Orientador: Ilka de Fátima Santana Ferreira Boin / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T22:02:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bueno_MarcoAntoniodeCamargo_D.pdf: 13158425 bytes, checksum: 6c0b9aa3b3a1a2372f3a983cbb2124d4 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Muitos estudos descreveram vários aspectos técnicos a respeito do procedimento de mamoplastia redutora. Os autores apresentam suas técnicas que combinam algumas técnicas já descritas na literatura a respeito da reposição do complexo aerolopapilar (CAP), redução do diâmetro da base da mama e retenção da projeção do cone mamário em longo prazo. Este estudo avaliou os resultados de pacientes de várias idades em relação à dimensão da cicatriz, posicionamento da mama e satisfação da paciente a curto, médio e longo prazo. Método: A mamoplastia foi realizada utilizando-se a técnica do T invertido. As marcações pré- operatórias diferem daquelas descritas na literatura deixando a posição futura do CAP como ponto livre. Uma sutura circular foi utilizado para fixar a mama na fascia do músculo peitoral maior e reduzir o diâmetro da base da mama, resultando numa cicatriz horizontal reduzida no sulco inframamário. A técnica de marcação da pele permite uma melhor simetria pós-operatório apesar das variações pré- operatórias de forma e volume. Resultados: Os resultados foram considerados satisfatórios na maioria dos casos por ambos pacientes (93,7%) e médico (91,1%). O posicionamento adequado do pólo superior mamário foi mantido em 94,7% das mamas. Conclusão: Os resultados da técnica descrita foram considerados satisfatórios para pacientes em relação à redução do diâmetro da base mamária, posicionamento do CAP e projeção do pólo superior mamário em longo prazo / Abstract: Background: Many reports have described various technical aspects of reduction mammaplasty and mastopexy procedures. The authors present their technique, which combines a number of techniques already described in the literature regarding repositioning of the nipple. areola complex, reduction of the diameter of the base of the breast, and long-term retention of mammary cone projection. Objectives: This study evaluated the results for patients of various ages in terms of scar dimensions, breast positioning and patient and doctor satisfaction in the short, medium, and long terms. Methods: Mammaplasty was performed using the inverted T technique. The preoperative skin markings differed from those described in the literature not using the position of the CAP as a predetermined mark. A running circular suture was used to fix the breast to the pectorals major fascia and to reduce the diameter of the base of the breast, resulting in a reduced horizontal scar in the inframammary fold. The skin-marking technique allowed for better postoperative breast symmetry regardless of preoperative variations in shape and volume. Results: The outcomes were considered satisfactory in the majority of cases by both the patient (93.7%) and the physician (81.1%). Adequate fullness of the upper pole was maintained in 94.7% of the breasts. Conclusions: The described technique results were considered satisfactory for patients and doctor, reducing the diameter of the base of the breast, repair of ptosis, repositioning of the nipple. Areola complex and long-term upper pole fullness / Doutorado / Fisiopatologia Cirúrgica / Doutor em Ciências

Orientadores: Luiz Carlos Teixeira, Marcelo Alvarenga / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T03:35:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FernandezySagarra_AlbertoJorge_D.pdf: 454576 bytes, checksum: 4eea1dc2908b3c2bba6c66911f1acd61 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Objetivos: avaliar a relação entre a superexpressão do oncogene HER-2/neu e as características das pacientes e dos tumores, e a sobrevida livre de doença em mulheres portadoras de carcinoma de mama localmente avançado tratadas com quimioterapia neo-adjuvante contendo antraciclina. Sujeitos e Métodos: estudo de coorte reconstituído, em que foram avaliadas 118 mulheres com carcinoma de mama estádios IIIA e IIIB, excluindo as portadoras de carcinoma inflamatório, tratadas no Ambulatório de Oncologia Clínica do CAISM-UNICAMP, com poliquimioterapia neo-adjuvante contendo antraciclina. Foram avaliados quanto a possivel associação entre a superexpressão do HER2/neu e o estado menstrual, graus histológico e nuclear, receptores hormonais e respostas clínica e patológica à quimioterapia primária. A expressão deste foi determinada por imunoistoquímica. Também se avaliou uma possível relação entre este fatores, a resposta à quimioterapia neo-adjuvante e a sobrevida livre de doença. Empregou-se o teste exato de Fisher ou qui-quadrado para avaliar as possíveis associações. O tempo para recidiva foi estimado pelo método de KAPLAN & MEIER. Para a comparação entre valores de medianas foi realizado o teste de Kruskall-Wallis, estimando-se a razão de riscos pelo método de COX. O teste de Wilcoxon foi utilizado para a comparação das curvas. Resultados: 74 pacientes (62,7%) obtiveram resposta objetiva, sendo 7 remissões completas clínicas e 67 parciais. Houve apenas 1 progressão à quimioterapia primária. Apenas 3 pacientes (2,5%) não foram submetidas à cirurgia. Quatro pacientes (3,5%) alcançaram remissão patológica completa (R0), 6 (5,2%) com doença residual microscópica (R1) e 105 com doença residual macroscópica (R2). Não houve associação entre a superexpressão do HER2/neu e as características das pacientes ou dos tumores primários nem com a resposta à quimioterapia. Receptores de progesterona negativos, grau nuclear alto, estádio clínico IIIA e resposta clínica completa apresentaram-se associados à resposta patológica. A mediana do intervalo livre de doença para todo o grupo de pacientes foi de 18 meses. Na regressão múltipla, apenas o número de linfonodos positivos após quimioterapia mostrou forte correlação prognostica com a sobrevida livre de doença. Conclusões: não se observou nesta população associação entre a superexpressão de HER2/neu e as características das mesmas ou dos tumores primários, nem tampouco com a resposta ao tratamento neo-adjuvante ou sobrevida livre de doença. Receptores de progesterona negativos, grau nuclear alto, estádio clínico IIIA e resposta clinica completa mostraram-se correlacionados com a resposta patológica. O número de linfonodos positivos mostrou-se preditivo para o tempo livre de doença / Abstract: Objectives: to evaluate the relationship between HER2/neu overexpression, patients¿ characteristics, prognostic factors and clinical outcome in locally advanced breast cancer patients treated with neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy Methods: for this retrospective study, 118 women with stage IIIA-B breast cancer, excluding inflammatory cancer, were evaluated at the Medical Oncology Unit of CAISM-UNICAMP. HER2/neu overexpression was evaluated by immunohistochemistry. Possible associations between HER2/neu expression and disease-free survival, patients characteristics, prognostic factors and response to neoadjuvant chemotherapy were investigated. The disease-free survival was calculated according to Kaplan-Meier method. For statitsical analysis Fisher test, hazard ratios with 95% interval confidence, and Cox or Wilcoxon models were used. Kruskall-Wallis was used for comparison between medians. Results: 74 patients (62.7%) achieved objective responses, with 7 complete remissions. There was 1 progressive disease and only 3 patients (2.5%) didn¿t undertake mastectomy. After surgery, four patients (3,5%) were evaluated as pathological complete remission (R0), 6 (5.2%) with microscopic residual disease (R1) and 105 with macroscopic residual tumor (R2). The median free-survival was 19 months for the hole group. There was no association between HER2/neu overexpression and patients characteristics, tumor prognostic factors nor with clinical or pathological reponses. Negative progesterone receptors, high tumor nuclear grade, clinical stage IIIA and complete clinical response were predictive factors for pathological response. In multivariate analisys, only pathological lymph node status was prognostic factor for disease-free suvival. Conclusions: there was no significant association between HER2/neu overexpression, tumor prognostic factors and clinical or pathological response to neoadjuvant chemotherapy. Negative progesterone receptors, high nuclear tumor grade, clinical stage IIIA and clinical complete response were associated to complete pathological response. Lymph node status was a strong prognostic factor for disease-free survival / Doutorado / Tocoginecologia / Doutor em Tocoginecologia

Orientadores: Gustavo Antonio de Souza, Maria Salete Costa Gurgel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T02:38:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_MarianaMaiaFreirede_M.pdf: 2870270 bytes, checksum: 3cc12d99aeebd1b7364b222041edf8b1 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: A fisioterapia no pós-operatório de câncer de mama visa a prevenir as complicações e promover a independência funcional. Porém, não há dados na literatura sobre a influência da fisioterapia realizada durante a radioterapia, bem como qual a melhor abordagem. Objetivo: Avaliar a eficácia da realização da fisioterapia durante a radioterapia na prevenção das seguintes complicações físicas loco-regionais: limitação da amplitude de movimento do ombro, aumento da circunferência e incapacidade funcional do membro superior e aderência cicatricial em mulheres em tratamento por câncer de mama. Sujeitos e Métodos: Ensaio clínico controlado randomizado, realizado no Serviço de Fisioterapia do Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas, com 66 mulheres em tratamento radioterápico após cirurgia para câncer de mama e fisioterapia pós-operatória. As mulheres foram alocadas no Grupo 1 (32 mulheres) que realizou fisioterapia durante a radioterapia e no Grupo 2 (34 mulheres), controle, sendo avaliadas no início e no final da radioterapia e 6 meses após seu término. A amplitude de movimento do ombro foi avaliada através da goniometria, a circunferência do braço, pela cirtometria e a aderência cicatricial, pela palpação e fricção cicatricial. A capacidade funcional foi graduada através de escore de dificuldade para movimentar o ombro. Para cálculos estatísticos foram utilizados MANOVA com estatísitca de Wilks ou Friedman e os testes de associação qui-quadrado ou exato de Fisher, assumindo nível de significância a = 5%. Resultados: A idade média foi de 52,3 ± 10,6 anos no Grupo 1 e de 48,7 ± 10,8 anos no Grupo 2. Os valores médios de amplitude de movimento do ombro para abdução e flexão observados nas três avaliações revelaram melhores resultados para Grupo1 em relação ao Grupo 2 (p= 0,0244 e 0,0044, respectivamente). Os valores médios da circunferência do braço obtidos nas avaliações não se alteraram em ambos os grupos. Há evidências de que a fisioterapia realizada durante a radioterapia possa favorecer a melhora da capacidade funcional. Na avaliação final, a freqüência de aderência cicatricial no Grupo1 foi duas vezes menor que a observada no Grupo 2 (24% e 48%, p= 0,0477). Conclusão: A fisioterapia realizada durante a radioterapia para tratamento de câncer de mama previne a limitação na amplitude de movimento do ombro e minimiza a incidência de aderência cicatricial. Os resultados sugerem também favorecer a melhora da capacidade funcional. No período estudado, não foi encontrada associação entre a realização da fisioterapia e alteração na circunferência do braço / Abstract: Physiotherapy following surgery for breast cancer is recommended for the prevention of complications and to stimulate functional independence. However, there are no data in the literature on the influence of physiotherapy carried out during radiotherapy (RT), nor on its optimal management. Objective: To evaluate the influence of physiotherapy carried out during radiotherapy on the following physical, locoregional complications: limitations in amplitude of movement and functional capacity, increased arm circumference, and the presence of scar tissue. Subjects and Methods: A randomized, controlled clinical trial was carried out in the Physiotherapy Department of the Center for Women¿s Integrated Healthcare, Universidade Estadual de Campinas, in 66 women undergoing radiotherapy following surgery for breast cancer, and postoperative physiotherapy. Women were randomized to Group 1 (G1) in which physiotherapy was provided, and Group 2 (G2), the control group. Evaluations were carried out at the beginning and at the conclusion of RT, and 6 months after its conclusion. Amplitude of shoulder movement was evaluated by goniometry; arm circumference was measured, and the presence of scar tissue was evaluated by digital palpation of the region. Functional capacity was graded according to a score evaluating difficulty of the patient in moving the shoulder. Statistical analysis was carried out using multivariate analysis of variance (MANOVA) with the Wilks or Friedman tests, and the chi-square or Fisher¿s exact tests of association. Significance level was established as a = 5%. Results: Thirty-two women were randomized to G1 and 34 to G2. Mean age was 52.3 ± 10.6 years in G1 and 48.7 ± 10.8 years in G2. The mean values of amplitude of shoulder movement with respect to abduction and flexion found at the three evaluation times indicated better results for G1 compared to G2 (p=0.0244 and 0.0044, respectively). During the period of this study, no association was found between physiotherapy and changes in arm circumference. There are evidences that the physiotherapy carried out during radiotherapy could encourage an improvement in functional capacity. At the final evaluation, the presence of scar tissue in G1 was half that found in patients in G2 (24% and 48%, p=0.0477). Conclusion: Physiotherapy carried out during radiotherapy for breast cancer prevents limitations in the amplitude of shoulder movement, minimizes the presence of scar tissue and appears to result in an improvement in functional capacity. During the period studied, no association was found between carrying out physiotherapy and changes in arm circumference / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Tocoginecologia

Orientador: Willian Fernando Zambuzzi / Resumo: Embora algum progresso tenha sido alcançado nos últimos anos, ainda são necessários estudos capazes de desvendar os mecanismos moleculares envolvidos com o fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR) em células tumorais. Com esta finalidade, estabelecemos o perfil quinômico (através do microarranjo de peptídeos, PepChip) das linhagens MCF7 e MCF7Res, fenótipo parental e resistente respectivamente, de células de câncer de mama. Os resultados obtidos pelo microarranjo de peptídeos e posteriormente, validados por western blotting, apontaram o envolvimento da via de sinalização Jak-Stat e isoformas de PKC no processo de resistência das células de câncer de mama. Além disso, mostramos envolvimento de p42/44-mapk, Ras e um aumento na expressão de MMP-9. Estes resultados mostram o potencial agressivo destas células resistentes, visto que estas vias estão envolvidas em mecanismos responsáveis pela proliferação e invasão celular. Como as proteínas Jak1 e Jak2 mostraram-se envolvidas, decidimos avaliar níveis de fosforilação de Stats 1, 2, 3, 5 e 6 e mostramos que todas estavam up-fosforiladas nas células resistentes. Baseado nestes resultados, decidimos avaliar através de um ensaio funcional, o papel de Jak2 no fenótipo resistente e, desta forma, avaliamos a viabilidade das células MCF7Res em pré-tratamento com 2 concentrações subtóxicas do inibidor de Jak2 (5µM e 10µM) e nossos resultados claramente mostraram que, inibindo Jak2, as células MCF7Res ficam mais sensíveis a daunorru... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Although some progress has been achieved in recent years, it is still necessary studies to unravel the molecular mechanisms involved in multidrug resistance (MDR) phenotype in tumor cells. For this purpose, we established kinomic profile (by peptides microarray, PepChip) of MCF7 and MCF7Res lineages, parental and resistant phenotype, respectively, of breast cancer cells. The results obtained by microarray of peptides and subsequently validated by western blotting indicated the involvement of the Jak-Stat pathway signaling and PKC isoforms in the process of resistance of breast cancer cells. Furthermore, we show involvement of p42/44-MAPK, Ras and an increase in MMP-9 expression. These results show the potential of these aggressive resistant cells, since these pathways are involved in the mechanisms responsible for cell proliferation and invasion. As Jak1 and Jak2 protein shown to be involved, we decided to assess phosphorylation levels of Stats 1, 2, 3, 5 and 6, and show that all were up-phosphorylated in resistant cells. Based on these results, we decided to evaluate by a functional assay, Jak2 role in the resistant phenotype, and thus, evaluate the viability of MCF7Res cells pre-treated with 2 subtoxic concentrations of Jak2 inhibitor (5μM and 10μM) and our results have clearly shown that inhibiting Jak2, the MCF7Res cells become more sensitive to daunorubicin, increasing the rate of cell death forward the response to chemotherapy. Based on the results obtained by fosfoproteoma we conclude that the MDR phenotype involves specific metabolism in breast tumor cells, where PKCs isoforms and Jak-Stat signaling exercise prominent role. Thus, these data indicate the potential use of Jak2 inhibitors as a strategy for treatment of patients unresponsive to conventional therapies. / Mestre

Determina los conocimientos, actitudes y prácticas del autoexamen de mama en estudiantes de Enfermería de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM). El estudio es de tipo cuantitativo, nivel aplicativo, método descriptivo y de corte transversal; la muestra fue seleccionada a través de un muestreo probabilístico, estratificado; el tamaño de la muestra fue de 123 estudiantes del sexo femenino, se obtuvo con la fórmula de determinación del tamaño de muestra para estimar una proporción. La técnica que se utilizó fue la entrevista, y como instrumentos, un cuestionario y escala modificada tipo Lickert. Los resultados fueron, los estudiantes del 1° año de estudios, tienen conocimiento bajo el 72 %. De 2º a 5º año, predomina el conocimiento medio con más del 50 % en cada año. En cuanto a actitudes, todos los años presentaron actitud de aceptación abarcando más del 55 % de la muestra en cada año. Más del 40 % de cada año no practica la técnica del autoexamen de mama. Se concluye que la mayoría de estudiantes de enfermería de la UNMSM poseen conocimiento medio y su tendencia es aceptación hacia el autoexamen de mama, sin embargo la mayoría no realiza la técnica del autoexamen de mama. / Tesis

Orientador: Debora Aparecida Pires de Campos Zuccari / Banca: Sonia Maria Oliani / Banca: Flávia Cristina Rodrigues Lisoni / Banca: Dorotéia Rossi Silva Souza / Banca: Marina Gobbe Moschetta / Resumo: O câncer de mama apresenta alta incidência e alta taxa de mortalidade devido a rápida progressão tumoral e disseminação metastática que ocorrem com o incentivo da angiogênese. MicroRNAs (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA mensageiro (RNAm) não codificantes que desempenham papel fundamental na regulação gênica. A desregulação dessas moléculas está relacionada com a iniciação e progressão de diferentes tipos tumorais humanos, incluindo o câncer de mama. Existem fortes evidências de miRNAs atuando como oncogenes e supressores tumorais, regulando o processo de angiogênese, crescimento tumoral e metástase. É neste cenário que a melatonina, hormônio secretado pela glândula pineal, vem ganhando destaque como potencial tratamento contra o câncer de mama por apresentar efeitos oncostáticos, antiangiogênicos, além de atuar na regulação da expressão de miRNAs. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o potencial valor terapêutico da melatonina na regulação do supressor tumoral miR148a-3p e relação com a progressão tumoral e angiogênese. Inicialmente, células tumorais de mama MDA-MB-231 foram cultivadas nas condições experimentais controle e tratamento com melatonina (1 mM). O PCR Array foi realizado para análise da expressão de 84 miRNAs relacionados com o câncer de mama e, após análise em banco de dados e literatura, o miR-148a-3p foi selecionado para validação. As células MDA-MB-231 foram cultivadas em quatro grupos experimentais: controle, tratamento com melatonina (1 mM),... / Abstract: Breast cancer has a high incidence and high mortality rate due to rapid tumor progression and metastatic dissemination that occur with the encouragement of angiogenesis. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding messenger RNA (mRNA) molecules that play a key role in gene regulation. Deregulation of these molecules is related to the initiation and progression of different human tumor types, including breast cancer. There is strong evidence for miRNAs acting as oncogenes and tumor suppressors, regulating the process of angiogenesis, tumor growth and metastasis. It is in this scenario that melatonin, a hormone secreted by the pineal gland, has been gaining prominence as a potential treatment against breast cancer for having oncostanic and antiangiogenic effects, in addition to regulating the expression of miRNAs. Thus, the objective of this study was to evaluate the potential therapeutic value of melatonin in the regulation of the tumor suppressor miR-148a-3p and its relation to tumor progression and angiogenesis. Initially, MDA-MB-231 breast tumor cells were cultured under the experimental control and treatment conditions with melatonin (1 mM). The PCR Array was performed to analyze the expression of 84 miRNAs related to breast cancer and, after analysis in the database and literature, miR-148a-3p was selected for validation. MDA-MB-231 cells were cultured in four experimental groups: control, treatment with melatonin (1 mM), overexpression of miR-148a-3p and control of the ... / Doutor

Los objetivos fueron determinar las respuestas de adaptación a la enfermedad en pacientes con cáncer de mama, según el Modelo de Callista Roy .El estudio de investigación es de tipo cuantitativo, de nivel aplicativo el método es descriptivo explicativo, la muestra se selecciono mediante el muestreo no probabilístico, por conveniencia , el cual estuvo constituido por 40 pacientes con cáncer de mama que tenían un tiempo de diagnostico mínimo de 1 meses y que se encontraban o no realizando algún tipo de tratamiento . La información fue recolectada a través de un cuestionario que consto de 33 preguntas. Los datos fueron procesados por paloteo manual, presentando los resultados en tablas estadísticos para su análisis e interpretación. Se concluye que con respecto al Modo Fisiológico que las pacientes tienen dificultad para conciliar el sueño y mala calidad del mismo a la vez que mostraron inconformidad con el cambio de alimentación, respecto al Modo de Auto concepto las mujeres con pocas expectativa de vida futura frente a la vida y enfermedad; en el Modo de Función de rol, se encuentran con una actividad social muy limitada ; en el Modo Interdependencia se evidencia mejoría en las relaciones que tienen con su pareja quienes son su principal apoyo. --PALABRAS CLAVES: RESPUESTAS ADAPTATIVAS, MODOS ADAPTATIVOS / The objectives were to determine the adaptive responses to the disease in patients with breast cancer, according to the model of Roy. The research study is quantitative, application-level explanation is descriptive method, the sample was selected by sampling nonprobability, for convenience, which consisted of 40 patients with breast cancer diagnosis had a minimum time of 1 months and who were or not doing some kind of treatment. The information was collected through a questionnaire containing 33 questions. The data were processed by manual paloteo, presenting results in the statistical tables for analysis and interpretation. We conclude on Mode Physiological that patients have difficulty sleeping and poor quality of the show while dissatisfaction with the dietary change, selfconcept regarding the mode found women with few expectations about life and disease in the role function mode, there is a very limited social activity and the interdependence mode is evident improvement in the relationships they have with their partners who are their main support. KEYWORDS: ADAPTIVE RESPONSES . ADAPTIVE MODES. / Tesis

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina las diferencias estructurales y ultraestructurales, entre las células madre de cáncer de mama triple negativo (CMTN) y las células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo. La separación de células con el fenotipo CD44+/CD24-, se realiza para las líneas celulares MDA-MB 436 y MDA-MB 231 mediante la técnica de separación inmunomagnética que emplea perlas magnéticas marcadas con monoclonales específicos para este fenotipo (Miltenyi), para lo cual utiliza el separador magnético MACS (Miltenyi) y las columnas MS (Miltenyi). Se encuentran diferencias morfológicas mediante microscopia electrónica de transmisión y microscopia electrónica de barrido entre las CMC y los otros inmunofenotipos seleccionados CD44+/CD24+ y CD44-/CD24-. Entre estas diferencias están la forma esférica y menor tamaño (13µm) de las CMC de la línea celular MDA-MB 436 en comparación a los otros inmunofenotipos. Se encuentran entre las células de la línea MDA-MB 436 que experimentan, transición de células mesenquimales a células epitelial (TME), y las células madre mesenquimales derivadas. Recomienda estudios a nivel de expresión e inmunomarcaje para corroborar la TME. / Tesis

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la población femenina mundial y una de las principales causas de muerte por cáncer. Algunos de los tratamientos convencionales para tratarlo (como la quimioterapia) generan efectos secundarios muy tóxicos, dado que suelen afectar a todas las células en división activa (sanas y tumorales). Por ello, son necesarios tratamientos específicos, con terapias dirigidas a las características moleculares del tumor y su microambiente. Una aproximación a ello podría ser la búsqueda de compuestos naturales con capacidad inmunopotenciadora y toxicidad selectiva sobre células tumorales. Recientemente, se han descubierto actividades inmunomoduladoras y antitumorales en diversos hongos. Entre ellos, los β-glucanos de Fracción D de Grifola frondosa (Maitake) son capaces de generar respuestas inmunes innatas y adaptativas, ejerciendo efectos antitumorales. Los beneficios terapéuticos reportados del tratamiento de la tumorigénesis mamaria con Fracción D de Maitake requieren profundizar aspectos farmacológicos y toxicológicos de sus moléculas bioactivas, para garantizar inocuidad y eficacia en la administración a un paciente. Por ello, los ensayos planteados en este trabajo tuvieron como finalidad elucidar aspectos toxicológicos, farmacodinámicos y farmacocinéticos de los ß-glucanos de Fracción D. De este modo, esperamos realizar un aporte significativo al conocimiento farmacológico de estos compuestos bioactivos promoviendo una estrategia inmunoterapéutica y antitumoral novedosa, destinada a la prevención de la carcinogénesis mamaria por medio de la administración de compuestos naturales. A través de nuestro trabajo aquí presentado, hemos demostrado en cultivos in vitro que Fracción D induce muerte apoptótica de células tumorales mamarias tanto murinas LM3 (hormono independientes) como humanas MCF-7 (hormono dependientes), mientras que no afecta la viabilidad de células mamarias normales MCF-10F. Hallamos que los ß-glucanos del extracto actúan a través de receptores Dectina-1 para inducir apoptosis tumoral, y además son capaces de modificar el perfil de expresión de una amplia variedad genes con diversidad de funciones, entre ellos genes específicos de apoptosis asociados a la supresión del fenotipo tumoral mamario, y genes asociados a procesos celulares cuya desregulación se vincula al desarrollo y progresión tumoral. Nuestros estudios farmacocinéticos in vivo de administración oral e intravenosa en modelos murinos demostraron que Fracción D presenta más de un pico de concentración plasmática máxima. Posee alto volumen de distribución, y es captado principalmente a nivel gastrointestinal. Pese a su estructura voluminosa y alto peso molecular, es capaza de llegar a cerebro. Demostramos que Fracción D previene el desarrollo de tumores mamarios en ratones hembra BALB/c, reduce la angiogénesis tumoral e incrementa la sobrevida total. Una dosis de 5 mg/kg/día administrada por 15 días es capaz de bloquear en más del 40% el proceso tumorigénico, mientras que, si el período de prevención se extiende a 50 días, la prevención tumoral ¡es del 100%! Su toxicidad aguda y subaguda es escasa, incluso a dosis 400 veces superior a la terapéutica, situándose la DL50 por encima de los 2000 mg/kg. En modelos murinos de inmunosupresión, hemos demostrado la capacidad de Fracción D de Maitake de restaurar poblaciones linfocitarias específicas en ganglios linfáticos, entre ellos granulocitos polimorfonucleares y LT/NK, además de inducir procesos de maduración celular. Comparado con quimioterapia, Fracción D de Maitake aumenta la sobrevida total de los animales y reduce la malignidad de los tumores mamarios. Estos sorprendentes hallazgos nos permiten suponer que el componente bioactivo de Maitake podría llegar a emplearse como agente preventivo de tumorigénesis mamaria en una población de riesgo, induciendo supresión tumoral, bloqueando la invasividad y la metástasis, esto es, las principales causas de muerte por cáncer mamario. / Breast cancer is the most frequent neoplasia in the world and one of the main causes of death among cancer women. Some of the conventional treatments for cancer are chemotherapy or radiotherapy, knowing that both generate very toxic side effects, since they usually affect all cells in active division (healthy or tumoral cells). Therefore, specific treatments are necessary, with therapies aimed at the molecular characteristics of the tumor and its microenvironment. An approach to this could be the search for natural compounds with immuno-potentiating capacity and selective toxicity on tumor cells. Recently, immunomodulatory and antitumor activities have been discovered in various fungi. Among them, β-glucans of Fraction D of Grifola frondosa (Maitake) are capable of generating innate and adaptive immune responses, exerting antitumor effects. The reported therapeutic benefits of treatment of breast tumorigenesis with D Fraction of Maitake require to deepen pharmacological and toxicological aspects of its bioactive molecules, in order to guarantee innocuousness and efficacy in the administration to a patient. Therefore, the trials proposed in this work aimed to elucidate toxicological, pharmacodynamic and pharmacokinetic aspects of ß-glucans from D Fraction. In this way, we hope to make a significant contribution to the pharmacological knowledge of these bioactive compounds by promoting an immunotherapeutic and antitumor strategy novel agent, aimed at the prevention of mammary carcinogenesis through the administration of natural compounds. Through our work presented here, we have demonstrated in in vitro cultures that D Fraction induces apoptotic death of mammary tumor cells both murine LM3 (independent hormone) and human MCF-7 (hormone dependent), while not affecting the viability of normal MCF-10F mammary cells. We found that the ß-glucans in the extract act through Dectin-1 receptors to induce tumor apoptosis, and are also capable of modifying the expression profile of a wide variety of genes with diverse functions, including apoptosis-specific genes associated with the suppression of the mammary tumor phenotype, and genes associated to cellular processes whose deregulation is linked to the development and tumor progression. Our in vivo pharmacokinetic studies on oral and intravenous administration in murine models showed that D Fraction presents more than one higher peak in the plasma concentration. It has a higher volume of tissue distribution and is captured mainly at the gastrointestinal level. Despite its voluminous structure and high molecular weight, it is able to reach the brain.

Orientador: Mariângela Esther Alencar Marques / Resumo: Introdução: o carcinoma de mama é uma das principais causas de morte no mundo e seu diagnóstico e tratamento precoces tem importante impacto na evolução clínica. A classificação imunoistoquímica (IHQ) determina o prognóstico do carcinoma e qual a melhor forma terapêutica a ser instituída. Autores sugerem que a cintilografia mamária poderia auxiliar a IHQ nessas definições de prognóstico. Casuística e Métodos: este estudo incluiu pacientes portadoras de carcinoma invasivo da mama que tiveram seu diagnóstico no período de 2011 a 2013 no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. Em todos os casos foram feitos exames imunoistoquímicos, determinando o índice proliferativo (IP) e a classificação. Associação entre ambos e os achados da cintilografia mamária foram analisadas. Resultados: dos 310 pacientes com carcinoma invasivo de mama diagnosticados no período, 243 tiveram sua classificação e IP definidos pela IHQ. Cintilografia normal está associada a baixo IP e a classificações responsivas à hormonioterapia. As pacientes com cintilografia alterada tiveram mais chance de ter IP maior ou igual a 14%, com alta acurácia, alto valor preditivo positivo e alta sensibilidade, e estão significativamente associadas a formas irresponsivas ao tratamento hormonal. Alterações mais intensas associam-se com formas de pior prognóstico. Conclusão: cintilografia mamária alterada em pacientes com diagnóstico histológico de carcinoma invasivo de mama indicam um pior prognóstico, bem como a normalidade indica a existência de classificação tumoral com melhor resposta à quimioterapia hormonal. Esses achados não permitem que a cintilografia de mama substitua a realização do painel prognóstico imunoistoquímico no tratamento dessa doença, mas sim possa orientar o prognóstico e responsividade a droga. / Introduction: Breast carcinoma is one of the leading causes of deaths in the world and its early diagnosis and treatment have an important impact in the clinic evolution. The Immunohistochemical (IHC) profile determines the prognosis of the carcinoma and which is the best therapy to be established. Authors suggest that scintimammography could help immunohistochemistry (IHC) in these prognosis definitions. Methods: This study included patients with invasive breast carcinoma who were diagnosed in the period of 2011- 2013 at the Hospital das Clinicas of the Medical School of Botucatu. In all of the cases, IHC exams were performed, determining the proliferative index (PI) and the classification. The association between both results and the scintimammography (SMG) findings were analyzed. Results: of the 310 patients with invasive breast carcinoma diagnosed in the period, 243 had their classification and PI defined by the IHC. Normal SMG is associated to low PI and to hormonal therapy responsive classifications. The patients with altered SMG have had more chances of having a PI greater or equal to 14%, with high accuracy, high positive predictive valor and high sensibility, and are significantly associated to hormonal therapy irresponsive forms. More intense alterations are associated with forms of poor prognosis. Conclusion: altered SMG in patients with histological diagnosis of invasive breast carcinoma indicate a worse prognosis, as well as normaly indicates the existence of tumor classification with better response to hormonal chemotherapy. These findings do not allow the replacement of the immunohistochemistry prognosis profile for the scintimammography in the treatment of this disease, but can guide the prognosis and responsiveness to drug. / Doutor