieses Prozesses sind Varianteneffektmodelle. Mittels maschinellem Lernen und Annotationen aus verschiedenen Quellen bewerten diese Modelle genomische Varianten hinsichtlich ihrer Pathogenität. Die Entwicklung eines Varianteneffektmodells erfordert eine Reihe von Schritten: Annotation der Trainingsdaten, Auswahl von Features, Training verschiedener Modelle und Selektion eines Modells. Hier präsentiere ich ein allgemeines Workflow dieses Prozesses. Dieses ermöglicht es den Prozess zu konfigurieren, Modellmerkmale zu bearbeiten, und verschiedene Annotationen zu testen. Der Workflow umfasst außerdem die Optimierung von Hyperparametern, Validierung und letztlich die Anwendung des Modells durch genomweites Berechnen von Varianten-Scores. Der Workflow wird in der Entwicklung von Combined Annotation Dependent Depletion (CADD), einem Varianteneffektmodell zur genomweiten Bewertung von SNVs und InDels, verwendet. Durch Etablierung des ersten Varianteneffektmodells für das humane Referenzgenome GRCh38 demonstriere ich die gewonnenen Möglichkeiten Annotationen aufzugreifen und neue Modelle zu trainieren. Außerdem zeige ich, wie Deep-Learning-Scores als Feature in einem CADD-Modell die Vorhersage von RNA-Spleißing verbessern. Außerdem werden Varianteneffektmodelle aufgrund eines neuen, auf Allelhäufigkeit basierten, Trainingsdatensatz entwickelt. Diese Ergebnisse zeigen, dass der entwickelte Workflow eine skalierbare und flexible Möglichkeit ist, um Varianteneffektmodelle zu entwickeln. Alle entstandenen Scores sind unter cadd.gs.washington.edu und cadd.bihealth.org frei verfügbar. / More than 6,000 diseases are estimated to be caused by genomic variants. This can happen in many possible ways: a variant may stop the translation of a protein, interfere with gene regulation, or alter splicing of the transcribed mRNA into an unwanted isoform. It is necessary to investigate all of these processes in order to evaluate which variant may be causal for the deleterious phenotype. A great help in this regard are variant effect scores. Implemented as machine learning classifiers, they integrate annotations from different resources to rank genomic variants in terms of pathogenicity. Developing a variant effect score requires multiple steps: annotation of the training data, feature selection, model training, benchmarking, and finally deployment for the model's application. Here, I present a generalized workflow of this process. It makes it simple to configure how information is converted into model features, enabling the rapid exploration of different annotations. The workflow further implements hyperparameter optimization, model validation and ultimately deployment of a selected model via genome-wide scoring of genomic variants. The workflow is applied to train Combined Annotation Dependent Depletion (CADD), a variant effect model that is scoring SNVs and InDels genome-wide. I show that the workflow can be quickly adapted to novel annotations by porting CADD to the genome reference GRCh38. Further, I demonstrate the integration of deep-neural network scores as features into a new CADD model, improving the annotation of RNA splicing events. Finally, I apply the workflow to train multiple variant effect models from training data that is based on variants selected by allele frequency. In conclusion, the developed workflow presents a flexible and scalable method to train variant effect scores. All software and developed scores are freely available from cadd.gs.washington.edu and cadd.bihealth.org.

In dieser Arbeit wird der auf maschinellem Lernen basierende Algorithmus zur Erkennung von unterkühlten Flüssigwasserschichten in Mischphasenwolken (MPCs) jenseits der Lidarattenuation VOODOO (reVealing supercOOled liquiD beyOnd lidar attenuatiOn) vorgestellt. Beobachtungen von zwei Langzeitmesskampagnen bilden die Datengrundlage. Für die nördliche Hemisphäre wurden die Daten mittels der mobilen bodengebundenen Fernerkundungsanlage des Leipziger Instituts für Meteorologie (LIM) in Leipzig (Deutschland, 51.3°N, 12. 4°E) erhoben. Für die südliche Hemisphäre wurde ein 9-monatiger Teil der dreijährigen Feldkampagne DACAPO-PESO (Dynamics Aerosol Clouds And Precipitation Observation in the Pristine Environment of the Southern Ocean; Beobachtung von Dynamik, Aerosol, Wolken und Niederschlag in der unverschmutzten Umgebung des Südozeans) aus Punta Arenas (Chile, 53.1°S, 70.9°W) verwendet. Dieser Datensatz wurde mittels des 94GHz Wolkenradars des LIM in Kombination mit LACROS (Leipzig Aerosol and Cloud Remote Observations System; Leipziger Aerosol- und Wolken-Fernerkundungssystem)- Instrumenten erhoben. Datensätze von vertikal ausgerichteten Doppler-Wolkenradaren und Lidarsystemen liefern Erkenntnisse über Wolkeneigenschaften mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung. Die Identifizierung von flüssigen Wolkentröpfchen ist jedoch aufgrund der Abschwächung des Lidarsignals oft eingeschränkt. Wolkenradare sind andererseits in der Lage, mehrere Flüssigwassersschichten zu durchdringen, und können potenziell eingesetzt werden, um die Identifizierung der thermodynamischen Wolkenphase auf die gesamte vertikale Säule jenseits der Lidar-Signalabschwächungshöhe auszudehnen. Dazu werden morphologische Merkmale in Wolkenradar-Doppler-Spektren extrahiert, um auf das Vorhandensein von Flüssigwasser zu schließen. Das wichtigste Ergebnis dieser Arbeit ist die Implementierung des Open-Source-Retrievals VOODOO. Für beide Langzeitdatensätze zeigt die Wolken- und Flüssigwasseridentifikation von VOODOO hervorragende zeitliche und räumliche Übereinstimmungen mit der weit verbreitenten Cloudnet-Klassifizierung. Vergleiche des vom Mikrowellenradiometers (MWR) gemessenen Flüssigwasserpfads (LWP) mit modelliertem adiabatischen LWP zeigen jedoch die Überlegenheit von VOODOO in der Detektion hochreichender und mehrschichtiger MPCs im Vergleich zu Cloudnet. Der Einfluss von Turbulenzen auf die Vorhersageleistung von VOODOO wurde analysiert und als gering eingestuft. Darüber hinaus bestätigen weltraumgestützte Lidar-Beobachtungen die VOODOO-basierten Vorhersagen von Oberkanten von Flüssigwasserschichten für ausgewählte Satellitenüberflüge über Punta Arenas. Das Endresultat zeigt für ein Fallbeispiel die resultierende Reduktion der Fehler zwischen kurzwelliger solarer Strahlung am Erdboden, sowie des Strahlungseffekts von Wolken zwischen Beobachtungen und Strahlungstransfersimulationen um den Faktor 2, bei der Verwendung der VOODOO-Flüssigwasseridentifikationen.:i Mixed-Phase Clouds 1 Introduction 3 2 Remote-sensing of mixed-phase clouds 7 2.1 Definition, occurrence, and impact . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2.2 Instrumentation and operating principles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2.2.1 Doppler cloud radar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 2.2.2 Lidar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 2.2.3 Microwave radiometer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2.2.4 Numerical weather forecast model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 2.2.5 Additional data sources . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 3 Datasets 19 3.1 Punta Arenas, Chile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 3.2 Leipzig, Germany . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 ii Methodology 4 Identifying the thermodynamic phase of hydrometeors 25 4.1 Multisensor-based approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 4.1.1 Cloudnet: Illingworth et al., 2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 4.1.2 Shupe, 2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 4.2 Radar-moment-based approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 4.2.1 Silber et al., 2020 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 4.2.2 Kalogeras et al., 2021 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.3 Doppler-Spectrum-based approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.3.1 Yu et al., 2014 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.3.2 PEAKO + peakTree: Kalesse et al., 2019; Radenz et al., 2019 . . . . 28 4.3.3 Luke et al., 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 4.4 Challenges in cloud-phase classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 5 Machine learning model 33 5.1 Mathematical basics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 5.2 Pre-processing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 5.3 Training and validation dataset . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 5.4 Architecture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 5.4.1 Convolution layer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 5.4.2 Perceptron layer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 5.4.3 Output layer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 5.5 Training process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 5.6 Post-processing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 5.7 Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 5.7.1 Confusion matrix and binary classification metrics . . . . . . . . . 43 5.7.2 Correlation with independent measurements . . . . . . . . . . . . . 45 5.7.3 Influence of LWP and turbulence on the performance . . . . . . . . 45 5.7.4 Probability density functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 5.7.5 Validation via space-borne lidar satellite CALIPSO . . . . . . . . . 46 5.7.6 Radiative closure study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 iii Results 6 Results 51 6.1 Training results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 6.2 Case study: 1. August 2019, Punta Arenas, Chile . . . . . . . . . . . . . . . 53 6.3 Case study: 30 December 2020, Leipzig, Germany . . . . . . . . . . . . . . 57 6.4 Performance analysis for larger data sets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 6.5 Probability density functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 6.6 Case study for satellite-based cloud phase validation . . . . . . . . . . . . . 66 6.7 Radiative closure study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 iv Outcome 7 Summary and Conclusion 77 8 Outlook 79 Publication record 83 List of Figures 85 List of Tables 88 List of Symbols 93 Bibliography 99 / This work presents a data driven retrieval algorithm for reVealing supercOOled liquiD beyOnd lidar attenuatiOn (VOODOO) in mixed-phase clouds (MPCs), which is based on deep convolutional neural networks (CNNs). Observations of two long-term field campaigns of mobile ground-based remote-sensing instrument deployments from both hemispheres are utilized. For the northern hemisphere, the data set was obtained by the mobile ground-based remote-sensing suite of the Leipzig Institute for Meteorology (LIM) in Leipzig (Germany, 51.3°N, 12.4°E) and for the southern hemisphere, 9-months of the three-year-long data set of the Dynamics Aerosol Clouds And Precipitation Observation in the Pristine Environment of the Southern Ocean (DACAPO-PESO) field campaign in Punta Arenas (Chile, 53.1°S, 70.9°W), collected by the supersite LACROS (Leipzig Aerosol and Cloud Remote Observations System). Data sets of vertically pointing Doppler cloud radars and lidars provide insights into cloud properties at high temporal and spatial resolution. However, the identification of liquid cloud droplets is often limited due to the attenuation of the lidar signal. On the contrary, cloud radars are able to penetrate multiple liquid layers and can potentially be used to expand the identification of cloud phase to the entire vertical column beyond the lidar signal attenuation height, by exploiting morphological features in cloud radar Doppler spectra that relate to the existence of supercooled liquid. The most important result of this work is the the open-source implementation of the VOODOO retrieval, predicting excellent temporal and spatial agreement in cloud-droplet bearing pixels detected by the widely-used Cloudnet atmospheric target classification. Comparisons of the liquid water path (LWP) measured by the microwave radiometer (MWR), with modeled adiabatic LWP show the superiority of VOODOO in detecting liquid in deep and multilayer MPCs compared to Cloudnet. The influence of turbulence on VOODOO’s predictive performance was analyzed and found to be minor. Additionally, space-borne lidar observations confirm liquid cloud top predictions of MPCs tops for selected satellite overpasses over Punta Arenas, Chile. The final results of this work is the demonstration of the ability to reduce the shortwave downward radiation bias and the bias in cloud radiative effect between ground-based pyranometer observations and radiative transfer simulations by a factor of 2 for a case study. This highlights the fact that from a measurement perspective, advanced cloud thermodynamic phase retrievals based on sophisticated remote-sensing observations can be a way to reduce the Southern Ocean radiation bias.:i Mixed-Phase Clouds 1 Introduction 3 2 Remote-sensing of mixed-phase clouds 7 2.1 Definition, occurrence, and impact . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2.2 Instrumentation and operating principles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2.2.1 Doppler cloud radar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 2.2.2 Lidar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 2.2.3 Microwave radiometer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2.2.4 Numerical weather forecast model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 2.2.5 Additional data sources . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 3 Datasets 19 3.1 Punta Arenas, Chile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 3.2 Leipzig, Germany . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 ii Methodology 4 Identifying the thermodynamic phase of hydrometeors 25 4.1 Multisensor-based approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 4.1.1 Cloudnet: Illingworth et al., 2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 4.1.2 Shupe, 2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 4.2 Radar-moment-based approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 4.2.1 Silber et al., 2020 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 4.2.2 Kalogeras et al., 2021 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.3 Doppler-Spectrum-based approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.3.1 Yu et al., 2014 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.3.2 PEAKO + peakTree: Kalesse et al., 2019; Radenz et al., 2019 . . . . 28 4.3.3 Luke et al., 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 4.4 Challenges in cloud-phase classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 5 Machine learning model 33 5.1 Mathematical basics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 5.2 Pre-processing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 5.3 Training and validation dataset . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 5.4 Architecture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 5.4.1 Convolution layer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 5.4.2 Perceptron layer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 5.4.3 Output layer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 5.5 Training process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 5.6 Post-processing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 5.7 Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 5.7.1 Confusion matrix and binary classification metrics . . . . . . . . . 43 5.7.2 Correlation with independent measurements . . . . . . . . . . . . . 45 5.7.3 Influence of LWP and turbulence on the performance . . . . . . . . 45 5.7.4 Probability density functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 5.7.5 Validation via space-borne lidar satellite CALIPSO . . . . . . . . . 46 5.7.6 Radiative closure study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 iii Results 6 Results 51 6.1 Training results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 6.2 Case study: 1. August 2019, Punta Arenas, Chile . . . . . . . . . . . . . . . 53 6.3 Case study: 30 December 2020, Leipzig, Germany . . . . . . . . . . . . . . 57 6.4 Performance analysis for larger data sets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 6.5 Probability density functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 6.6 Case study for satellite-based cloud phase validation . . . . . . . . . . . . . 66 6.7 Radiative closure study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 iv Outcome 7 Summary and Conclusion 77 8 Outlook 79 Publication record 83 List of Figures 85 List of Tables 88 List of Symbols 93 Bibliography 99

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This thesis addresses the question of how to teach dynamic motor skills to synthetic humanoids. A general approach based on imitation learning is presented and evaluated on a number of synthetic humanoids, as well as a number of different motor skills. The approach allows for intuitive and natural specification of motor skills without the need for expert knowledge. Using this approach we show that various important problems in robotics and computer animation can be tackled, including the synthesis of natural grasping, the synthesis of locomotion behavior or the physical interaction between humans and robots.

Jedes Jahr treten weltweit über zehn Millionen Fälle von Tuberkulose (TB) auf. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass ein Drittel der Weltbevölkerung mit dem Erreger Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infiziert ist. Bei fünf bis zehn Prozent aller latent Infizierten bricht Tuberkulose im Laufe des Lebens aus. Dennoch sind bereits 100 Jahre seit der Entdeckung von Mtb vergangen, ohne dass die entscheidenden Faktoren für den unterschiedlichen Infektionsverlauf bekannt wären. In dieser Arbeit untersuche ich die unterschiedlichen Reaktionen auf eine Tuberkuloseinfektion in verschiedenen Wirten. In meinem ersten Ansatz habe ich öffentlich zugängliche Transkriptom-Datensätze von Tuberkulosepatienten und gesunden Probanden ausgewertet. Mit Hilfe der Gensatzanreicherungs-Analyse (eng. Gene Set Enrichment Analysis, GSEA) habe ich die Transkriptionsprofile von Tuberkulosepatienten betrachtet. Das besondere Augenmerk lag hierbei auf der Interferon (IFN)-Signalkaskade, die für den Krankheitsverlauf von besonderer Bedeutung ist. In dieser Arbeit zeige ich zunächst, dass Patienten ohne eine IFN-Signatur in der untersuchten Kohorte vorkommen und widme mich im Anschluss der Frage, ob diese Patienten einen anderen Phänotypus haben als jene mit einer starken IFN-Antwort. Indem ich nur Patienten ohne IFN-Antwort betrachte, werden Mechanismen deutlich, die allen Patientengruppen gemein sind, aber vorher von der starken IFN-Signatur überlagert wurden. Ich belege in dieser Arbeit, dass eine starke IFN-Regulation auch mit einer ausgeprägten Lungenpathologie in Tuberkulosepatienten einhergeht. Passend hierzu weisen auch gesunde Probanden nach Verabreichung des Impfstoffs FLUAD® einen erhöhten Blutwert IFN-induzierter Zytokine auf. Mit Hilfe maschinellen Lernens konnte ich Transkriptomsignaturen der Patienten mit bzw. ohne IFN-Antwort identifizieren und vergleichen. Im zweiten Ansatz widme ich mich den unterschiedlichen Transkriptionsantworten auf Mtb-Infektionen in humanen Kohorten und zwei verschiedenen Mausmodellen. Der humanen und der murinen Immunantwort auf Infektionen unterliegen gravierende Unterschiede. Trotzdem sind einige Elemente des Immunsystems in beiden Arten konserviert. In dieser Arbeit präsentiere ich einen neuen Ansatz der Datenintegration, der die Identifizierung von übereinstimmenden und nicht übereinstimmenden Regulationselementen der Genexpression in heterogenen Datensätzen ermöglicht. Die Analyse basiert auf öffentlich zugänglichen sowie de-novo-generierten Datensätzen, zu denen ich durch wissenschaftliche Kollaborationen meiner Kollegen in der Abteilung Immunologie sowie der zentralen Einheit Microarray des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie, Zugang erhalten habe. Des Weiteren liegt ein Schwerpunkt auf der vergleichenden Analyse humaner und muriner Transkriptionsantworten auf Tuberkulose in Vollblut und Makrophagen. Die erhaltenen Ergebnisse weisen auf einen signifikanten Unterschied in der Regulierung der angeborenen sowie der erworbenen Immunität in Mensch und Maus als Reaktion auf eine Mtb-Infektion hin. In dieser Arbeit charakterisiere ich die unterschiedliche Regulierung von T-Zell bezogenen Genen, die mit unterschiedlich ausgeprägten Phänotypen bei stark oder schwach TB-anfälligen Mausstämmen korrespondiert. Darüber hinaus habe ich den 21. Tag nach einer Tuberkuloseinfektion in Mäusen als Zeitpunkt ermittelt, der die Transkriptionsantworten in den untersuchten humanen Kohorten am besten widerspiegelt. Die angewandten Ansätze erleichtern die Auswahl des am besten geeigneten Tiermodells für die Erforschung der humanen Immunantwort auf eine ausgewählte Krankheit und liefern die Basis für ein besseres Verständnis der unterschiedlichen Krankheitsverläufe in Mtb-infizierten Patienten. / Over 10 million tuberculosis (TB) cases are being reported annually and the World Health Organization (WHO) estimates that up to the 1/3 of the world population is infected with Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Between 5 and 10% of the latently infected individuals develop TB during their lifetime. Yet, despite over 100 years of research since Mtb has been identified, we are not able to define all the factors which are responsible for the different infection outcomes in the hosts. In this thesis I investigate the variability in the response to TB presented by different hosts. In one approach, I collect publicly available transcriptomic datasets from TB patients and healthy donors. Using Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) I examine transcriptional profiles of individuals with TB. In particular, focus is brought to interferon (IFN) signaling which has been previously described as crucial for the disease outcome. I show that patients lacking IFN signature are present in the studied cohorts and investigate whether these patients present different phenotype than patients with strong regulation of IFN responses. Moreover, by focusing on patients lacking IFN response I try to unearth mechanisms present in all patient groups but dominated by the signal of IFN response. I show that strong regulation of IFN genes is related to severe pathology in the lungs of TB patients and that it is reflected by the levels of IFN-inducible cytokines in blood of healthy volunteers after vaccination with FLUAD® vaccine. Using Machine Learning (ML) methods, I identify and compare transcriptomic signatures of the patients presenting and lacking the IFN response. In the second approach I study the differences in the transcriptional responses to Mtb infection in human cohorts and two different mouse models. The immunity in infection, inflammation and malignancy differs markedly in man and mouse. Nevertheless, there are elements of immune system which have been conserved between the species. I propose a novel data integration approach which identifies concordant and discordant elements of gene expression regulation in heterologous datasets. The analysis is based on publicly available as well as novel experimental data acquired thanks to collaboration with my colleagues from the Department of Immunology and Microarray Core Facility of Max Planck Institute for Infection Biology (MPIIB). Additionally, I focus on the comparison of human and murine transcriptional responses to TB in whole blood (WB) and in macrophages. The results indicate profound differences between regulation of innate and adaptive immunity in man and mouse upon Mtb infection. I characterize differential regulation of T-cell related genes corresponding to the differences in phenotype between TB high and low susceptible mouse strains and identify the time point of 21 days p.i. of mice as best reflection of transcriptional responses in the studied human cohorts. The implemented approaches facilitate the choice of an appropriate animal model for studies of the human immune response to a particular disease and provide the basis for better understanding of differences in the outcomes of Mtb infection in individual hosts.

In der ökonomischen Forschung wird eine Vielzahl von Strategien verwendet, um zu versuchen kausale Schlussfolgerungen aus Beobachtungsdaten zu ziehen. Neue Strömungen in der Literatur zu kausaler Inferenz konzentrieren sich auf die Kombination von Methoden zur Vorhersage und kausalen Fragestellungen. Diese neuen Methoden ermöglichen es neue Forschungsfragen zu beantworten und bieten die Möglichkeit bestehende Forschungsfragen in der Literatur neu zu adressieren. Diese Dissertation umfasst empirische Arbeiten in den Bereichen (i) Umweltökonomie: Ich evaluiere die Preispolitik für Abfälle mithilfe der “synthetic control” Methode und Methoden des maschinellen Lernens; (ii) Arbeits- und Migrationsökonomie: Ich identifiziere und quantifiziere nicht gemeldete landwirtschaftliche Arbeitsleistung, die durch einen plötzlichen Migrationszustrom verursacht wird; (iii) Konfliktökonomie: Ich analysiere die wirtschaftlichen Kosten eines hybriden Krieges, des Donbass-Krieges in der Ukraine. Der Beitrag dieser Dissertation zur bestehenden Literatur ist dreifach. Erstens kombiniere ich neuartige Datenquellen und stelle neue Datensätze bereit. Zweitens verwende ich moderne Evaluierungsmethoden und passe sie an, um politisch relevante kausale Parameter in verschiedenen Bereichen der ökonomischen Forschung abzuschätzen. Drittens vergleiche ich neuere mit traditionellen ökonometrischen Ansätzen, die zuvor in der Literatur verwendet wurden. Meine Dissertation zeigt, dass moderne ökonometrische Techniken vielversprechend sind, um die Genauigkeit und Glaubwürdigkeit von kausalen Schlussfolgerungen und die Evaluierung von Politikmassnahmen zu verbessern. / In economics, researchers use a wide variety of strategies for attempting to draw causal inference from observational data. New developments in the causal inference literature focus on the combination of predictive methods and causal questions. These methods allow researchers to answer new research questions as well as provide new opportunities to address older research question in the literature. This dissertation entails empirical work in the fields of (i) environmental economics: I evaluate waste pricing policies using synthetic controls and machine learning methods; (ii) labor and migration economics: I identify and quantify unreported farm labor induced by a sudden migrant inflow; (iii) conflict economics: I evaluate the economic costs of an hybrid war, namely, the Donbass war in Ukraine. The contribution of this dissertation is threefold. First, I combine novel data sources and provide unique datasets. Second, I apply and tailor modern evaluation methods to the estimation of policy-relevant causal parameters in various fields of economics. Third, I compare recent versus traditional econometric approaches previously employed by the literature. My dissertation shows that modern econometric techniques hold great promise for improving the accuracy and credibility of causal inference and policy evaluation.

The aim of this thesis is to present new results concerning duality in scalar optimization. We show how the theory can be applied to optimization problems arising in the theory of risk measures, portfolio optimization and machine learning. First we give some notations and preliminaries we need within the thesis. After that we recall how the well-known Lagrange dual problem can be derived by using the general perturbation theory and give some generalized interior point regularity conditions used in the literature. Using these facts we consider some special scalar optimization problems having a composed objective function and geometric (and cone) constraints. We derive their duals, give strong duality results and optimality condition using some regularity conditions. Thus we complete and/or extend some results in the literature especially by using the mentioned regularity conditions, which are weaker than the classical ones. We further consider a scalar optimization problem having single chance constraints and a convex objective function. We also derive its dual, give a strong duality result and further consider a special case of this problem. Thus we show how the conjugate duality theory can be used for stochastic programming problems and extend some results given in the literature. In the third chapter of this thesis we consider convex risk and deviation measures. We present some more general measures than the ones given in the literature and derive formulas for their conjugate functions. Using these we calculate some dual representation formulas for the risk and deviation measures and correct some formulas in the literature. Finally we proof some subdifferential formulas for measures and risk functions by using the facts above. The generalized deviation measures we introduced in the previous chapter can be used to formulate some portfolio optimization problems we consider in the fourth chapter. Their duals, strong duality results and optimality conditions are derived by using the general theory and the conjugate functions, respectively, given in the second and third chapter. Analogous calculations are done for a portfolio optimization problem having single chance constraints using the general theory given in the second chapter. Thus we give an application of the duality theory in the well-developed field of portfolio optimization. We close this thesis by considering a general Support Vector Machines problem and derive its dual using the conjugate duality theory. We give a strong duality result and necessary as well as sufficient optimality conditions. By considering different cost functions we get problems for Support Vector Regression and Support Vector Classification. We extend the results given in the literature by dropping the assumption of invertibility of the kernel matrix. We use a cost function that generalizes the well-known Vapnik's ε-insensitive loss and consider the optimization problems that arise by using this. We show how the general theory can be applied for a real data set, especially we predict the concrete compressive strength by using a special Support Vector Regression problem.