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Développement d’une lentille cornéenne médicamentéeLatreille, Pierre-Luc 08 1900 (has links)
L’utilisation de lentilles cornéennes peut servir à améliorer le profil d’administration d’un principe actif dans les yeux. Avec une efficacité d’administration de 5% par l’utilisation de gouttes, on comprend rapidement que l’administration oculaire doit être améliorée. Cette faible administration a donné naissance à plusieurs tentatives visant à fabriquer des lentilles cornéennes médicamentées. Cependant, à cause de multiples raisons, aucune de ces tentatives n’a actuellement été mise sur le marché. Nous proposons dans cette étude, une possible amélioration des systèmes établis par le développement d’une lentille cornéenne à base de 2-(hydroxyéthyle)méthacrylate (HEMA), dans laquelle des microgels, à base de poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM) thermosensible encapsulant un principe actif, seront incorporé.
Nous avons donc débuté par développer une méthode analytique sensible par HPCL-MS/MS capable de quantifier plusieurs molécules à la fois. La méthode résultante a été validée selon les différents critères de la FDA et l’ICH en démontrant des limites de quantifications et de détections suffisamment basses, autant dans des fluides simulés que dans les tissus d’yeux de lapins. La méthode a été validée pour sept médicaments ophtalmiques : Pilocarpine, lidocaïne, proparacaïne, atropine, acétonide de triamcinolone, timolol et prednisolone.
Nous avons ensuite fait la synthèse des microgels chargés négativement à base de NIPAM et d’acide méthacrylique (MAA). Nous avons encapsulé une molécule modèle dans des particules ayant une taille entre 200 et 600 nm dépendant de la composition ainsi qu’un potentiel zêta variant en fonction de la température. L’encapsulation de la rhodamine 6G (R6G) dans les microgels a été possible jusqu’à un chargement (DL%) de 38%. L’utilisation des isothermes de Langmuir a permis de montrer que l’encapsulation était principalement le résultat d’interactions électrostatiques entre les MAA et la R6G. Des cinétiques de libérations ont été effectuées à partir d’hydrogels d’acrylamide chargés en microgels encapsulant la R6G. Il a été trouvé que la libération des hydrogels chargés en microgels s’effectuait majoritairement selon l’affinité au microgel et sur une période d’environ 4-24 heures. La libération à partir de ces systèmes a été comparée à des formules d’hydrogels contenant des liposomes ou des nanogels de chitosan. Ces trois derniers (liposomes, microgels et nanogels) ont présenté des résultats prometteurs pour différentes applications avec différents profils de libérations.
Enfin, nous avons transposé le modèle développé avec les gels d’acrylamide pour fabriquer des lentilles de contact de 260 à 340 µm d’épaisseur à base de pHEMA contenant les microgels avec une molécule encapsulée devant être administrée dans les yeux. Nous avons modifié la composition de l’hydrogel en incorporant un polymère linéaire, la polyvinylpyrrolidone (PVP). L’obtention d’hydrogels partiellement interpénétrés améliore la rétention d’eau dans les lentilles cornéennes. L’encapsulation dans les microgels chargés négativement a donné de meilleurs rendements avec la lidocaïne et cette dernière a été libérée de la lentille de pHEMA en totalité en approximativement 2 heures qu’elle soit ou non encapsulée dans des microgels.
Ainsi dans cette étude pilote, l’impact des microgels n’a pas pu être déterminé et, de ce fait, nécessitera des études approfondies sur la structure et les propriétés de la lentille qui a été développée. En utilisant des modèles de libération plus représentatifs de la physiologie de l’œil, nous pourrions conclure avec plus de certitude concernant l’efficacité d’un tel système d’administration et s’il est possible de l’optimiser. / The development of corneal contact lenses initially aimed to correct vision troubles but more recently targets to improve administration of ophthalmic drugs. Eye drops from ophthalmic solutions has a poor administration efficiency of 5% or less and is currently the most used method to deliver drugs to the eye. Such administration technique needs to be improved and contact lenses could be the solution according to many opticians. However, no marketed therapeutic contact lenses has been marketed up to date. In this project we have developed a model of a contact lens made of 2-(hydroxyethyl)methacrylate embedding microgels of poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM), encapsulating a model drug.
We first developed an analytical method capable to quantify simultaneously seven ophthalmic drugs: Pilocarpine, lidocaine, proparacaine, atropine, triamcinolone acetonide, timolol and prednisolone. This method was developed on a HPLC-MS/MS device and was validated according to FDA and ICH criteria. Using this method, we achieved very low detection and quantitation limits with high precision and accuracy in both simulated lachrymal fluids and in rabbit ocular tissues. Each seven drugs was validated using this method.
We proceeded with the synthesis of negatively charged microgels of NIPAM using methacrylic acid (MAA) as comonomer. Resulting size were ranging between 200-600 nm and zeta potential was found to increase (absolute value) with temperature. The microgels were used to encapsulate a model molecule, rhodamine 6G (R6G), in different medium and were loaded in the microgel up to 38% (drug loading, DL%). Using Langmuir isotherms to measure affinity and adsorption of R6G, it was found well correlated to MAA content in microgels, suggesting electrostatic interaction was the main parameter for drug loading. Release kinetics was performed using a model hydrogel of acrylamide embedding the R6G-loaded microgels. The measured release was found to follow an affinity-based mechanism for over 4-24 hours. The release kinetics were then compared to a formulation of liposomes and nanogels of chitosan embedded in hydrogel. All formulations exhibited interesting release profiles making them promising systems for different therapeutic applications.
Finally, we changed the acrylamide gels for pHEMA designed to reproduce contact lenses containing drug-loaded microgels. The hydrogel composition, in terms of monomer / cross-linker ratio, was first optimized to fit contact lenses properties of 260-340 µm thick contact lenses. We also made use of semi-interpenetrated polyvinylpirrolidone (PVP) in the pHEMA hydrogel matrix to increase its water content. The highest DL% of negatively charged microgels were obtained using lidocaine and were used for release studies, where the total content of lidocaine was released in approximately 2 hours with and without microgels.
In the end, this was a pilot study aiming to evaluate the potential of microgel usability in contact lenses. However, the impact of microgels on release was not fully conclusive. Additional studies should be undertaken to achieve a better comprehension and characterization of the release mechanism such as using more eye relevant physiological models. Such studies would provide further insights on the use of such materials for eye drug delivery and its applicability.
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Mécanisme de filtration des suspensions de microgel / Filtration mechanism of suspensions of microgelsKaushik, Swati 13 February 2019 (has links)
Les écoulements de suspensions dans des milieux poreux sont particulièrement complexes, notamment à cause du couplage d’écoulements de cisaillement et d’écoulements élongationnels (Herzig, Leclerc et Goff, 1970). On les retrouve fréquemment dans les applications industrielles, l’une des applications principales se trouvant lors des opérations de production de pétrole et de gaz. Lors de la construction d'un puits, des additifs polymères anti perte de fluide empêchent à plusieurs étapes l'écoulement de fluide entre le puits et la formation de roche poreuse environnante. La perte de fluide est un problème grave si elle n’est pas maîtrisée ; elle s’ajoute alors au coût total des opérations et pourrait surtout avoir des conséquences néfastes pour l’environnement et les opérateurs. Parmi les technologies disponibles, des additifs polymères connus sous le nom d'additifs anti perte de fluide, tels que des microgels et des particules de latex, sont ajoutés aux fluides injectés pour limiter les pertes de fluide (généralement de l'eau) via un mécanisme de colmatage / blocage de pores du support poreux.Le comportement de blocage de beaucoup de ces additifs anti perte de fluide a été testé par des méthodes conventionnelles qui impliquent l'application d'une différence de pression élevée (typiquement 35-70 bars) sur le fluide formulé comprenant les additifs contre un filtre représentatif de la taille typique des pores de la formation (une grille métallique, de la céramique ou du papier filtre) et la mesure du volume de filtrat en fonction du temps. Cependant, ces méthodes standard ne permettent pas de comprendre le mécanisme sous-jacent de la dynamique de blocage des supports poreux. Par conséquent, une meilleure compréhension du mécanisme de blocage d’un support poreux par des additifs industriels anti perte de fluide est nécessaire.Dans ce travail, nous utilisons des suspensions de microgels réticulés chimiquement comme additifs anti perte de fluide et nous étudions leur comportement de blocage dans des milieux poreux modèles transparents. Nous utilisons des dispositifs à base de polydiméthylsiloxane (PDMS) comme modèle de support poreux permettant l'observation directe du processus de blocage couplée à des mesures quantitatives. Nous fabriquons des dispositifs microfluidiques de filtration frontale et de filtration latérale avec différentes tailles de pores afin de déterminer comment des paramètres tels que la mouillabilité de la surface, la concentration en particules, la taille des particules et le débit affectent la formation du gâteau de filtration.Nous présentons une méthode de contrôle de la taille des particules constituant les suspensions de microgels. Nous décrivons ensuite une approche pour préparer des suspensions à plus haute concentration et étudions la rhéologie des suspensions en fonction de la concentration en particules. De plus, nous présentons un procédé simple pour former un gâteau de filtration à partir de la suspension de microgels sur une membrane et estimons la perméabilité à l’eau du gâteau de filtration formé selon la loi de Darcy. / The flow of suspensions in porous media is a complex phenomenon due to the mechanisms involved such as both shear and extensional flows (Herzig, Leclerc, & Goff, 1970). Their use in industrial applications is quite extensive with one of the major applications being at various stages of oil and gas production operations. At several stages of a well construction, flow of fluid between the well and the surrounding porous rock formation is prevented thanks to the polymeric fluid loss control additives. Fluid loss is a severe problem if not controlled, which would add up to the total cost of operations and more importantly could have hazardous impacts on the environment or operators. Among several technologies industrially available, polymeric additives popularly known as fluid loss additives such as microgels and latex particles are added to the injected fluids to limit the loss of fluid (usually water) via the mechanism of pore clogging/jamming in porous media.Many of these fluid loss additives have been tested for their jamming behaviour by conventional methods which involve the application of a high pressure difference (typically 35-70 bars) on the formulated fluid comprising of the additives against a filter representative of the formation’s typical pore size (either a metallic grid, ceramic or filter paper) and the measurement of the filtrate volume versus time. However, these standard methods do not give any insight in understanding the underlying mechanism of jamming dynamics in porous media, hence, a better understanding of the mechanism of jamming in porous media by industrial fluid loss additives is needed.In this work, we use chemically cross-linked microgel suspensions as the fluid loss additive and study its jamming behaviour in transparent model porous media. We make use of polydimethylsiloxane (PDMS) devices as model porous media which allows direct observation of the jamming process coupled with quantitative measurements. We fabricate microfluidic devices for frontal flow filtration and lateral flow filtration with different pore sizes to see how parameters like surface wettability, particle concentration, particle size and flow rates affect the filter cake formation.We present a method of controlling the size of the microgel suspensions. We then describe an approach for preparing higher concentration suspensions and investigate the rheology of the suspensions as a function of concentration. Furthermore, we present a simple method of forming a filter cake of the microgel suspension on a supporting membrane and estimate the permeability of the filter cake formed for the flow of water using Darcy’s law.
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Emulsions stabilisées par des particules colloïdales stimulables : propriétés fondamentales et matériauxDestribats, Mathieu 21 December 2010 (has links) (PDF)
Des émulsions particulièrement stables peuvent être formulées à l'aide de particules colloïdales (émulsions dites de Pickering). L'objectif de cette étude est d'accéder à la compréhension des mécanismes de stabilisation des interfaces, ainsi que du lien entre propriétés interfaciales et propriétés macroscopiques des émulsions. Dans ce cadre, la stratégie adoptée repose sur l'utilisation de particules colloïdales dont les caractéristiques peuvent être variées continûment à la fois en amont par la chimie de synthèse (variation de la mouillabilité, de la déformabilité) et in situ par un stimulus (pH, sel, température...). De plus, les émulsions stabilisées par de telles particules deviennent, elles aussi, sensibles aux stimuli et la déstabilisation des émulsions peut être déclenchée à la demande. Les mécanismes d'adsorption, les interactions entre particules aux interfaces et les propriétés résultantes des émulsions sont étudiés. L'établissement de concepts généraux régissant la stabilisation/déstabilisation des émulsions permet d'en contrôler, via la formulation ou le procédé (température, cisaillement), les propriétés d'usage. Enfin les émulsions stabilisées par des particules colloïdales peuvent être utilisées en tant que précurseurs dans la formulation de matériaux plus complexes : ceci est illustré par l'élaboration de capsules à libération thermostimulée.
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Coatings with Inversely Switching Behavior. New Applications of Core-Shell Hydrogel Particles.Horecha, Marta 17 February 2011 (has links) (PDF)
The main goal of this work is design and synthesis of novel composite hydrogel-based core-shell microparticles and their application for fabrication of coatings, which provide the “inverse-switching” behaviour to the surface, namely, to become more hydrophobic in water environment. Since contact angle of heterogeneous surfaces is dependent on the nature and ratio of surface components, an increase of amount of more hydrophobic component on the surface will cause the reducing of surface wettability. It was suggested that core-shell particles having water-swellable hydrogel core and hydrophobic, but permeable for water shell when deposited on the hydrophilic substrate should increase the total amount of hydrophobic component on the surface when the cores of particles will swell in water.
During the work different approaches to obtain freely dispersed and surface-immobilized core-shell particles with required structure were developed.
Obtained particles were applied for preparation of coatings with ability to display “inverse-switching” behaviour.
It was demonstrated that properly designed and properly prepared core-shell particles could be successfully used for creation of smart adaptive coatings having the ability to alter the surface properties upon changing of the environment.
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Smart hydrogels based platforms for investigation of biochemical reactionsDubey, Nidhi Chandrama 16 November 2015 (has links) (PDF)
Polyketides are natural products with complex chemical structures and immense pharmaceutical potential that are synthesized via secondary metabolic pathways. The in-vitro synthesis of these molecules requires high supply of building blocks such as acetyl Co-enzyme A, and cofactors (adenosine triphosphate (ATP). These precursor and cofactor are synthesized from respective soluble enzymes. Owing to the expensive nature of the enzymes, it is important to immobilize enzymes to improve the process economics by enabling multiple uses of catalyst and improving overall productivity and robustness. The polymer-based particles of nano and submicron size have become attractive material for their role in the life sciences. With the advances in synthetic protocols of the microgels and commercial availability of many of the monomers, it is feasible to tune the properties of the particles as per the process requirement. The core shell microgel with functional shell allows high loading of ligands onto the microgel particles due to increased availability of functional group on the outer surface. The aim of the thesis thus was to study biochemical reactions on the smart microgels support using single (acetyl CoA synthetase (Acs)) and dual (pyruvate kinase (Pk) and L-lactic dehydrogenase (Ldh)) enzyme/s systems.
The study indicated that the enzyme immobilization significantly depends on the enzyme, conjugation strategy and the support. The covalent immobilization provides rigidity to the enzyme structure as in case of Acs immobilized on PNIPAm-AEMA microgels but at the same time leads to loss in enzyme activity. Whereas, in the case of covalent immobilization of Ldh on microgel showed improved in enzyme activity. On the other hand adsorption of the enzyme via ionic interaction provide better kinetic profile of enzymes hence the membrane reactor was prepared using PNIPAm-PEI conjugates for acetyl CoA synthesis. The better outcome of work with PNIPAm-PEI resulted in its further evaluation for dual enzyme system. This work is unique in the view that the immobilization strategies were well adapted to immobilize single and dual enzymes to achieve stable bioconjugates for their respective applications in precursor biosynthesis (Acetyl Co enzyme A) and co-factor dependent processes (ACoA and ATP).
The positive end results of microgels as the support (particles in solution and as the thin film (membrane)) opens further prospective to explore these systems for other precursor biomolecule production.
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Texturization of dairy protein systems with whey protein isolate aggregates / Texturer des matrices laitières avec des agrégats de protéines laitièresKharlamova, Anna 15 November 2017 (has links)
Dans le lait on peut distinguer les protéines sériques et les caséines. Les protéines sériques sont des protéines globulaires qui se trouvent dans le sérum du lait et elles sont connues pour leurs propriétés fonctionnelles exceptionnelles. Quand une solution de protéines sériques est chauffée, elles perdent leur structure native et peuvent s'agréger. Elles forment des agrégats de différentes formes, tailles et densités : des cylindres, des agrégats fractals, des microgels et des agrégats fibrillaires. De l'autre côté, les caséines sont organisées dans des micelles de caséine d'un rayon environ 100-200 nm stabilisées par du phosphate de calcium colloïdal.Au cours de ce travail, nous avons cherché à comprendre comment les agrégats de protéines sériques pouvaient être utilisés en mélange avec les micelles de caséine pour obtenir et contrôler la texture de produits laitiers. Dans un premier temps, nous avons étudié le processus de « cold gelation » induit par ajout de calcium et/ou acidification d'agrégats et de microgels de protéines sériques seuls. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la fonctionnalité des agrégats dans les mélanges plus complexes avec les autres protéines laitières et en présence de minéraux. L'addition de petites quantités d'agrégats fractals dans des suspensions de micelles diminuait leur température critique de gélification, augmentait le module élastique et diminuait la synérèse des gels.Les agrégats de protéines sériques peuvent être utilisés pour modifier la viscosité des mélanges, comme gélifiant ou pour enrichir la teneur en protéine du milieu sans en augmenter la viscosité. / The proteins of milk can be divided into whey proteins and caseins. Whey proteins are compact globular proteins that are found in the aqueous phase of milk. They are well-known for their exceptional functional properties. Upon heating, individual whey proteins denature and aggregate, forming aggregates of different morphologies and sizes, such as strands, fractal aggregates, microgels and fibrillar aggregates, depending on the heating conditions. On the other hand, the caseins in milk are organized in complex protein units with a diameter of 100-200 nm called casein micelles stabilized by colloidal calcium phosphate (CCP).The current work is an endeavor to understand how whey protein aggregates might be used in mixtures with other dairy proteins, such as casein micelles, in order to get a particular texture in a dairy product. We first extended the understanding of so-called “cold gelation” of pure WPI aggregates induced by calcium and acidification and then studied how the aggregates work in more complex mixtures of proteins and minerals. Interestingly, addition of small amounts of fractal aggregates to suspensions of casein micelles has been demonstrated to decrease the critical gelation temperature, increase the elastic modulus and decrease the syneresis of the gels.The aggregates are to be used to modify the viscosity of dairy products, as a gelling agent and for protein enrichment. The properties of strands, fractal aggregates and microgels have been studied and compared. WPI aggregates might be considered as “clean label” texturizing ingredients that do not require approval from the European Food Safety Authority (EFSA).
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Fabrication et caractérisation de matrices polymériques structurées pour le génie des tissus articulairesHanauer, Nicolas 05 1900 (has links)
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Multi-Functional Composite Materials for Catalysis and Chemical Mechanical PlanarizationCoutinho, Cecil A 23 February 2009 (has links)
Composite materials formed from two or more functionally different materials offer a versatile avenue to create a tailored material with well defined traits. Within this dissertation research, multi-functional composites were synthesized based on organic and inorganic materials. The functionally of these composites was experimentally tested and a semi-empirical model describing the sedimentation behavior of these particles was developed.
This first objective involved the fabrication of microcomposites consisting of titanium dioxide (TiO2) nanoparticles confined within porous, microgels of a thermo-responsive polymer for use in the photocatalytic treatment of wastewater. TiO2 has been shown to be an excellent photocatalyst with potential applications in advanced oxidative processes such as wastewater remediation. Upon UV irradiation, short-lived electron-hole pairs are generated, which produce oxidative species that degrade simple organic contaminants. The rapid sedimentation of these microcomposites provided an easy gravimetric separation after remediation. Methyl orange was used as a model organic contaminant to investigate the kinetics of photodegradation under a range of concentrations and pH conditions. Although after prolonged periods of UV irradiation (~8-13 hrs), the titania-microgels also degrade, regeneration of the microcomposites was straightforward via the addition of polymer microgels with no loss in photocatalytic activity of the reformed microcomposites.
The second objective within this dissertation involved the systematic development of abrasive microcomposite particles containing well dispersed nanoparticles of ceria in an organic/inorganic hybrid polymeric particle for use in chemical mechanical polishing/planarization (CMP). A challenge in IC fabrication involves the defect-free planarization of silicon oxide films for successful multi-layer deposition. Planarization studies conducted with the microcomposites prepared in this research, yield very smooth, planar surfaces with removal rates that rival those of inorganic oxides slurries typically used in industry. The density and size of these ceria-microgel particles could be controlled by varying the temperature or composition during synthesis, leading to softer or harder polishing when desired.
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Coatings with Inversely Switching Behavior. New Applications of Core-Shell Hydrogel Particles.Horecha, Marta 03 February 2011 (has links)
The main goal of this work is design and synthesis of novel composite hydrogel-based core-shell microparticles and their application for fabrication of coatings, which provide the “inverse-switching” behaviour to the surface, namely, to become more hydrophobic in water environment. Since contact angle of heterogeneous surfaces is dependent on the nature and ratio of surface components, an increase of amount of more hydrophobic component on the surface will cause the reducing of surface wettability. It was suggested that core-shell particles having water-swellable hydrogel core and hydrophobic, but permeable for water shell when deposited on the hydrophilic substrate should increase the total amount of hydrophobic component on the surface when the cores of particles will swell in water.
During the work different approaches to obtain freely dispersed and surface-immobilized core-shell particles with required structure were developed.
Obtained particles were applied for preparation of coatings with ability to display “inverse-switching” behaviour.
It was demonstrated that properly designed and properly prepared core-shell particles could be successfully used for creation of smart adaptive coatings having the ability to alter the surface properties upon changing of the environment.
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Injectable, Magnetic Plum Pudding Hydrogel Composites for Controlled Pulsatile Drug ReleaseMaitland, Danielle 10 1900 (has links)
<p>Injectable, in-situ gelling magnetic plum pudding hydrogel composites were fabricated by entrapping superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) and thermosensitive N-isopropylacrylamide (NIPAM)-co–N-isopropylmethacrylamide (NIPMAM) microgels in a pNIPAM-hydrazide/carbohydrate-aldehyde hydrogel matrix. The resulting composites exhibited significant, repeatable pulsatile release of 4 kDa FITC-dextran upon exposure to an alternating magnetic field. The pulsatile release from the composites could be controlled by altering the volume phase transition temperatures of the microgel particles (with VPTTs over 37°C corresponding to improved pulsatile release) and changing the microgel content of the composite (with higher microgel content corresponding to higher pulsatile release). By changing the ratio of dextran-aldehyde (which deswells at physiological temperature) to CMC-aldehyde (which swells at physiological temperature) in the composites, bulk hydrogel swelling and thus pulsatile release could be controlled; specifically, lower CMC-aldehyde contents resulted in little to no composite swelling, improving pulsatile release. <em>In vitro</em> cytotoxicity testing demonstrated that the composite precursors exhibit little to no cytotoxicity up to a concentration of 2000 µg/mL. Together, these results suggest that this injectable hydrogel-microgel composite hydrogel may be a viable vehicle for <em>in vivo</em>, pulsatile drug delivery.<strong></strong></p> / Master of Applied Science (MASc)
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