Lors de l’infection par un pathogène intracellulaire, l’organisme déclenche une réponse immunitaire spécifique dont les acteurs principaux sont les lymphocytes T-CD8. Ces cellules sont responsables de l’éradication de ce type d’infections et de la constitution du répertoire immunitaire de l’individu. Les processus qui composent la réponse immunitaire se répartissent sur plusieurs échelles physiques inter-connectées (échelle intracellulaire, échelle d’une cellule, échelle de la population de cellules). La réponse immunitaire est donc un processus complexe, pour lequel il est difficile d’observer ou de mesurer les liens entre les différents phénomènes mis en jeu. Nous proposons trois modèles mathématiques multi-échelles de la réponse immunitaire, construits avec des formalismes différents mais liés par une même idée : faire dépendre le comportement des cellules TCD8 de leur contenu intracellulaire. Pour chaque modèle, nous présentons, si possible, sa construction à partir des hypothèses biologiques sélectionnées, son étude mathématique et la capacité du modèle à reproduire la réponse immunitaire au travers de simulations numériques. Les modèles que nous proposons reproduisent qualitativement et quantitativement la réponse immunitaire T-CD8 et constituent ainsi de bons outils préliminaires pour la compréhension de ce phénomène biologique. / Upon infection by an intracellular pathogen, the organism triggers a specific immune response,mainly driven by the CD8 T cells. These cells are responsible for the eradication of this type of infections and the constitution of the immune repertoire of the individual. The immune response is constituted by many processes which act over several interconnected physical scales (intracellular scale, single cell scale, cell population scale). This biological phenomenon is therefore a complex process, for which it is difficult to observe or measure the links between the different processes involved. We propose three multiscale mathematical models of the CD8 immune response, built with different formalisms but related by the same idea : to make the behavior of the CD8 T cells depend on their intracellular content. For each model, we present, if possible, its construction process based on selected biological hypothesis, its mathematical study and its ability to reproduce the immune response using numerical simulations. The models we propose succesfully reproduce qualitatively and quantitatively the CD8 immune response and thus constitute useful tools to further investigate this biological phenomenon.

Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de la coagulation sanguine et de la formation de thrombus dans des conditions normales et pathologiques. La coagulation sanguine est un mécanisme défensif qui empêche la perte de sang suite à la rupture des tissus endothéliaux. C'est un processus complexe qui est règlementé par différents mécanismes mécaniques et biochimiques. La formation du caillot sanguin a lieu dans l'écoulement sanguin. Dans ce contexte, l'écoulement à faible taux de cisaillement stimule la croissance du caillot tandis que la circulation sanguine à fort taux de cisaillement la limite. Les désordres qui affectent le système de coagulation du sang peuvent provoquer différentes anomalies telles que la thrombose (coagulation exagérée) ou les saignements (insuffisance de coagulation). Dans la première partie de la thèse, nous présentons un modèle mathématique de coagulation sanguine. Le modèle capture la dynamique essentielle de la croissance du caillot dans le plasma et le flux sanguin quiescent. Ce modèle peut être réduit à un modèle qui consiste en une équation de génération de thrombine et qui donne approximativement les mêmes résultats. Nous avons utilisé des simulations numériques en plus de l'analyse mathématique pour montrer l'existence de différents régimes de coagulation sanguine. Nous spécifions les conditions pour ces régimes sur différents paramètres pathophysiologiques du modèle. Ensuite, nous quantifions les effets de divers mécanismes sur la croissance du caillot comme le flux sanguin et l'agrégation plaquettaire. La partie suivante de la thèse étudie certaines des anomalies du système de coagulation sanguine. Nous commençons par étudier le développement de la thrombose chez les patients présentant une carence en antihrombine ou l'une des maladies inflammatoires. Nous déterminons le seuil de l'antithrombine qui provoque la thrombose et nous quantifions l'effet des cytokines inflammatoires sur le processus de coagulation. Puis, nous étudions la compensation de la perte du sang après un saignement en utilisant un modèle multi-échelles qui décrit en particulier l'érythropoïèse et la production de l'hémoglobine. Ensuite, nous évaluons le risque de thrombose chez les patients atteints de cancer (le myélome multiple en particulier) et le VIH en combinant les résultats du modèle de coagulation sanguine avec les produits des modèles hybrides (discret-continues) multi-échelles des systèmes physiologiques correspondants. Finalement, quelques applications cliniques possibles de la modélisation de la coagulation sanguine sont présentées. En combinant le modèle de formation du caillot avec les modèles pharmacocinétiques pharmacodynamiques (PK-PD) des médicaments anticoagulants, nous quantifions l'action de ces traitements et nous prédisons leur effet sur des patients individuels / This thesis is devoted to the mathematical modelling of blood coagulation and clot formation under flow in normal and pathological conditions. Blood coagulation is a defensive mechanism that prevents the loss of blood upon the rupture of endothelial tissues. It is a complex process that is regulated by different mechanical and biochemical mechanisms. The formation of the blood clot takes place in blood flow. In this context, low-shear flow stimulates clot growth while high-shear blood circulation limits it. The disorders that affect the blood clotting system can provoke different abnormalities such thrombosis (exaggerated clotting) or bleeding (insufficient clotting). In the first part of the thesis, we introduce a mathematical model of blood coagulation. The model captures the essential dynamics of clot growth in quiescent plasma and blood flow. The model can be reduced to a one equation model of thrombin generation that gives approximately the same results. We used both numerical simulations and mathematical investigation to show the existence of different regimes of blood coagulation. We specify the conditions of these regimes on various pathophysiological parameters of the model. Then, we quantify the effects of various mechanisms on clot growth such as blood flow and platelet aggregation. The next part of the thesis studies some of the abnormalities of the blood clotting system. We begin by investigating the development of thrombosis in patients with antihrombin deficiency and inflammatory diseases. We determine the thrombosis threshold on antithrombin and quantify the effect of inflammatory cytokines on the coagulation process. Next, we study the recovery from blood loss following bleeding using a multiscale model which focuses on erythropoiesis and hemoglobin production. Then, we evaluate the risk of thrombosis in patients with cancer (multiple myeloma in particular) and HIV by combining the blood coagulation model results with the output of hybrid multiscale models of the corresponding physiological system. Finally, possible clinical applications of the blood coagulation modelling are provided. By combining clot formation model with pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) models of anticoagulant drugs, we quantify the action of these treatments and predict their effect on individual patients

Cette thèse porte sur la résolution de problèmes de décision séquentielle sous incertitude,modélisés sous forme de processus décisionnels de Markov (PDM) dont l’espace d’étatet d’action sont tous les deux de grande dimension. La résolution de ces problèmes avecun bon compromis entre qualité de l’approximation et passage à l’échelle est encore unchallenge. Les algorithmes de résolution dédiés à ce type de problèmes sont rares quandla dimension des deux espaces excède 30, et imposent certaines limites sur la nature desproblèmes représentables.Nous avons proposé un nouveau cadre, appelé PDMF3, ainsi que des algorithmesde résolution approchée associés. Un PDMF3 est un processus décisionnel de Markov àespace d’état et d’action factorisés (PDMF-AF) dont non seulement l’espace d’état etd’action sont factorisés mais aussi dont les politiques solutions sont contraintes à unecertaine forme factorisée, et peuvent être stochastiques. Les algorithmes que nous avonsproposés appartiennent à la famille des algorithmes de type itération de la politique etexploitent des techniques d’optimisation continue et des méthodes d’inférence dans lesmodèles graphiques. Ces algorithmes de type itération de la politique ont été validés sur un grand nombre d’expériences numériques. Pour de petits PDMF3, pour lesquels la politique globale optimale est disponible, ils fournissent des politiques solutions proches de la politique globale optimale. Pour des problèmes plus grands de la sous-classe des processus décisionnels de Markov sur graphe (PDMG), ils sont compétitifs avec des algorithmes de résolution de l’état de l’art en termes de qualité. Nous montrons aussi que nos algorithmes permettent de traiter des PDMF3 de très grande taille en dehors de la sous-classe des PDMG, sur des problèmes jouets inspirés de problèmes réels en agronomie ou écologie. L’espace d’état et d’action sont alors tous les deux de dimension 100, et de taille 2100. Dans ce cas, nous comparons la qualité des politiques retournées à celle de politiques expertes. Dans la seconde partie de la thèse, nous avons appliqué le cadre et les algorithmesproposés pour déterminer des stratégies de gestion des services écosystémiques dans unpaysage agricole. Les adventices, plantes sauvages des milieux agricoles, présentent desfonctions antagonistes, étant à la fois en compétition pour les ressources avec la cultureet à la base de réseaux trophiques dans les agroécosystèmes. Nous cherchons à explorerquelles organisations du paysage (ici composé de colza, blé et prairie) dans l’espace etdans le temps permettent de fournir en même temps des services de production (rendementen céréales, fourrage et miel), des services de régulation (régulation des populationsd’espèces adventices et de pollinisateurs sauvages) et des services culturels (conservationd’espèces adventices et de pollinisateurs sauvages). Pour cela, nous avons développé unmodèle de la dynamique des adventices et des pollinisateurs et de la fonction de récompense pour différents objectifs (production, maintien de la biodiversité ou compromisentre les services). L’espace d’état de ce PDMF3 est de taille 32100, et l’espace d’actionde taille 3100, ce qui en fait un problème de taille conséquente. La résolution de ce PDMF3 a conduit à identifier différentes organisations du paysage permettant d’atteindre différents bouquets de services écosystémiques, qui diffèrent dans la magnitude de chacune des trois classes de services écosystémiques. / This PhD thesis focuses on the resolution of problems of sequential decision makingunder uncertainty, modelled as Markov decision processes (MDP) whose state and actionspaces are both of high dimension. Resolution of these problems with a good compromisebetween quality of approximation and scaling is still a challenge. Algorithms for solvingthis type of problems are rare when the dimension of both spaces exceed 30, and imposecertain limits on the nature of the problems that can be represented.We proposed a new framework, called F3MDP, as well as associated approximateresolution algorithms. A F3MDP is a Markov decision process with factored state andaction spaces (FA-FMDP) whose solution policies are constrained to be in a certainfactored form, and can be stochastic. The algorithms we proposed belong to the familyof approximate policy iteration algorithms and make use of continuous optimisationtechniques, and inference methods for graphical models.These policy iteration algorithms have been validated on a large number of numericalexperiments. For small F3MDPs, for which the optimal global policy is available, theyprovide policy solutions that are close to the optimal global policy. For larger problemsfrom the graph-based Markov decision processes (GMDP) subclass, they are competitivewith state-of-the-art algorithms in terms of quality. We also show that our algorithmsallow to deal with F3MDPs of very large size outside the GMDP subclass, on toy problemsinspired by real problems in agronomy or ecology. The state and action spaces arethen both of dimension 100, and of size 2100. In this case, we compare the quality of thereturned policies with the one of expert policies. In the second part of the thesis, we applied the framework and the proposed algorithms to determine ecosystem services management strategies in an agricultural landscape.Weed species, ie wild plants of agricultural environments, have antagonistic functions,being at the same time in competition with the crop for resources and keystonespecies in trophic networks of agroecosystems. We seek to explore which organizationsof the landscape (here composed of oilseed rape, wheat and pasture) in space and timeallow to provide at the same time production services (production of cereals, fodder andhoney), regulation services (regulation of weed populations and wild pollinators) andcultural services (conservation of weed species and wild pollinators). We developed amodel for weeds and pollinators dynamics and for reward functions modelling differentobjectives (production, conservation of biodiversity or trade-off between services). Thestate space of this F3MDP is of size 32100, and the action space of size 3100, which meansthis F3MDP has substantial size. By solving this F3MDP, we identified various landscapeorganizations that allow to provide different sets of ecosystem services which differ inthe magnitude of each of the three classes of ecosystem services.

À travers une approche de contrôle optimal, cette thèse de doctorat propose une étude des modèles et des techniques de résolution dans un domaine d'application propre à la gestion du trafic aérien. Motivés par la croissance des flux aériens d'une part, et les développements en théorie du contrôle optimal d'autre part, ces travaux portent sur l'analyse du problème d'évitement de conflits aériens. Cette étude permet le développement de nouvelles approches et algorithmes en vue d'aider les contrôleurs aériens dans leur tâche. Ainsi, dans le cadre du trafic aérien, afin de préserver des distances minimales de sécurité entre avions, lors de phases tactiques et de configurations des vols en-route, notre recherche se focalise sur une stratégie de régulation subliminale en vitesse (variations très réduites), pour assurer la séparation entre avions, tout en conservant leur trajectoire prédéfinie. D'une part, une méthode de résolution numérique en contrôle optimal telle que la méthode directe de tir, impliquant une discrétisation totale ou partielle du problème, transforme le problème initial en un problème en programmation non linéaire de grande taille. Ce type de méthodes peut générer des problèmes d'optimisation de grande taille numériquement di_ciles à résoudre. Suivant le nombre de variables du problème, elles peuvent s'avérer trop coûteuse en termes de temps de calculs. D'autre part, les contraintes sur les variables d'états du problème posent des di_cultés de résolution, par exemple, pour l'usage d'une méthode numérique indirecte de tir. Développant les informations caractéristiques des conflits aériens, une détection et une détermination a priori des zones de conflits permettent alors la décomposition du problème présenté de contrôle optimal en sous-problèmes plus aisés à résoudre. La résolution des sous-problèmes hors-zones peut être abordée en utilisant les conditions du principe du maximum de Pontryagin, ce qui en permet une résolution e_cace. Une combinaison de méthodes numériques directes de tir et d'application des conditions du principe du maximum de Pontryagin est proposée, et des implémentations numériques valident ce type d'approche. / The purpose of this doctoral thesis is to study models and solution techniques based on optimal control approaches to address air tra_c management problems. Motivated by the growth of air tra_c volume, and by the advances in optimal control theory, this research works focus on analysing aircraft conflict avoidance problem. This study allows development of new approaches and algorithms to help air tra_c controllers. In the framework of air tra_c management, to ensure the minimum safety distances between aircraft, in tactical phases and en-route flight configurations, this thesis focusses on a subliminal velocity regulation strategy to perform the separation, while preserving the aircraft predefined trajectories. A numerical optimal control solution approach as the direct shooting method, wherein involves a total or partial discretization of the problem, transforms the initial problem into a large scale nonlinear programming problem. This kind of methods could generate large-size optimization problems which are numerically di_cult to solve. Depending on the number of variables which involved, this approaches could be too expensive in terms of computation time. Moreover, the state-variables constraints of the problem lead to numerical di_culties, e.g., considering the indirect numerical shooting method. Tailored on aircraft conflict avoidance problems, a detection and a determination of a priori conflict zones allow the decomposition of the optimal control problem into sub-problems, easier to solve than the original one. Solving the o_-zones sub-problems can be addressed using the Pontryagin maximum principle, which allows in this case directly the solution. A combination of direct numerical shooting method and application of conditions of Pontryagin's maximum principle is proposed, and numerical experiments validate this approach.

Ce doctorat trouve son origine dans la compréhension des prises de décision et des comportements collectifs des animaux. Comment ces derniers parviennent-ils à effectuer des choix collectivement ?Comment les membres d’un groupe procèdent-ils pour synchroniser leurs comportements spatialement et temporellement ?Mon principal objectif a été de dégager, lors des déplacements collectifs et du fur rubbing chez le capucin moine, les évènements décisionnels dépendants de processus anonymes de ceux dépendants de processus liés à l’identité des individus et à leur réseau de relations sociales au sein du groupe. Dans les prises de décision collective relatives aux déplacements, les membres du groupe sont influencés dans leurs choix par leur identité sociale mais aussi par des mécanismes anonymes, de type mimétique. Le fur rubbing est également un comportement collectif dont les mécanismes sous-jacents incluent une dépendance interindividuelle de type mimétique. Des mécanismes similaires mettant en jeu des interactions entre individus basées sur des règles comportementales simples se retrouvent dans chacun des phénomènes collectifs étudiés. Ces résultats sont les premiers à démontrer l’émergence de prises de décision collective à partir de telles interactions anonymes dans un groupe de primates non humains. Ils permettent de faire le lien entre choix individuels et comportement collectif et de mieux concevoir comment un groupe de primates peut se coordonner, maintenir sa cohésion spatiale et synchroniser ses activités./How do animals reach collective consensus? How do group members spatially and temporally synchronise their behaviour? My main purpose was to demonstrate the respective roles of anonymous processes (contagion, mimetism) and individual-dependent processes (hierarchical rank, age, sex, kin, social relationships) in collective decision-making. During decision-making relating to collective movements, group members’ decisions depend on their social identity (individual-dependent mechanism) as well as anonymous processes. Fur rubbing is also a collective behaviour involving interindividual dependence with mimetic underlying mechanisms. We found similar mechanisms, involving interindividual interactions according to simple behavioural rules, in both collective phenomenon studied. These results are the first to demonstrate the emergence of collective decision-making based on anonymous interactions in a group of non human primates. They help to understand the link between individual choices and collective behaviour and to appreciate how a social group of primates maintain its spatial cohesion and synchronize its activities. / Doctorat en sciences, Spécialisation biologie animale / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les microARN sont de petits ARN non codants d'environ 22 nucléotides impliqués dans la régulation de l'expression des gènes. Ils ciblent les régions complémentaires des molécules d'ARN messagers que ces gènes codent et ajustent leurs niveaux de traduction en protéines en fonction des besoins de la cellule. En s'attachant à leurs cibles par complémentarité partielle de leurs séquences, ces deux groupes de molécules d'ARN compétitionnent activement pour former des interactions régulatrices. Par conséquent, prédire quantitativement les concentrations d'équilibres des duplexes formés est une tâche qui doit prendre un compte plusieurs facteurs dont l'affinité pour l'hybridation, la capacité à catalyser la cible, la coopérativité et l'accessibilité de l'ARN cible. Dans le modèle que nous proposons, miRBooking 2.0, chaque interaction possible entre un microARN et un site sur un ARN cible pour former un duplexe est caractérisée par une réaction enzymatique. Une réaction de ce type opère en deux phases : une formation réversible d'un complexe enzyme-substrat, le duplexe microARN-ARN, suivie d'une conversion irréversible du substrat en produit, un ARN cible dégradé, et de la restitution l'enzyme qui pourra participer à une nouvelle réaction. Nous montrons que l'état stationnaire de ce système, qui peut comporter jusqu'à 10 millions d'équations en pratique, est unique et son jacobien possède un très petit nombre de valeurs non-nulles, permettant sa résolution efficace à l'aide d'un solveur linéaire épars. Cette solution nous permet de caractériser précisément ce mécanisme de régulation et d'étudier le rôle des microARN dans un contexte cellulaire donné. Les prédictions obtenues sur un modèle de cellule HeLa corrèlent significativement avec un ensemble de données obtenu expérimentalement et permettent d'expliquer remarquablement les effets de seuil d'expression des gènes. En utilisant ces prédictions comme condition initiale et une méthode d'intégration numérique, nous simulons en temps réel la réponse du système aux changements de conditions expérimentales. Nous appliquons ce modèle pour cibler des éléments impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), un mécanisme biologique permettant aux cellules d'acquérir une mobilité essentielle pour proliférer. En identifiant des éléments transcrits différentiellement entre les conditions épithéliale et mésenchymateuse, nous concevons des microARN synthétiques spécifiques pour interférer avec cette transition. Pour ce faire, nous proposons une méthode basée sur une recherche gloutonne parallèle pour rechercher efficacement l'espace de la séquence du microARN et présentons des résultats préliminaires sur des marqueurs connus de l'EMT. / MicroRNAs are small non-coding RNAs of approximately 22 nucleotide long involved in the regulation of gene expression. They target complementary regions to the RNA transcripts molecules that these genes encode and adjust the concentration according to the needs of the cell. As microRNAs and their RNA targets binds each other with imperfect complementarity, these two groups actively compete to form regulatory interactions. Consequently, attempting to quantitatively predict their equilibrium concentrations is a task that must take several factors into account, including the affinity for hybridization, the ability to catalyze the target, cooperation, and RNA accessibility. In the model we propose, miRBooking 2.0, each possible interaction between a microRNA and a binding site on a target RNA is characterized by an enzymatic reaction. A reaction of this type operates in two phases: a reversible formation of an enzyme-substrate complex, the microRNA-RNA duplex, and an irreversible conversion of the substrate in an RNA degradation product that restores the enzyme which can subsequently participate to other reactions. We show that the stationary state of this system, which can include up to 10 million equations in practice, has a very shallow Jacobian, allowing its efficient resolution using a sparse linear solver. This solution allows us to characterize precisely the mechanism of regulation and to study the role of microRNAs in a given cellular context. Predictions obtained on a HeLa S3 cell model correlate significantly with a set of experimental data obtained experimentally and can remarkably explain the expression threshold effects of genes. Using this solution as an initial condition and an explicit method of numerical integration, we simulate in real time the response of the system to changes of experimental conditions. We apply this model to target elements involved in the Epithelio-Mesenchymal Transition (EMT), an important mechanism of tumours proliferation. By identifying differentially expressed elements between the two conditions, we design synthetic microRNAs to interfere with the transition. To do so, we propose a method based on a parallel greedy best-first search to efficiently crawl the sequence space of the microRNA and present preliminary results on known EMT markers.

Contexte : Les modèles physico-chimiques sont de plus en plus utilisés en hygiène du travail pour estimer l’exposition aux contaminants chimiques de l’air. Ils prédisent l’exposition à l’aide d’équations mathématiques qui relient les caractéristiques de l'émission des contaminants et leur dispersion dans l'air aux concentrations qui en résultent. La mise en œuvre de ces modèles est rapide, moins coûteuse que l’échantillonnage de l’air, et particulièrement indiquée pour les évaluations d'expositions passées et/ou futures. Les estimations de ces modèles, quoique généralement satisfaisantes, peuvent être, dans certains cas, biaisées du fait des incertitudes associées à l’estimation des paramètres d'entrée, notamment, le taux d'émission des contaminants, qui peut être particulièrement difficile à estimer. Objectifs : L’objectif principal de cette thèse était de proposer des améliorations aux modèles physico-chimiques utilisés en hygiène du travail afin de permettre des estimations plus fiables des concentrations de solvants dans l’air des milieux de travail. Trois objectifs spécifiques étaient définis pour l’étude : (1) effectuer une revue critique de la littérature existante sur le modèle à deux compartiments ; (2) améliorer l’estimation du taux d’émission des contaminants en situations de petits déversements de solvants organiques purs ou de mélanges idéaux de solvants ; (3) améliorer l’estimation du taux d’émission des contaminants en situations de petits déversements de mélanges non-idéaux de solvants organiques. Méthodes : Pour le premier objectif, une revue documentaire des publications scientifiques ayant utilisé le modèle à deux compartiments pour évaluer l'exposition aux vapeurs de solvants a été effectuée. Les données d’exposition (scénarios, solvants, conditions d’études), de modélisation (paramètres d’entrée, résultats) et d’évaluation des performances prédictives du modèle ont été compilées et analysées afin d’identifier les forces et les facteurs potentiels d’amélioration du modèle. Pour le deuxième objectif, trois équations d’estimation des constantes de taux d'évaporation de contaminants alphas (α) ont été développées, en se basant sur des modèles de régression statistiques mettant en relation des alphas expérimentaux mesurés pour cinq solvants purs lors de 183 tests d’évaporation simulant des petits déversements de solvants, et divers déterminants de alpha étudiés. La capacité prédictive des trois équations a été évaluée en comparant les alphas estimés avec des données expérimentales internes et externes à l’étude. Pour le troisième objectif, deux équations dérivées de la Loi de Raoult ont été proposées pour estimer les constantes de taux d'évaporation alphas lors de petits déversements de 12 mélanges aqueux binaires non-idéaux de solvants, en corrigeant ou non, pour la non-idéalité des mélanges. Les concentrations atmosphériques de contaminants, corrigées ou non, ont été prédites à l’aide d’un modèle de petit déversement proposé par le logiciel IHMOD. La qualité des estimations du modèle a été évaluée en comparant, graphiquement et numériquement, les concentrations prédites corrigées ou non, avec des mesures de concentrations réelles. Résultats : Pour le premier objectif, la revue de littérature a démontré l’efficacité du modèle à deux compartiments pour l’évaluation des expositions chimiques sur la base de ses performances de prédiction qui étaient globalement dans un facteur de 0,3 à 3,7 fois les concentrations réelles avec 93 % des valeurs comprises entre 0,5 et 2. Le modèle surestimait les concentrations réelles dans 63 % des évaluations, ce qui témoigne de son utilité à faire prendre, généralement, des décisions conservatrices au profit des travailleurs. L’estimation adéquate des paramètres d’entrée, notamment, du taux d’émission des contaminants, et l’inclusion d’autres facteurs influents tels que la géométrie de la source d’émission, le type et la position du système de ventilation, la présence et l’orientation du travailleur dans une pièce, ont été identifiés parmi les points majeurs d’amélioration du modèle. Pour le deuxième objectif, les alphas expérimentaux mesurés pour les cinq solvants purs variaient entre 0,002 et 0,448 min-1 avec une moyenne de 0,076 min-1. Les principaux déterminants de alpha identifiés étaient la pression de vapeur du solvant, le volume de solvant déversé, la surface de déversement, le ratio de surface de déversement/volume de déversement, la vitesse d’air au-dessus du déversement et la forme du récipient de déversement. Les trois équations développées dans notre étude ont prédit les alphas expérimentaux externes avec un degré élevé d'exactitude et de précision. Les pourcentages moyens d'erreur étaient de –32,9, –32,0 et –25,5 %, respectivement, avec des écarts-types associés aux pourcentages moyens d'erreur de 17,7, 33,3 et 26,0 %, respectivement, et des R2 de 0,92, 0,65 et 0,87, respectivement. Pour le troisième objectif, concernant l’évaluation des mélanges de solvants, les alphas estimés corrigés pour la non-idéalité des mélanges (médiane = 0,0318 min-1) étaient supérieurs à ceux non corrigés (médiane = 0,00632 min-1). Les concentrations modélisées en utilisant les alphas corrigés concordaient raisonnablement avec les concentrations mesurées, avec un ratio médian des concentrations maximales prédites/mesurées de 0,92 (0,81 à 1,32) et une différence médiane entre les temps d’atteinte des concentrations maximales prédites et mesurées de –5 min. Sans correction pour la non-idéalité, le ratio médian des concentrations maximales prédites/mesurées était de 0,31 (0,08 à 0,75) et la différence médiane entre les temps d’atteinte des concentrations maximales prédites et mesurées était de +33 min, ce qui démontre l’importance de considérer la non-idéalité des mélanges lors du processus d’estimation des expositions aux mélanges non-idéaux de solvants. Conclusion : Cette thèse a permis de développer une base de données de scénarios d'exposition et de valeurs des paramètres d'entrée du modèle à deux compartiments, de même que, des équations pratiques et performantes pour estimer des taux d’émission de contaminants en situations de petits déversements de solvants purs ou de mélanges de solvants. En cela, nos résultats constituent un renforcement quantitatif et qualitatif des outils de modélisation existants et une avancée dans l'amélioration des modèles physico-chimiques utilisés en hygiène du travail pour estimer les expositions chimiques. / Context : Physico-chemical models are increasingly used in occupational hygiene to estimate airborne contaminant concentrations. They predict exposure concentrations through mathematical equations that relate the characteristics of the contaminants’ mass emission and their dispersion in the air to the resulting concentrations. These models are quick to use, low cost, and exclusively indicated for past and/or future exposure assessments. Their estimates have been shown to be, generally, in a good agreement with actual air contaminant concentrations. But, sometimes, these models’ outcomes can be substantially biased due to the uncertainty associated with the estimation of the input parameters, notably, the contaminant mass emission rate, which can be particularly challenging to estimate. Objectives : The main objective of this thesis was to propose some improvements to the physico-chemical models used in occupational hygiene in order to allow for more reliable estimates of solvents’ concentrations in the air of the workplaces. Three specific objectives were defined for the study : (1) to perform a critical review of the existing literature on the two-zone model; (2) to improve the estimation of the contaminants’ mass emission rate in exposure scenarios involving small spills of pure organic solvents or ideal solvent mixtures; (3) to improve the estimation of the contaminants’ mass emission rate in exposure scenarios involving small spills of non-ideal organic solvent mixtures. Methods : For the first objective, a literature review based on scientific publications that used the two-zone model to assess exposures to solvent vapours was performed. Data on the exposures (scenarios, solvents, study conditions), the modeling processes (input parameters, results) and on the predictive performance of the model were compiled and analyzed to identify the strengths and the potential areas for the improvement of the model. For the second objective, three equations for estimating the contaminants evaporation rate constants alphas (α) were developed, based on statistical regression models, relating experimental alphas measured for five pure organic solvents during 183 evaporation tests simulating small spills of solvents, and various determinants of alpha. The predictive ability of the three equations was assessed by comparing the estimated alphas with both internal and external experimental measured alphas. For the third objective, two equations derived from Raoult's Law were proposed to estimate the contaminants evaporation rate constants alphas during small spills of 12 non-ideal binary aqueous mixtures, correcting or not for the non-ideality of the mixtures. Corrected and non-corrected air contaminants concentrations were predicted using a small spill model proposed by the IHMOD modeling tool. The quality of the model estimates was assessed by comparing, graphically and numerically, the corrected and non-corrected predicted contaminants concentrations to measured contaminants concentrations. Results : For the first objective, the literature review demonstrated the effectiveness of the two-zone model for assessing chemical exposures based on its predictive performance which was globally within a factor of 0.3 to 3.7 times the actual concentrations, with 93 % of the values being between 0.5 and 2. The model overestimated the actual concentrations in 63 % of the evaluations, which underlines the usefulness of the model for, generally, leading to make conservative decisions that would be beneficial to the workers. The adequate estimation of input parameters, notably, the contaminant mass emission rate, and inclusion of other influential factors such as the geometry of the emission source, the type and position of the ventilation system, the presence and orientation of a worker in a room were the major avenues identified for the improvement of the model. For the second objective, the measured experimental alpha values varied from 0.002 to 0.448 min-1 with an average value of 0.076 min-1. The main determinants identified for alpha were the vapor pressure of the solvent, the spill volume, the spill surface area, the spill surface area-to-spill volume ratio, the air speed above the spill, and the shape of the spill container. The three equations developed in our study predicted the external experimental alphas with a high degree of accuracy and precision. The mean percentages of error were –32.9, –32.0 and –25.5 %, respectively, with associated standard deviations of the percentages of error of 17.7, 33.3 and 26.0 %, respectively, and associated R2 of 0.92, 0.65 and 0.87, respectively. For the third objective, regarding the evaluations of the solvent mixtures, the estimated alpha values which were corrected for the non-ideality of the mixtures (median = 0.0318 min-1) were higher than those which were not corrected (median = 0.00632 min-1). Modeled concentrations using the corrected alphas reasonably agreed with measured concentrations, with a median predicted peak concentrations-to-measured peak concentrations ratio of 0.92 (0.81 to 1.32) and a median difference between the predicted and the measured peak times of –5 min. Without correction for non-ideality, the median predicted peak concentrations-to-measured peak concentrations ratio was 0.31 (0.08 to 0.75) and the median difference between the predicted and the measured peak times was +33 min, which demonstrates the importance of accounting for the non-ideality effect during the process of estimating exposures related to non-ideal solvent mixtures. Conclusion : In this thesis, we developed a database of exposure scenarios and values for the input parameters of the two-zone model, as well as, new practical and efficiently robust equations for estimating contaminants’ mass emission rates in exposure scenarios involving small spills of pure and mixed volatile liquids. Our results constitute a quantitative and qualitative reinforcement of the existing modeling tools and a step further in the improvement of the physico-chemical models used in occupational hygiene to estimate chemical exposure levels.

Ce texte de synthèse a pour but de présenter l'´évolution de mes recherches postèrieures à ma thèse. Ce travail s'articule autour de plusieurs axes de recherche dans le cadre des équations aux dérivées partielles non linéaires et en particulier des lois de conservation.<br />Il s'inscrit dans l'étude des problèmes hyperboliques, des problème mixtes et des équations cinétiques. Les domaines d'application sont la mécanique des fluides ou du solide, la propagation de composants chimiques, l'électromagnétisme, l'optique.<br />Mon activité concerne d'abord la modélisation de phénomènes physiques ou chimiques sous forme d'équations aux dérivées partielles non linéaires telles que les équations de Bloch, Korteweg, Navier-Stokes, Saint-Venant, puis vient l'étude mathématique de ces équations à travers les<br />problèmes d'existence, d'unicité, de régularité avec éventuellement la mise au point de méthodes numériques de résolution.<br /> Ce document est divisé en une introduction générale et trois chapitres qui concernent respectivement les systèmes hyperboliques avec conditions aux limites et la chromatographie, les problèmes d'analyse asymptotique et enfin les méthodes cinétiques.<br />Dans chaque partie, un historique et une présentation des différents résultats mathématiques sont faits et quelques problèmes ouverts sont donnés.

La Décomposition Modale Empirique (EMD), est une méthode de décomposition multi-résolution de signaux en fonctions Modes Intrinsèques (IMF) et cela, de manière auto-adaptative. En la couplant avec la transformée de Hilbert, elle devient une méthode d'analyse Temps-Fréquence , la transformée de Hilbert-Huang, permettant d'étudier bon nombre de classes de signaux. Malgré ces nombreuses applications, l'une des plus importantes limites de l'EMD est son manque de formalisme mathématique. A la place d'une interpolation par splines cubiques utilisée dans l'EMD classique, nous avons estimé l'enveloppe moyenne par une solution d'un système d'EDP. Par une méthode variationnelle, nous avons établi un cadre théorique pour prouver les résultats de convergence, d'existence de modes et la propriété de presque orthogonalité de l'EMD. La comparaison avec des bancs de filtres itératifs et les ondelettes, montre l'aspect multi-résolution de l'EMD. Deux nouvelles applications en traitement du signal et de l'image sont présentées : l'extraction des intermittences et mode mixing et la restauration par shrinkage par EMD. Enfin le modèle peut servir de base pour l'étude de l'unicité de la décomposition.

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