Les maladies tropicales négligées sont un groupe de maladies infectieuses rencontrées surtout dans les zones rurales ou dans les zones urbaines et pauvres des pays à revenu faible et intermédiaire, et qui constituent elles-mêmes des facteurs aggravants de pauvreté. Comparés à des maladies comme le sida, la malaria et la tuberculose, l'étude et l'effort de lutte contre ces maladies infectieuses sont beaucoup moins développés en termes de fonds investis, de programmes de recherche et de politiques de santé publique. Cette thèse vise à apporter une contribution à l'étude des maladies tropicales négligées, par le biais de travaux théoriques situés à l'interface entre la modélisation et l'écologie, l'évolution et le contrôle de ces maladies. Les résultats obtenus et discutés portent plus particulièrement sur la transmission des maladies vectorielles, et sur l'évolution des macro-parasites. Cette thèse permet ainsi d'illustrer l'intérêt des approches de modélisation en recherche fondamentale pour mieux comprendre et lutter contre ce groupe de maladies infectieuses, des maladies qui chaque année affectent encore des centaines de millions de personnes à travers le monde.

Les histones désacétylases (HDACs) sont les principales cibles des médicaments épigénétiques anticancéreux actuellement approuvés par la FDA. Les HDACs jouent aussi un rôle important dans l'homéostasie des pathogènes eucaryotes. Par conséquent, une stratégie pour lutter contre les maladies négligées causées par ces pathogènes est de modifier les médicaments épigénétiques actuellement approuvés qui ciblent les HDACs. HDAC8 de Schistosoma mansoni (smHDAC8) est une cible médicamenteuse valable pour traiter la schistosomiase, deuxième maladie négligée mortelle après le paludisme. Les différences structurales entre les poches catalytiques des HDAC8 humaine et smHDAC8 ont permis la conception d'inhibiteurs sélectifs des schistosomes qui se lient dans une poche sélective unique à HDAC8. Ce travail de thèse montre comment cibler sélectivement des isoformes HDAC l'aide de structures à résolution atomique, et ouvre la porte à l'étude du mode d'action de HDAC8 au niveau fondamental. / Histone deacetylases (HDACs) are the major targets of currently FDA-approved anti-cancer epigenetic drugs. HDACs also play an important role in the homeostasis of eukaryotic pathogens. Hence, a strategy to tackle neglected diseases caused by these pathogens is to modify currently approved epigenetic drugs targeting HDACs. HDAC8 from Schistosoma mansoni (smHDAC8) was shown to be a valid drug target to treat schistosomiasis, second deadliest tropical disease after malaria. Structural differences between human HDAC8 and smHDAC8 catalytic pocket enabled the design of schistosome-selective inhibitors that bind in a HDAC8 selective pocket, which is unique to HDAC8 among the highly conserved HDAC isozymes. This thesis work shows how to target selectively related isoforms with the help of atomic resolution structures, and opens the door to the investigation of the mode of action of HDAC8 at the fundamental level.

Les grilles de calcul sont une nouvelle Technologie de l'Information permettant la collecte et le partage de l'information, la mise en réseau d'experts et la mobilisation de ressources en routine ou en urgence. Elles ouvrent de nouvelles perspectives de réduction des coûts et d'accélération de la recherche in silico de médicaments contre les maladies négligées et émergentes. Dans ce contexte, la première partie de la thèse a porté sur la conception de services bio-informatiques sur grille. Ils facilitent le déploiement et la mise à jour sur la grille RUGBI de logiciels et de bases de données. La seconde partie a vu le déploiement d'expériences de criblage virtuel à haut débit sur l'infrastructure de grille EGEE. Les expériences ont démontré que les grilles collaboratives ont la capacité à mobiliser d'importantes ressources de calcul dans des buts bien définis pendant une période de temps significative, et qu'elles produisent des résultats biologiques pertinents.

La recherche dans le domaine des maladies sans traitement existant obéit à plusieurs impératifs définis par le législateur européen dans le règlement (CE) n° 141/2000 du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins. Les patients atteints de maladies rares et négligées ont le droit à « la même qualité de traitement que les autres » ce qui suppose de prendre les mesures d'incitation nécessaires pour « promouvoir la recherche, le développement et la commercialisation de traitements adéquats ». C'est un « domaine prioritaire ». Après avoir désigné les médicaments concernés, l'Union européenne veut « éviter la dispersion de ressources limitées » notamment par la promotion d'une « coopération transnationale ». Dans une démarche téléologique, cette recherche décrit les effets de la législation européenne sans ignorer la réception de ce droit par les États membres. Des fondements théoriques à même d'assurer une meilleure performativité du droit et des propositions concrètes en vue de conformer le droit positif à l'intention du législateur et aux attentes des parties prenantes sont proposés. En se focalisant sur le seul levier de la propriété intellectuelle, ce droit spécial et incitatif ne semble pas en mesure d'apporter aux patients la plupart des traitements attendus. La régulation de la concurrence et la compétence nationale sur le prix des médicaments perpétuent un seuil de rentabilité éloignant de nombreuses recherches de la phase du développement. L'accès aux médicaments orphelins demeure très restreint. Un changement de paradigme dans la construction de ce droit apparaît nécessaire afin qu'un modèle économique favorable se mette en place. Il convient que le profit des pharmaciens de l'industrie ne dépende plus de la conquête de parts de marché, mais de l'intérêt de leurs inventions pour les besoins de santé non satisfaits. / Research in the field of diseases without an existing treatment is governed by several requirements defined by the European legislator in Regulation (CE) No 141/2000 of 16 December 1999 on orphan medicinal products. Patients with rare and neglected diseases have the right to "the same quality of treatment as other patients" which means taking the necessary incentives to stimulate research, development and bringing to the market of appropriate medications". It is a "priority area". After designating the drugs concerned, the European Union wants to "avoid the dispersion of limited resources", in particular by promoting "cross national co-operation". In a teleological approach, this research analyses the positive law endeavouring to implement the objectives of Orphan Drug Law. It describes the effects of European legislation without ignoring the receipt of this law by the Member States. Theoretical foundations that can ensure a better performativity of the law, as well as concrete proposals to conform the positive law to the intention of the legislator and to the stakeholders' wills are proposed. By focusing solely on the leverage of intellectual property rights, this special and incentive law does not seem to be able to provide patients with many of the expected treatments. Competition regulation and setting of the price which is a national competency perpetuate a high profitability threshold, often withholding research projects from reaching the development phase. Access to orphan drugs remains very limited. A paradigm shift in the construction of this law appears necessary in order for a favorable economic model to emerge. The profit of the industry's pharmacists should no longer depend on the conquest of market shares, but on the value of their inventions for unmet health needs.