Cette thèse présente des travaux sur l’étude et la calibration de modèles d’équations aux dérivées partielles pour la croissance tumorale. La première partie porte sur l’analyse d’un modèle de croissance tumorale pour le cas de métastases au foie de tumeurs gastro-intestinales (GIST). Le modèle est un système d’équations aux dérivées partielles couplées et prend en compte plusieurs traitements dont un traitement anti-angiogénique. Le modèle permet de reproduire des données cliniques. La première partie de ce travail concerne la preuve d’existence/unicité de la solution du modèle. La seconde partie du travail porte sur l’étude du comportement asymptotique de la solution du modèle lorsqu’un paramètre du modèle, décrivant la capacité de la tumeur à évacuer la nécrose, converge vers 0. La seconde partie de la thèse concerne le développement d’un modèle de croissance pour des sphéroïdes tumoraux ainsi que sur la calibration de ce modèle à partir de données expérimentales in vitro. L’objectif est de développer un modèle permettant de reproduire quantitativement la distribution des cellules proliférantes à l’intérieur d’un sphéroïde en fonction de la concentration en nutriments. Le travail de modélisation et de calibration du modèle a été effectué à partir de données expérimentales permettant d’obtenir la répartition spatiale de cellules proliférantes dans un sphéroïde tumoral. / In this thesis, we present several works on the study and the calibration of partial differential equations models for tumor growth. The first part is devoted to the mathematical study of a model for tumor drug resistance in the case of gastro-intestinal tumor (GIST) metastases to the liver. The model we study consists in a coupled partial differential equations system and takes several treatments into account, such as a anti-angiogenic treatment. This model is able to reproduce clinical data. In a first part, we present the proof of the existence/uniqueness of the solution to this model. Then, in a second part, we study the asymptotic behavior of the solution when a parameter of this model, describing the capacity of the tumor to evacuate the necrosis, goes to 0. In the second part of this thesis, we present the development of model for tumor spheroids growth. We also present the model calibration thanks to in vitro experimental data. The main objective of this work is to reproduce quantitatively the proliferative cell distribution in a spheroid, as a function of the concentration of nutrients. The modeling and calibration of this model have been done thanks to experimental data consisting of proliferative cells distribution in a spheroid.

Depuis les années 80 la cartographie optique est devenu un outil important pour l'étude et la compréhension des arythmies cardiaques. Cette expérience permet la visualisation de flux de fluorescence à la surface du tissu ; fluorescence qui est directement liée au potentiel transmembranaire. Dans les observations en surface se cachent des informations sur la distribution en trois dimensions de ce potentiel. Nous souhaitons exploiter ces informations surfaciques afin de reconstruire le front de dépolarisation dans l'épaisseur. Pour cela nous avons développé une méthode basée sur la résolution d'un problème inverse. Le modèle direct est composée de deux équations de diffusion et d'une paramétrisation du front de dépolarisation. La résolution du problème inverse permet l'identification des caractéristiques du front. La méthode a été testée sur des données in silico avec différentes manières de caractériser le front (sphère qui croît au cours du temps, équation eikonale). Les résultats obtenus sont très satisfaisants et comparés à une méthode développée par Khait et al. [1]. Le passage à l'étude sur données expérimentales a mis en évidence un problème au niveau du modèle. Nous détaillons ici les pistes explorées pour améliorer le modèle : illumination constante, paramètres optiques, précision de l'approximation de diffusion. Plusieurs problèmes inverses sont considérés dans ce manuscrit, ce qui implique plusieurs fonctionnelles à minimiser et plusieurs gradients associés. Pour chaque cas, le calcul du gradient est explicité, le plus souvent par la méthode de l'adjoint. La méthode développée a aussi été appliquée à des données autres que la cartographie optique cardiaque. / Since the 80's optical mapping has become an important tool for the study and the understanding of cardiac arythmias. This experiment allows the visualization of fluorescence fluxes through tissue surface. The fluorescence is directly related to the transmembrane potential. Information about its three-dimension distribution is hidden in the data on the surfaces. Our aim is to exploit this surface measurements to reconstruct the depolarization front in the thickness. For that purpose we developed a method based on the resolution of an inverse problem. The forward problem is made of two diffusion equations and the parametrization of the wavefront. The inverse problem resolution enables the identification of the front characteristics. The method has been tested on in silico data with different ways to parameter the front (expanding sphere, eikonal equation). The obtained results are very satisfying, and compared to a method derived by Khait et al. [1]. Moving to experimental data put in light an incoherence in the model. We detail the possible causes we explored to improve the model : constant illumination, optical parameters, accuracy of the diffusion approximation. Several inverse problems are considered in this manuscript, that involves several cost functions and associated gradients. For each case, the calculation of the gradient is explicit, often with the gradient method. The presented method was also applied on data other than cardiac optical mapping.

Face à un environnement changeant, la cellule a dû développer des systèmes de régulation lui permettant de s’adapter et d’assurer son développement et sa survie. Ces systèmes de régulation s’organisent autour de réseaux de régulation transcriptionnelle permettant l’expression des gènes codant pour les protéines dont la cellule a besoin. Dans la plupart des réseaux trancriptionnels, la régulation de la transcription des gènes est « raffinée » par la présence de circuits de rétroaction positifs et négatifs à l’origine de deux types de comportements différents: la multistabilité d’une part, et les comportements homéostatiques ou oscillants d’autre part. Deux réseaux de régulation transcriptionnelle de complexité différente ont été étudiés au cours de cette thèse :le réseau p53-Mdm2 impliqué dans l'arrêt de la croissance cellulaire, la réparation de l’ADN et l’apoptose chez les mammifères, et le réseau de facteurs transcriptionnels GATA impliqué dans la régulation du catabolisme de l’azote chez la levure Saccharomyces cerevisiae. L’analyse théorique du réseau p53-Mdm2 a eu pour principal objectif de reproduire et d’interpréter les données expérimentales disponibles dans la littérature concernant la réponse oscillante de la p53 lorsque l’ADN de la cellule est endommagé. L’analyse théorique des comportements du réseau GATA, quant à elle, a été couplée à une étude expérimentale dans les milieux de qualité intermédiaire en azote peu investigués jusqu’à présent. Pour analyser les propriétés dynamiques de ces deux réseaux, plusieurs approches complémentaires, se situant à différents niveaux de description, ont été utilisées: l’approche logique, différentielle et stochastique.<p>La première partie de cette thèse a été consacrée à l’étude du réseau p53-Mdm2 pour lequel nous avons développé un modèle simple composé d’un circuit de rétroaction positif imbriqué dans un circuit de rétroaction négatif. Les résultats de notre analyse logique montrent que les principales propriétés dynamiques du réseau peuvent être résumées par un petit nombre de diagrammes de bifurcation logique. Ces scénarios de bifurcations diffèrent par la séquence d’activation du circuit positif et négatif composant le réseau et dépendent d’une part de l’affinité de la p53 pour ses gènes cibles et d’autre part de son activité transcriptionnelle. Nous proposons que différents stress et types cellulaires pourraient correspondre à différents scénarios de bifurcation et donc conduire à des réponses différentes après irradiation. Cette première analyse qualitative nous a permis de rendre compte de différents aspects de la dynamique du réseau observés expérimentalement, tels que le changement de fréquence des oscillations en cours de réponse, les oscillations de longue durée de la p53 ou l’amortissement rapide des oscillations à l’échelle d’une population de cellules. Pour nous affranchir des fortes non-linéarités inhérentes au traitement logique, nous avons ensuite traduit le modèle logique en un modèle différentiel et montré que les principaux comportements présentés par le modèle logique sont conservés, suggérant que la structure du réseau détermine dans une large mesure les principales potentialités dynamiques du système. L’analyse des propriétés de bifurcation du modèle différentiel en fonction du niveau de dommage à l’ADN nous a également permis de mettre en évidence la présence de deux régimes oscillants d’amplitude, de valeur moyenne et de fréquence nettement différentes, séparés par une zone de bicyclicité où ces deux régimes coexistent. Cette propriété permet d’expliquer l’existence des deux fréquences d’oscillation différentes qui ont été observées expérimentalement en fonction de la dose d’irradiation. Enfin l’analyse stochastique de notre modèle nous a, en particulier, permis de rendre compte de l’augmentation du nombre de cellules oscillant à des fréquences élevées lorsque la dose d’irradiation augmente, observée expérimentalement.<p>La deuxième partie de notre thèse a été consacrée à l’étude du réseau de facteurs GATA chez la levure S.cerevisiae. Ce réseau, constitué des activateurs Gln3 et Nil1 et des répresseurs Dal80 et Gzf3, comporte plusieurs circuits de rétroaction positifs et négatifs interconnectés. Dans le but d’aider à comprendre le rôle et le fonctionnement du réseau GATA, nous avons effectué une analyse théorique et expérimentale de son comportement dynamique en fonction de la qualité de la source azotée. L’analyse différentielle montre la possibilité d’un comportement bistable dans les milieux de qualité intermédiaire en azote et d’oscillations amorties suite à un transfert nutritionnel d’une condition azotée à une autre, lorsque l’activation des gènes du réseau par Gln3 et Nil1 est synergique ou lorsque le gène Gln3 est supprimé. Gzf3 serait le répresseur clef impliqué dans la bistabilité tandis que Dal80 serait le répresseur clef impliqué dans les comportements oscillants. L’analyse stochastique nous a permis d’étudier l’effet des fluctuations moléculaires sur ces comportements et les distributions de variables importantes du système dans une population de cellules. Pour le modèle synergique de la souche sauvage et celui du mutant gln3°, elle a montré l’existence, dans des milieux de qualité intermédiaire en azote, de deux populations de cellules qui coexistent :une population où l’expression de Dal80 est réprimée, une autre où son expression est activée. Enfin, l’étude de la dynamique du couplage entre la protéine fluorescente Gfp, sous le contrôle du promoteur de DAL80, et le réseau GATA montre que, pour des ordres de grandeur physiologique de la vitesse de disparition de la Gfp, la bimodalité présente au niveau du réseau GATA devrait se refléter au niveau de la Gfp.<p>Les comportements bistables et oscillants mis en évidence dans notre étude théorique du réseau GATA ont ensuite été testés expérimentalement en suivant la Gfp sous le contrôle du promoteur de DAL80 en fonction de la concentration de la source azotée glutamine. Cette étude expérimentale nous a permis de mettre en évidence l’existence d’oscillations amorties de la fluorescence de la protéine de fusion Dal80-Gfp. De telles oscillations cependant n’ont pas été observées dans les expériences réalisées sur les autres souches testées pour lesquelles le gène de la Gfp est fusionné au promoteur de DAL80. Notre étude expérimentale montre également l’existence, chez la souche sauvage, d’une population unique de cellules fluorescentes quelle que soit la concentration du milieu extérieur en glutamine testé (0.2mM à 10mM). Un modèle additif où l’activation des gènes du réseau par Gln3 et Nil1 n’est pas synergique serait donc en meilleur accord avec nos observations. Chez les souches où le facteur Gln3 est inactivé, par contre, deux populations cellulaires, l’une de forte fluorescence et constituée de cellules de grande taille, l’autre de plus faible fluorescence et constituée de cellules de taille plus petite, coexistent pour des concentrations intermédiaires du milieu extérieur en glutamine. La forte corrélation observée entre la taille et la fluorescence des cellules suggère que le comportement bimodal observé au niveau de la fluorescence est lié au comportement bimodal observé au niveau de la taille. Enfin, un modèle phénoménologique de la croissance cellulaire nous a permis de reproduire l’existence de deux populations cellulaires de taille distincte.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans cette thèse nous proposons de mettre en œuvre des méthodes des mathématiques appliquées et du traitement du signal pour l’étude à partir de spectres infrarouges (IR) de l’évolution des litières végétales au cours du processus de biodégradation. Nous présentons tout d’abord une nouvelle méthode de classification floue fondée sur une optimisation de type non supervisée, basée sur le facteur de covariance qui permet de classer des données IR de forme sphérique ou non sphérique afin d’identifier les méthodes de prétraitement et de choix de gammes spectrales les mieux adaptées. Nous développons des outils mathématiques et des algorithmes innovants permettant de combiner des informations spectrales moyen IR (MIR) et proche IR (MIR) afin d’identifier des marqueurs spectroscopiques discriminants de résidus lignocellulosiques en fonction de leur niveau de dégradation. Pour cela, nous proposons une méthode d'optimisation stochastique basée sur un algorithme génétique avec paramètres adaptés. Nous montrons que l’analyse conjoints des spectres MIR et NIR fusionnés par le produit extérieur permet de mieux discriminer la biomasse lignocellulosique au cours du processus de dégradation qu’un traitement séparé. Nous proposons ensuite une nouvelle approche d’optimisation non linéaire basée sur la sélection d’un vecteur qui met en évidence les poids des bandes spectrales. Enfin, nous développons une méthode de modélisation mathématique basée sur l’extension de l’algorithme AG-PLS en combinant les informations spectrales MIR et NIR par le produit extérieur (OP-AG-PLS). Cette méthode permet d’améliorer les performances de prédiction de l’état de dégradation de la biomasse. / In this thesis we propose to implement methods of applied mathematics and signal processing for the study of the evolution of plant biomass during the biodegradation process. The degradation of plant biomass is identified by FTIR spectroscopy, particularly in the MIR and NIR ranges. We proposed a new unsupervised classification method of Fuzzy C-Means based on the covariance factor to classify the IR data with spherical and not spherical form to identify the pre-treatment methods and the choice of spectral ranges that are the best adapted for our study. We have developed mathematical tools and innovative algorithms to combine these spectral information and identifying infrared spectroscopic markers that are discriminative in the lignocellulosic residues according to their level of degradation. For this, we have proposed a stochastic optimization method based on a genetic algorithm by choosing the appropriate parameters. We have shown that the joint analysis of the MIR and NIR spectra by the outer product (OP) provides better results than the separate analysis for the discrimination of the lignocellulosic biomass during the degradation process. Then, we proposed a new nonlinear optimization approach based on the built of vector which highlights the weight of spectral bands. Finally, we have developed a mathematical modelisation based on the extension of the GA-PLS algorithm combining the MIR and NIR spectral information by outer product (OP-GA-PLS) which significantly improves the prediction performance of the state of degradation of biomass.

L’apparition d’inclusions exogènes demeure un problème majeur pour les élaborateurs de titane. Afin d’améliorer la propreté inclusionnaire des lingots élaborés par le procédé de refusion à l’arc sous vide (Vacuum Arc Remelting), une étude numérique et expérimentale a été réalisée. La partie numérique de la thèse consiste à modéliser le comportement d’un défaut hard-α provenant de l’électrode consommable et tombant dans le puits liquide du lingot. Un modèle décrivant le processus de dissolution prédit l’évolution de la taille d’une inclusion durant son séjour dans le puits liquide. La trajectoire est déterminée à l’aide d’un modèle lagrangien tenant compte de la turbulence de l’écoulement en modifiant le coefficient de trainée. Les deux modèles ont été couplés et implémentés dans le logiciel SOLAR, qui simule la croissance d’un lingot VAR.Les résultats mettent en évidence la difficulté d’éliminer une inclusion hard-α avec une seule refusion, principalement à cause de la croissance d’une couche de phase β pendant les premiers moments de l’immersion. Le comportement global du défaut dépend fortement de l’hydrodynamique du puits et des caractéristiques de l’inclusion.Pour étudier la dissolution expérimentalement, des défautssynthétiques (hard-α et HDI) ont été immergés dans un bain de titane liquide chauffé dans un four à bombardement électronique. Les vitesses de dissolution ont été déterminées en mesurant les dimensions des défauts avant et après les expériences et ont été ensuite utilisées pour valider les modèles numériques. Par ailleurs, nous avons mis en évidence la grande influence de la température et de la vitesse de l’écoulement sur les cinétiques de dissolution / The presence of exogeneous inclusions has always been a major concern for the titanium industry. To help improve the inclusional cleanliness of VAR (Vacuum Arc Remelting) titanium ingots, a numerical and experimental study was undertaken.The numerical model is capable of predicting the motion and dissolution of a hard-α defect falling from the electrode tip into the ingot melt pool during vacuum arc remelting. It is implemented in SOLAR, a CFD code that simulates the ingot growth and solidification. The dissolution of the inclusion is governed by nitrogen diffusion from the defect towards the surrounding molten metal. A model describing this phenomenon predicts the particle size evolution and the nitrogen profile at each moment. The motion of the spherical particle is tracked using a Lagrangian model and the influence of turbulence is accounted for by a modification of the drag coefficient.Results show that inclusion removal is difficult with a single melt since the growth of a β-phase layer leads to an initial increase in the defect size. The inclusion behaviour is highly dependent on the pool hydrodynamics and on inclusion characteristics.In order to clarify dissolution aspects of these defects and to measure their dissolution kinetics, synthetically processed defects were introduced into molten titanium heated in an electron beam melting furnace. Dissolution rates were calculated by measuring the size of the defects before and after the experiments and the results were used to validate the numerical models. Furthermore, the experiments show that dissolution kinetics highly depend on fluid motion and temperature

L'épuisement annoncé dans les prochaines décennies des ressources fossiles qui fournissent actuellement plus de 70% du carburant consommé dans les transports terrestres, aériens et maritimes au niveau mondial, incite à l'identification et le développement de nouvelles sources d'énergies renouvelables. La production de biocarburants issue de l'exploitation de la biomasse représente une des voies de recherche les plus prometteuses. Si la première génération des biocarburants (production à partir de plantes sucrières, de céréales ou d'oléagineux) atteint ses limites (concurrence avec les usages alimentaires, en particulier), la deuxième génération, produite à partir de ressources carbonées non alimentaires (lignocellulosique, mélasse, vinasse...), pourrait prendre le relais, une fois que les procédés de conversion seront suffisamment maîtrisés. À plus long terme, une troisième génération pourrait voir le jour, qui reposerait sur l'exploitation de la biomasse marine (microalgues, en particulier) mais où de nombreux verrous restent toutefois à lever : optimisation des procédés de culture et de récolte, extraction à coût réduit, optimisation des voies métaboliques etc. Il est à retenir que la stratégie nationale de recherche et d'innovation (SNRI) a retenu quatre « domaines clés » pour l'énergie : le nucléaire, le solaire photovoltaïque, les biocarburants de deuxième génération et les énergies marines. Ceux-ci sont complétés, au nom de leur contribution potentielle à la lutte contre le changement climatique, par le stockage du CO2, la conversion de l'énergie (dont les piles à combustible) et l'hydrogène. Le présent projet de recherche s'intéresse à explorer des voies d'amélioration de l'efficacité de la biotransformation de matière organique non alimentaire de nature industrielle en biocarburants de deuxième génération. En particulier, on s'intéressera à deux aspects complémentaires : l'optimisation des organismes microbiens et des voies métaboliques pour l'amélioration du rendement biologique de fabrication de biocarburants ; l'optimisation des procédés de mise en culture des microorganismes et d'extraction des biocarburant. Le projet de thèse consiste à mettre en œuvre les biotechnologies blanches, la biologie de synthèse et le génie des procédés pour la caractérisation de souches bactériennes, de leurs voies métaboliques et de prototypes expérimentaux pour la fabrication de biocarburants, de méthane et d'hydrogène à partir de rejets provenant de l'industrie sucrière de La Réunion, à savoir la mélasse ou la vinasse. Ce projet permettrait d'envisager de nouvelles perspectives de valorisation pour ces déchets industriels et de participer à la construction, à terme, d'une industrie réunionnaise durable des biocarburants et de l'hydrogène. / Hydrogen is a candidate for the next generation fuel with a high energy density and an environment friendly behavior in the energy production phase. Micro-organism based biological production of hydrogen currently suffers low hydrogen production yields because the living cells must sustain different cellular activities other than the hydrogen production to survive. To circumvent this, a team have designed a synthetic cell-free system by combining 13 different enzymes to synthesize hydrogen from cellobiose. This assembly has better yield than microorganism-based systems. We used methods based on differential equations calculations to investigate how the initial conditions and the kinetic parameters of the enzymes influenced the productivity of a such system and, through simulations, to identify those conditions that would optimize hydrogen production starting with cellobiose as substrate. Further, if the kinetic parameters of the component enzymes of such a system are not known, we showed how, using artificial neural network, it is possible to identify alternative models that allow to have an idea of the kinetics of hydrogen production. During our study on the system using cellobiose, other cell-free assemblies were engineered to produce hydrogen from different raw materials. Interested in the reconstruction of synthetic systems, we decided to conceive various tools to help the automation of the assembly and the modelling of these new synthetic networks. This work demonstrates how modeling can help in designing and characterizing cell-free systems in synthetic biology.

Le palmier babaçu (Attalea speciosa Mart. ex Spreng.) est une plante native de la forêt amazonienne. La déforestation a pour impact qu'il apparaît dans des milieux ouverts désormais anthropisés (pâturages, et champs cultivés). Le babaçu fait partie des ressources " extractivistes " du Brésil : activité de cueillette suivie de commercialisation de produits non ligneux. Cette activité concerne des personnes parmi les plus démunies du pays d'où l'importance de gérer au mieux sa durabilité dans un contexte conflictuel. Force est de constater que les connaissances du fonctionnement durable de l'espèce au sein de ces milieux anthropisés font cruellement défaut: son cycle de vie est peu connu et sa dynamique de population non étudiée.Le travail de thèse est donc pionnier et s'inscrit au sein d'un projet interdisciplinaire Open Science de la fondation Agropolis. L'objectif est double : il consiste à produire un modèle de la dynamique de population du babaçu validé par une analyse in situ et à capitaliser les connaissances issues de divers milieux scientifiques (biologistes, écologues, mathématiciens, informaticiens et économistes français et brésiliens). Le modèle, à plus long terme, doit étayer les recommandations relatives à la gestion durable de l'espèce.L'approche retenue a consisté à expliciter au sein de divers modèles, les connaissances partagées sur l'espèce et les modèles mathématiques potentiels ainsi que sur le contexte sociétal. Ceci nous a permis de proposer un modèle d'observation conforme aux préconisations d'OBOE (Ontologie relative a la sémantique des observations scientifiques) permettant la mise en place du protocole d'acquisition des données. L'acquisition in situ a été réalisée par le partenariat franco-brésilien entre 2013 et 2016 au sein du territoire de la communauté de Benfica (Pará, Brésil). La pérennisation des données s'est faite après conception, au sein d'une base de données spatiales prenant en compte l'aspect socio-économique.Enfin, nous proposons un modèle matriciel aléatoire ayant pour entrée des variables agrégées au niveau des stades biologiques de l'espèce. Les probabilités de la matrice de transition entre les stades sont modélisées selon un modèle hiérarchique Dirichlet-Multinomial. L'intégration des informations a priori a été formalisée grâce à une approche bayésienne. L'estimation et la validation du modèle ont été effectuées avec des critères bayésiens.Des simulations basées sur les paramètres estimés constituent une première ébauche d'étude du comportement de l'espèce. / The babassu palm tree (Attalea speciosa Mart. ex Spreng.) is an endemic species of the amazonian forests. The deforestation highlights henceforth this palm tree in the anthropogenic open areas (pastures and cultivated fields). The babassu is one of the "extractive" resources in Brazil: gathering activity followed by marketing of non-timber products. This activity involves people among the most disadvantaged in the country thus the importance to better manage its sustainability in a context of conflict. It is clear that knowledge of sustainable functioning of the species within these manmade environments is sorely lacking: its life cycle is not well known and its population dynamics unstudied.This PhD work is pioneer and is a part of an Open Science interdisciplinary project of the Agropolis foundation. The objective is twofold it is to generate a model of population dynamics of the babassu palm tree validated by in situ analysis and capitalizing knowledge from various scientific communities (biologists, ecologists, mathematicians, computer scientists and economists from France and Brazil). In the long-term the model should support the recommendations for the sustainable management of the species.Our approach explicit within different models the shared knowledge about the species and the potential mathematical models as well as the societal context. This has allowed us to provide an observation model compliant with the recommendations ofOBOE (Ontology on a semantic scientific observations) for the development of data acquisition protocol. The acquisition was made in situ by the French-Brazilian partnership between 2013 and 2016 in the community of Benfica (Pará, Brazil). The perpetuation of the data was made after conception, within a spatial database taking into account the socio-economic aspect.Finally, we proposed a random matrix model having as input aggregated variables based on the biological stages of the species. The probabilities of the between stages transition matrix are modeled using a hierarchical Dirichlet-Multinomial model. The integration of prior information was formulated through a Bayesian approach. The estimation and model validation were performed with Bayesian criteria.Simulations based on the estimated parameters represent a first outline of the study of the species behavior.

Les gouttes d’oxyde d’aluminium présentes en masse dans l’écoulement interne des moteurs-fusées à propergol solide ont tendance à influerde façon importante sur l’écoulement et sur le fonctionnement du moteur quel que soit le régime. L’objectif de la thèse est d’améliorerles modèles diphasiques eulériens présents dans le code de calcul semi-industriel pour l’énergétique de l’ONERA, CEDRE, en y incluant lapossibilité d’une dispersion locale des particules en vitesse en plus de la dispersion en taille déjà présente dans le code, tout en gardant unestructure mathématique bien posée du système d’équations à résoudre. Cette nouvelle caractéristique rend le modèle capable de traiter lescroisements de trajectoires anisotropes, principale difficulté des modèles eulériens classiques pour les gouttes d’inertie modérément grande.En plus de la conception et de l’analyse détaillée d’une classe de modèles basés sur des méthodes de moments, le travail se concentre sur larésolution des systèmes d’équations obtenus en configurations industrielles. Pour cela, de nouvelles classes de schémas précis et réalisables pourle transport des particules dans l’espace physique et l’espace des phases sont développées. Ces schémas assurent la robustesse de la simulationmalgré différentes singularités (dont des chocs, -chocs, zones de pression nulle et zones de vide...) tout en gardant une convergence d’ordredeux pour les solutions régulières. Ces développements sont conduits en deux et trois dimensions, en plus d’un référentiel bidimensionnelaxisymétrique, dans le cadre de maillages non structurés.La capacité des schémas numériques à maintenir un niveau de précision élevé tout en restant robuste dans toutes les conditions est un pointclé pour les simulations industrielles de l’écoulement interne des moteurs à propergol solide. Pour illustrer cela, le code de recherche SIERRA,originellement conçu durant les année 90 pour les problématiques d’instabilités de fonctionnement en propulsion solide, a été réécrit afin depouvoir comparer deux générations de modèles et de méthodes numériques et servir de banc d’essais avant une intégration dans CEDRE. Lesrésultats obtenus confirment l’efficacité de la stratégie numérique choisie ainsi que le besoin d’introduire, pour les simulations axisymétriques,une condition à la limite spécifique, développée dans le cadre de cette thèse. En particulier, les effets à la fois du modèle et de la méthodenumérique dans le contexte d’une simulation de l’écoulement interne instationnaire dans les moteurs-fusées à propergol solide sont détaillés.Par cette approche, les liens entre des aspects fondamentaux de modélisation et de schémas numériques ainsi que leurs conséquences pour lesapplications sont mis en avant. / The massive amount of aluminum oxide particles carried in the internal flow of solid rocket motors significantly influences their behavior.The objective of this PhD thesis is to improve the two-phase flow Eulerian models available in the semi-industrial CFD code for energeticsCEDRE at ONERA by introducing the possibility of a local velocity dispersion in addition to the size dispersion already taken into accountin the code, while keeping the well-posed characteristics of the system of equations. Such a new feature enables the model to treat anisotropicparticle trajectory crossings, which is a key issue of Eulerian models for droplets of moderately large inertia.In addition to the design and detailed analysis of a class of models based on moment methods, the conducted work focuses on the resolution ofthe system of equations for industrial configurations. To do so, a new class of accurate and realizable numerical schemes for the transport ofthe particles in both the physical and the phase space is proposed. It ensures the robustness of the simulation despite the presence of varioussingularities (including shocks, -shocks, zero pressure area and vacuum...), while keeping a second order accuracy for regular solutions. Thesedevelopments are conducted in two and three dimensions, including the two dimensional axisymmetric framework, in the context of generalunstructured meshes.The ability of the numerical schemes to maintain a high level of accuracy in any condition is a key aspect in an industrial simulation of theinternal flow of solid rocket motors. In order to assess this, the in-house code SIERRA, originally designed at ONERA in the 90’s for solidrocket simulation purpose, has been rewritten, restructured and augmented in order to compare two generations of models and numericalschemes, to provide a basis for the integration of the features developed in CEDRE. The obtained results assess the efficiency of the chosennumerical strategy and confirm the need to introduce a new specific boundary condition in the context of axisymmetric simulations. Inparticular, it is shown that the model and numerical scheme can have an impact in the context of the simulation of the internal flow ofsolid rocket motors and their instabilities. Through our approach, the shed light on the links between fundamental aspects of modeling andnumerical schemes and their consequences on the applications.

La chimiothérapie cytotoxique reste une option de traitement de première intention pour la majorité des cancers. Un effet secondaire majeur dans les schémas chimio-thérapeutiques est la neutropénie. La thérapie prophylactique avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), une cytokine endogène responsable de la régulation de la production de neutrophiles, est administrée en concomitance. Le moment et la dose exacts pour administrer la chimiothérapie et le G-CSF représentent des éléments cruciaux pour obtenir les résultats souhaités du traitement. En nous appuyant sur des travaux antérieurs qui optimisaient les schémas thérapeutiques du G-CSF, nous sommes basés sur une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) pour étudier la fréquence et l’intensité de la dose dans le but de maximiser les effets anti-tumoraux de la chimiothérapie tout en minimisant la neutropénie. Dans ce travail, nous avons effectué une optimisation sur une large gamme de longueurs de cycle et de valeurs des doses de chimiothérapie afin d’identifier les meilleurs schémas en combinaison avec le G-CSF. Nos résultats suggèrent que la doxorubicine 45mg/BSA tous les 14 jours a un impact positif sur le contrôle de la croissance tumorale, et qu’il est préfèrable de retarder l’administration du G-CSF au septième jour après la chimiothérapie et de donner moins de doses pour minimiser le risque de neutropénie et le fardeau de ce médicament. Cette étude suggère des pistes possibles pour des schémas optimaux de chimiothérapie, avec le soutien prophylactique du G-CSF spécifiquement dans le contexte du cancer du sein triple négatif. / Cytotoxic chemotherapy continues to be a first-line treatment option for the majority of cancers. A major side effect in chemotherapy regimens is neutropenia. Prophylactic therapy with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), an endogenous cytokine responsible for regulating neutrophil production, is administered concomitantly; the exact timing of the combination chemotherapy and G-CSF is crucial for achieving treatment results. Leveraging on previous work that optimized treatment regimens based on G-CSF timing, we developed a quantitative systems pharmacology (QSP) framework to study dose frequency and intensity of chemotherapy in order to maximize anti-tumor effects while minimizing neutropenia. In this work, we performed an optimization across a wide range of cycle lengths and dose sizes to identify the best cytotoxic chemotherapy regimens with G-CSF support. Our results suggest that doxorubicin 45mg/BSA every 14 days, has a positive impact on tumour growth control, and that to minimize the risk of neutropenia and the burden to patients it is best to delay the administration of G-CSF to day seven after chemotherapy and give fewer doses . This study suggests possible avenues for optimal chemotherapy regimens with prophylactic support of G-CSF in the context of Triple Negative Breast Cancer.

Le développement de nouveaux médicaments ou traitements contre le cancer requiert des années de travail préclinique avant de se rendre aux essais cliniques et ultimement le marché. Malheureusement, la grande majorité des composés ne réussiront pas cette transition et ne démontreront pas de bénéfices en essais cliniques. Dans le but de réduire l’attrition au long du processus de développement des médicaments, la modélisation mathématique est de plus en plus utilisée dans la recherche préclinique pour investiguer et optimiser les traitements pour améliorer les probabilités de succès de thérapies potentielles. Les modèles mécanistiques visent à incorporer les mécanismes d’action d’un médicament ainsi que les interactions physiologiques et cellulaires pour approfondir notre compréhension des systèmes et des effets thérapeutiques. La dissertation suivante traite de l’implémentation the modèles mécanistique hétérogènes dans des contextes précliniques pour la recherche contre le cancer. Le second chapitre discute du cancer des cellules granulosa ovarienne and du développement d’un modèle mathématique pour investiguer le potentiel d’une thérapie combinatoire qui inclut une chimiothérapie et une immunothérapie produisant une protéine en lien avec le facteur de nécrose tumorale (TRAIL) à l’aide d’un virus oncolytique (VO). Le modèle considère les cellules tumorales à travers les stades de la mitose, l’infection de ces cellules par le VO et la pression du système immunitaire inné sur la population de cellules tumorales. Le modèle incorpore aussi des modèles pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) pour TRAIL et le médicament chimio thérapeutique, composé activateur de procaspase-1 (PAC-1). Cela inclue un modèle PK mécanistique décrivant la liaison de TRAIL à son récepteur ainsi qu’un modèle pharmacocinétique à deux compartiments pour PAC-1 dans le but d’intégrer les deux concentrations dans une fonction d’effets combinés affectant la population de cellules cancéreuses. À travers les simulations, nous avons déterminé les doses minimales requises et le schéma posologique optimal pour PAC-1 pour minimiser la croissance tumorale. Nous avons aussi établi un scénario permettant d’éradiquer la tumeur à l’aide d’un VO possédant un taux d’infection plus grand qu’initialement testé. 4 Dans le chapitre 3, nous présentons différentes approches pour inclure la variabilité inter-individuelle dans des modèles mécanistiques et discutons de leur bénéfices et désavantages. Nous décrivons comment les modèles PK de population (PopPK) informent sur la moyenne des paramètres d’une cohorte, la variation provenant des covariables et comment cette variabilité dans les paramètres permet d’étudier différentes dynamiques à travers une population. Dans une cohorte, la variabilité peut être généré par des algorithmes en assurant que les patients virtuels générés possèdent des paramètres et des résultats réalistiques. Nous discutons aussi des cohortes in silico pouvant prédire un intervalle de résultats and de scénarios potentiels d’un traitement. Ces essais cliniques virtuels sont très utiles en pharmacologie quantitative de systèmes (QSP). Enfin, nous présentons une application d’un modèle PopPK utilisant 300 patients virtuels dans un modèle QSP pour la différentiation des cellules souches mammaires affectées par des doses d’estrogène. Nous investiguons l’effet de cette thérapie hormonale sur la différentiation cellulaire pour son application potentiel pour traiter le cancer du sein triple négatif (TNBC) puisque la prolactine a été proposée dans des modèles expérimentaux pour forcer la différentiation cellulaire des cellules cancéreuses. Notre modèle et les résultats obtenus servent de preuve de concept pour continuer la recherche des méthode pharmacologiques pour induire la différentiation des cellules souches permettant de réduire la sévérité et la plasticité des cellules cancéreuses. / Developing novel cancer drugs or therapies requires years of preclinical work before translation to clinical trials and ultimately the market. Unfortunately, an overwhelming majority of compounds will fail to make this transition and will show no benefit in trials. To reduce attrition along the drug development pipeline, mathematical modelling is increasingly used in preclinical work to investigate and optimize treatment scenarios, in the hope of improving the success rate of potential therapies. Mechanistic models aim to incorporate the mechanisms of actions of drugs and physiological/cellular interactions to provide a deeper understanding of the system and rationally investigate therapeutic effectiveness. This thesis focuses on the implementation of heterogeneous, mechanistic mathematical models in preclinical contexts in cancer drug development. The first chapter of this thesis provides an overview of mathematical oncology and the drug discovery pipeline by presenting different tumour growth models and the integration of therapeutic effect through pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models. The second chapter of this thesis discusses granulosa cell tumour (GCT) of the ovary and the development of a mathematical model to investigate the potential of a combination therapy using a chemotherapy and an immunotherapy that produces tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) through an oncolytic virus (OV). The model considers tumour cells throughout the phases of the cell cycle, the infection of these cancer cells by the OV, and the innate-immune pressure from the body. It also incorporates detailed PK/PD models for TRAIL and the chemotherapeutic drug, procaspase activating compound-1 (PAC-1). This includes a mechanistic receptor binding PK model for TRAIL as well as a two-compartment PK model for PAC-1 to properly integrate the concentrations of both compounds in the combination effect function applied to the cancer cell populations. Through simulations and hypothesis testing, we determined the minimal doses and ideal dosing regimens for PAC-1 that best controlled tumour growth. We also established how to successfully eradicate the tumour under the assumption of a much higher infection rate of the OV. 6 In the third chapter, we present different approaches to include inter-individual variability into mechanistic mathematical models, each with their own benefits and challenges. We describe how population PKs (PopPK) inform on cohort averages and variability due to covariates, and how to use this heterogeneity to recover the dynamics of drug treatment in patient populations. Variability in cohorts can also be generated through algorithms ensuring that virtual patients have realistic parameters and outcomes. We also touch upon in silico trials that help to predict a range of outcomes and treatment scenarios. These in silico clinical trials are highly valuable in quantitative system pharmacology (QSP) due to their predictive nature. Lastly, we present an application of PopPK using 300 generated patients in a QSP model for mammary stem cell differentiation under treatment with estrogen (estradiol). We investigate the effect of hormone therapy on mammary cell differentiation due to its potential application in triple negative breast cancer (TNBC), as prolactin has been proposed in experimental models to induce differentiation in TNBC stem cells. Our model and results serve as proof of concept for the continued investigation into pharmacological means of inducing stem cell differentiation to reduce cancer plasticity and severity.