Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La liaison hydrogène est omniprésente dans la nature et joue un rôle capital dans la chimie de la matière vivante. Cette interaction non covalente, sélective, forte et directionnelle peut induire l'auto-assemblage de molécules. Les tectones sont définies comme étant des molécules dont les interactions sont dominées par des forces attractives spécifiques qui induisent la formation d'agrégats de géométrie contrôlée. La tectonique moléculaire est l'art et la science de la construction de supramolécules en utilisant des sous-unités tectoniques. Les liens hydrogène intermoléculaires présentent une force particulièrement efficace pour promouvoir la formation d'agrégats tectoniques et de telles tectones pouvant participer dans un vaste réseau de liens hydrogène peuvent être synthétisée simplement en ajoutant des sous-unités 2-pyridones sur une molécule support appropriée. Cette thèse décrit la conception et la synthèse de tectones comprenant quatre sous-unités 2-pyridones orientées suivant un tétraèdre de telle sorte qu'elles sont prédisposées à générer un réseau diamantoïde ou de géométrie comparable. Nous avons mis en évidence que de telles tectones tétraédriques peuvent s'associer par des liaisons hydrogène pour former un réseau diamantoïde contenant de larges cavités. Ces cavités générées par le réseau sont comblées par un entrelacement de réseaux diamantoïdes indépendants et autres molécules hôtes. Nous avons aussi mis en évidence que des tectones tétraédrique de différentes grandeurs peuvent engendrer des réseaux tridimensionnels autre que diamantoïdes. Ces résultats laissent entrevoir que l'application astucieuse de la tectonique moléculaire peut être employée à l'élaboration de molécules organiques dont l'assemblage tridimensionnel offrirait les propriétés remarquables des zéolites et autre substances inorganiques semblables comme la microporosité, la présence de cavités et la stabilité structurelle.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Les travaux présentés dans la présente thèse proposent un avancement des connaissances tant en termes de développement fondamental de méthodes d'analyse en dynamique moléculaire et en arrimage moléculaire, qu'en avancement des connaissances dans le domaine du développement pharmaceutique dans trois contextes. Le premier contexte est celui de la calcification de la valve aortique. Il s'agit d'une problématique qui augmente constamment en prévalence, surtout avec le vieillissement de la population. L'inhibition de la protéine Ectonucleotidase pyrophosphatase/phosphodiestérase de type 1 (NPP1) a été démontrée in vivo comme une avenue de traitement possible de cette condition. La dynamique moléculaire a été utilisée pour caractériser la dynamique et les réseaux d'interactions de cette protéine. Pour cette analyse, une nouvelle méthode a été mise au point. De plus, la dynamique moléculaire a aussi été utilisée pour faire la recherche de sites de liaisons allostériques potentielles sur NPP1 en vue d'identifier le site de liaison de l'inhibiteur QPS1. Le second contexte est celui du cancer du sein estrogéno dépendant. Le cancer du sein fait partie des principales causes de mortalité dans le monde et la majorité de ces cancers sont estrogénos dépendants. La protéine 17β-Hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (17β-HSD1) est impliquée dans la prolifération de ces cancers. L'arrimage moléculaire a été utilisé pour développer une relation de structure-activée entre trois séries d'inhibiteurs de dérivés de l'estradiol. La première série de molécules présente une mode d'inhibition covalente irréversible. Une nouvelle méthodologie a été mise au point pour l'arrimage de ces composés. La relation de structure-activité développée pour ces trois séries de molécules ouvrent la porte vers de nouvelles modifications potentielles. Enfin, le troisième contexte est celui des produits naturels. Ces derniers sont une source énorme de nouvelles molécules thérapeutiques. L'étude par modélisation porte sur les produits naturels éther de diphényle qui ont été caractérisés comme ayant un potentiel anti-inflammatoire. La comparaison de structure en 2D et l'arrimage moléculaire ont permis d'identifier le Récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) comme une cible pouvant expliquer leur effet anti-inflammatoire. La relation de structure-activité développée ouvre sur des directions d'améliorations potentielles. / The work described in this thesis proposes an advancement of knowledge both in terms of fundamental development of analytical methods in molecular dynamics and molecular docking, and an advancement of knowledge in the field of pharmaceutical development in three contexts. The first context is that of aortic valve calcification. This is a problem that is constantly increasing in prevalence, especially with the aging of the population. Inhibition of the enzyme Ectonucleotidase pyrophosphatase / phosphodiesterase type 1 (NPP1) has been shown in vivo as a possible treatment avenue for this condition. Molecular dynamics has been used to characterize the dynamics and interaction networks of this protein. For this analysis, a new method has been developed. In addition, molecular dynamics was also used to search for potential allosteric binding sites on NPP1 in order to identify the binding site of the QPS1 inhibitor. The second context is that of estrogen-dependent breast cancer. Breast cancer is one of the leading causes of death worldwide and the majority of these cancers are estrogen dependent. The protein 17 β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) is involved in the proliferation of these cancers. Molecular docking was used to develop an activated structural relationship between three series of inhibitors of estradiol derivatives. The first series of molecules presents a mode of irreversible covalent inhibition. A new methodology has been developed for the docking of these compounds. The structure-activity relationship developed for these three series of molecules opens the door to new potential modifications. Finally, the third context relates to natural products. These are a huge source of potential new therapeutic molecules. The modelling study focuses on natural diphenyl ether products that have shown anti-inflammatory activity. The 2D structure comparison and molecular docking allowed the identification of the gamma receptor activated by peroxisome proliferators (PPAR-γ) as a target that may explain their anti-inflammatory effect. The structure-activity relationship developed opens up potential directions for improvement.

Le domaine de recherche principal du groupe Fontaine porte sur le développement de catalyseurs sans métaux de type paire de Lewis frustrée (FLP). La formation de dimères entraine une perte de réactivité en raison du coût énergétique du bris du dimère. L’ajout de groupements alkyles à l’acide de Lewis de FLPs du type 1-BH2-2-NR2-C6H4 permet d’augmenter l’encombrement stérique de la molécule ambiphile, et ainsi déstabiliser la formation de dimères. Ces molécules ambiphiles (1-BH2-2-NR2-C6H4) sont cependant instables et nécessitent d’être stabilisées par l’ajout d’une base de Lewis. La réactivité de ces adduits a pu être évalué pour la borylation catalytique du N-méthylpyrrole. La forme dimérique des molécules ambiphiles semble prévenir leur dégradation. La sensibilité des aminoboranes aux réactifs protiques est connue. L’étude de la réactivité entre les thiols et l’aminoborane [1-BH2-2-NMe2-C6H4]2 a mené à la découverte d’un catalyseur efficace pour la borylation des thiols. Les liaisons bore-soufre sont des réactifs utiles et sous-utilisés en synthèse organique. Leur utilité dans des réactions d’addition de Michael et de thioestérification est discutée. Il s’agit d’un bon exemple où l’utilisation d’un catalyseur sans métal permet de synthétiser un produit à valeur ajoutée. / The main interest of the Fontaine research group is in the development of metal-free catalysis with frustrated Lewis pairs (FLP). Dimer formation is known to cause loss of reactivity due to the energetic cost of dimer dissociation. By adding alkyl groups to the Lewis acid moiety of the 1-BH2-2-NR2-C6H4 type FLP can enhance the bulk of the abiphilic molecule, and thus disfavor the formation of the dimer. Those ambiphilic molecules (1-BH2-2-NR2-C6H4) are unstable and require the addition of a Lewis base in order to be isolated. The reactivity of these adducts towards catalytic borylation of N-methylpyrrole has been evaluated. The stability of the dimer seems to prevent degradation of such molecules. The sensitivity of aminoboranes towards protic reagents is known. The investigation of the reactivity of [1-BH2-2-NMe2-C6H4]2 with thiols lead to the discovery of a novel metal-free catalyst for the borylation of thiols. Boron-sulfur bonds are useful yet underutilised reagents. Their ability to undergo Michael addition with enones and thioestérification with esters is discussed. It is a good example of the synthesis of a value-added product made possible by the use of a metal-free catalyst.

Cette thèse étudie de façon phénoménologique la dynamique moléculaire en champ laser intense et plus précisément la mise en place des mécanismes de base pour stabiliser une molécule face à la dissociation. La ligne directrice dans ces travaux repose sur la dynamique des résonances Floquet en champ laser intense. Les stratégies simples et génériques proposées sont appliquées sur le modèle unidimensionnel de H₂⁺ pour lequel des calculs de paquets d'ondes dépendants du temps ont été effectués. En partant du mécanisme de synchronisation entre les mouvements du paquet d'ondes et celles des courbes d'énergie potentielle, à l'origine établi dans le domaine spectral de l'infrarouge où l'image quasi-statique prévaut, nous proposons un scénario pour étendre son champ d'application dans le domaine spectral de l'ultraviolet-visible où c'est plutôt l'image multiphotonique qui devient justifiée. Dans la représentation Floquet, on observe alors la respiration des courbes d'énergie potentielle habillées au croisement à un photon suivant non pas les oscillations de l'onde porteuse, mais celles de l'enveloppe dont la fréquence de répétition se trouve dans l'infrarouge. Nous nous intéressons particulièrement à la dépendance de la dynamique moléculaire sur la phase de l'enveloppe et nous faisons appel à une reformulation récente de la théorie de Floquet pour cerner l'origine du rôle dynamique de la phase absolue. Par une optimisation simple des paramètres optiques, nous prenons avantage sur les différent s mécanismes de base dans les images multiphotonique et quasi-statique pour stabiliser la molécule face à la dissociation par un transfer tadiabatique d'un état vibrationnel initial sur un état métastable, un état de résonance. De façon encore plus efficace, ce transfert adiabatique est ensuite effectué sur une résonance à largeur nulle. Tous ces processus multiphotoniques sont par la suite appliqués dans le problème d'ionisation dissociative de H₂ pour lequel on étudie la dynamique de l'ion moléculaire H₂⁺ sous une impulsion laser femtoseconde dans le proche infrarouge, préalablement préparé à partir de la molécule mère par une impulsion attoseconde ultaviolette extrême. L'étude du caractère adiabatique ou non-adiabatique de la préparation de l'ion et de son évolution subséquente sous l'impulsion infrarouge permet de retracer à la fois une signature de la dynamique parmi les résonances Floquet et une image indirecte du paquet d'ondes vibrationnel initial. Ce type d'imagerie de la dynamique moléculaire apporte un support théorique d'interprétation à des résultats expérimentaux portant sur les spectres d'énergie cinétique des photofragments. Puis, avec l'aide de la même reformulation de la théorie de Floquet, nous démontrons l'existence d'une interférométrie de paquets d'ondes, qui sont préparés successivement par chacune des impulsions attosecondes d'un train. Ce nouveau schéma impulsion pompe attoseconde ultraviolette extrême combinée à une impulsion sonde femtoseconde infrarouge offre en principe une stratégie pour la caractérisation des trains d 'impulsions attosecondes.

Le cancer est une maladie évolutive qui se développe par l'intermédiaire de l'acquisition progressive par une même cellule d'un ensemble de mutations qui dissocient les liens moléculaires qui relient normalement la prolifération cellulaire aux mécanismes suppresseurs de tumeur, comme la differentiation, la sénescence et l'apoptose. De fait, l'émergence de la plupart des cancers humains résulte de la coopération entre des mutations qui élèvent ou dérégulent l'expression de l'oncoprotéine c-Myc et d'autres qui inactivent l'apoptose. Parallèlement, il a été proposé que le maintien du phénotype tumoral dépende du développement de mutations secondaires qui pallient les déséquilibres cellulaires associés au processus de transformation néoplasique. À cet effet, la surexpression constitutive du chaperon moléculaire Hsp90 représente l'une des mutations adaptatives les plus communément rencontrées dans le cancer. La fonction de Hsp90 semble collaborer à la transformation néoplasique en permettant la maturation d'un ensemble restreint de protéines à l'origine du développement des traits phénotypiques propres à la cellule tumorale, en prévenant la formation d'agrégats protéiques toxiques et en facilitant le transport intracellulaire et la sécrétion des protéines. Par conséquent, la réponse cellulaire au stress médiée par Hsp90 apparaît entraver directement le programme d'apoptose enclenché par une expression dérégulée de c-Myc. Toutefois, au moment de débuter mes études doctorales, aucun lien moléculaire entre ces deux mécanismes aux fonctions opposées n'avait encore été déterminé. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que le programme d'apoptose mis en place par une expression dérégulée de c-Myc requiert l'inactivation de Hsp90. La surexpression de c-Myc inhibe la fonction de Hsp90 par l'intermédiaire de l'induction du clivage du cofacteur p23 par les caspases. L'inactivation de Hsp90 accélère et accroît sélectivement l'apoptose des cellules transformées en provoquant la dégradation de multiples oncoprotéines tributaires de la fonction de Hsp90. À l'inverse, une inhibition du clivage de p23 contrecarre l'apoptose et contribue à la transformation des cellules qui surexpriment c-Myc en I facilitant la maturation et l'activation des substrats de Hsp90. Nous en concluons que le clivage de p23 lors de l'apoptose constitue un mécanisme inhibiteur de la transformation néoplasique déterminant puisqu'il fait obstacle à la réponse cellulaire au stress médiée par Hsp90. Nos observations mettent en évidence le rôle central de Hsp90 dans l'initiation tumorale et suggèrent que l'inhibition de p23 puisse représenter une approche viable dans le traitement des cancers caractérisés par une expression élevée ou dérégulée de c-Myc. En outre, nous démontrons qu'une expression dérégulée de c-Myc stabilise la sous-unité inductible a du facteur de transcription HIF-1 à la suite du retrait des facteurs trophiques en inactivant les enzymes prolyl-4-hydroxylase 2. L'activité transcriptionnelle du facteur de transcription HIF-1 facilite l'adaptation des cellules tumorales à leur milieu par la mise en place de mécanismes comme la glycolyse, l'érythropoïèse et l'angiogenèse. Ainsi, nous avons observé que l'accumulation de HIF-1 a corrèle avec une substitution de l'isoforme COX4-1 pour l'isoforme COX4-2 de l'enzyme mitochondriale cytochrome-oxydase, une adaptation qui accroît la synthèse d'ATP par la chaîne respiratoire. De plus, nous avons remarqué la conversion concomitante de la protéine LC3-I en son dérivé clivé LC3-II, suggérant que HIF-1α contribue à induire l'autophagie. Dans l'ensemble, nos résultats indiquent que la stabilisation de HIF-1α en réponse à une expression dérégulée de c-Myc promeut la survie des cellules transformées à la suite du retrait des facteurs trophiques.

Cette thèse porte sur la dynamique des molécules en champ laser intense dans la vision dite quasi statique. Deux types de dynamiques sont considérés soit la dynamique des mouvements nucléaires, les vibrations et la dissociation moléculaires, dans la première partie et la dynamique du mouvement électronique, excitation et ionisation d’une molécule à N électrons, dans la deuxième partie. Dans la première partie, on s’intéresse en particulier à un mécanisme de piégeage vibrationel, appelé effet DDQ (pour Dynamical Dissociation Quenching ) dans le régime quasi statique, et deux objectifs ont été fixés : la généralisation du concept de changement de structure dynamique en champ intense à des molécules polyatomiques, et la recherche de conditions pour optimiser le contrôle de la synchronisation molécule/champ laser sous-jacente à l’effet DDQ. Des paramètres nouveaux ont été introduits à cette fin, soit une dérive de la fréquence et des paramètres d’une paire d’impulsions pompe-sonde fixés en faisant référence à la trajectoire moyenne du paquet d’ondes vibrationnelles de la molécule libre. Dans la deuxième partie de la thèse, une méthodologie récemment développée dans notre laboratoire, pour le calcul de la fonction d’onde multi configurationelle d’un système à N électons dans une impulsion laser brève et intense a été utilisée pour décrire la dynamique d’excitation électronique et d’ionisation de la molécule linéaire CO2 sous une impulsion laser Infra-Rouge intense. L’accent est mis sur les effets multi électroniques et multi orbitalaires sur les spectres de vitesse du photoélectron et en particulier le spectre de diffraction de ce photoélectron (LIED pour Laser Induced Electron Diffraction), et leur robustesse vis -à vis d’un défaut d’alignement molécule/champ. / This thesis deals with the dynamics of molecules in intense laser fields in the quasi-static picture. Two types of dynamics are considered, namely the dynamics of nuclear motions, i.e. vibrations and molecular dissociations, in the first part of the thesis, and the dynamics of electronic motions, excitations and ionization of a N-electron molecule, in the second part. In the first part, we will be concerned particularly about a vibrational trapping mechanism called Dynamical Dissociation Quenching (DDQ), applicable in the quasi-static regime, and two objectives in this respect are set: The generalization of the concept for strong-field induced dynamical structural changes to polyatomic molecules, and the search for optimal conditions for the control of the molecule/field synchronization that underlies the DDQ effect. To this end, new parameters are explored, among them is a laser frequency chirp, and a set of parameters defining a proper pump-probe setting and deduced from properties of the mean trajectory of the field-free vibrational wavepacket. In the second part of the thesis, a methodology recently developed for the computation of multiconfigruation wavefunctions describing a N-electron system interacting with an ulrashort, intense laser pulse, is used to describe the dynamics of electronic excitations and ionization of the linear molecule CO2 in an intense Infra-red laser pulse. Emphasis is placed on manyelectron, many-orbital effects on momentum (velocity) distributions of the photoelectron, and more specifically, on the Laser-Induced Electron Diffraction (LIED) spectra, as well as on their robustness under molecule/field misalignment.

Du point de vue de l’évolution galactique, les nuages moléculaires sont des structures importantes puisque les étoiles y naissent et en héritent leurs propriétés. La formation des molécules à partir du gaz atomique neutre, omniprésent dans le disque de la Galaxie, s’avère donc une étape-clé dans le processus de formation stellaire. Pour générer rapidement des conditions favorables à la chimie moléculaire, i.e. du gaz froid et dense protégé du champ de rayonnement ionisant de la Galaxie, deux modèles de simulations numériques sont envisagés : les écoulements convergents de gaz atomique neutre chaud (WNM) et les écoulements de WNM dont la turbulence est forcée dans l’espace de Fourier. Combinée avec la compression fournie par ces écoulements, l’instabilité thermique résultante des processus de chauffage et de refroidissement du milieu interstellaire engendre des structures de gaz atomique neutre froid (CNM) qui sont des foyers potentiels de formation moléculaire. Dans le même ordre d’idées, des observations récentes de nuages diffus à haute latitude galactique ont montré une corrélation spatiale entre de grands cisaillements de vitesse dans les spectres de la raie à 21 cm de l’hydrogène atomique (HI) et la présence de pics d’émission de molécules telles que le monoxyde de carbone (CO) ou encore l’hydroxyde (OH). Partant de l’hypothèse que ce cisaillement favorise la formation des molécules, des simulations numériques à partir des deux modèles mentionnés précédemment ont été effectuées pour vérifier si la grandeur de ces cisaillements pouvait être reproduite. Une comparaison des deux modèles est effectuée quant à leur capacité à reproduire la grandeur des cisaillements ainsi que les propriétés des structures de gaz froid dans l’environnement solaire et à haute latitude galactique. / From a galactic evolution standpoint, molecular clouds are important structures since they give birth to stars and their properties. Molecule formation from the neutral atomic medium, which is ubiquitous in the Galactic disc, is therefore a key step in the stellar formation process. To rapidly generate favorable conditions for molecules to appear, i.e. to obtain cold and dense gas shielded from the ionizing radiation field of the Galaxy, two numerical simulation models are considered: warm neutral atomic gas (WNM) colliding flows and WNM flows with turbulence driven in Fourier space. Together with the compression provided by these flows, the thermal instability arising from the cooling and heating processes in the interstellar medium produces long lived cold atomic neutral gas (CNM) structures that are potentiel molecular formation sites. Recent observations of diffuse gas at high galactic latitude were undertaken and display CO and OH emission peaks wherever large velocity shears in atomic hydrogen (HI) spectra are present or where HI components merge. Numerical simulations with the two models mentionned above were undertaken in order to investigate whether the amplitude of these velocity shears can be reproduced or not and to examine how they are related to cold gas. Both cloud formation models are then compared to each other and with observations of cold gas structures in the solar neighbourhood and at high galactic latitude.

Cet ouvrage démontre le potentiel qu'ont les ligands ambiphiles pour des applications dans des systèmes d'intérêt en activation du lien C-H d'alcanes. La synthèse du complexe Cp*RhMe2(PMe2CH2AlMe2) (Cp* = r*5-C5Me5) est présentée et l'étude de sa réactivité démontre que l'incorporation d'un fragment acide de Lewis dans la sphère de coordination secondaire de l'atome de rhodium influence significativement la réactivité au niveau de ce métal de transition. Celle-ci est enrichie par la capacité du fragment acide de Lewis d'abstraire un ligand méthylé pour former le zwitterion transitoire Cp*Rh+Me(PMe2CH2ArMe3). Il a été démontré par l'expérience et par la modélisation numérique que diverses bases de Lewis peuvent se lier à l'atome d'aluminium du complexe neutre ou au métal de transition du complexe zwitterionique, et que l'équilibre entre ces modes de coordination est dicté en partie par la « dureté » de la base de Lewis. L'influence du ligand ambiphile s'est aussi manifestée lors de l'étude de la réactivité du même complexe avec différents substrats insaturés tels que l'éthylène, les alcynes terminaux et le dioxyde de carbone. La réversibilité du processus d'ionisation s'est avéré un paramètre clé de la réaction avec l'éthylène, car suite à la formation du zwitterion Cp*Rh+H(PMe2CH2Al"Me3) le retour à l'espèce neutre Cp*RhHMe(PMe2CH2AlMe2) permet d'accéder par élimination réductrice du méthane à un intermédiaire hautement réactif de Rh(I) analogue des composés de type Cp*M(PMe3) (M = Rh, lr) capables d'addition oxydante du lien C-H d'alcanes mais typiquement générés par voie photochimique. Différents facteurs semblent faire en sorte qu'aucune addition oxydante à partir de cet intermédiaire n'a pu être observée, notamment la formation d'une interaction Rh—*»A1 qui semble stabiliser le complexe réduit. Certains paramètres qui pourraient améliorer ces résultats sont discutés. Les composés ambiphiles (PR2CH2AlMe2)2 (R = Me, Ph) interagissent en solution ou à l'état solide avec le CO2 pour former un type d'adduit préalablement formé strictement avec des « Frustrated Lewis Pairs », pourtant les composés ambiphiles présentés sont des dimères stables. L'étude de ces adduits a mené à la formation de carboxylates d'aluminium et à l'observation d'un mode d'activation inédit pour le CO2.

Les membranes biologiques sont impliquées dans divers mécanismes comme la reconnaissance moléculaire ou encore la fusion membranaire. Les lipides, principaux composants des membranes, sont inhérents à ces processus cellulaires, mais leur organisation et leur rôle fonctionnel au sein de ces systèmes sont très complexes. Dans ce travail, nous avons utilisé des modèles membranaires mimant ces systèmes biologiques pour identifier les interactions mises en jeu avec divers agents exogènes (AEs), en utilisant la microscopie à force atomique (AFM). Nous avons donc travaillé sur deux AEs différents qui interagissent potentiellement avec ces membranes. Le premier intervient directement dans le cadre de l'étude du paludisme. Le mécanisme moléculaire de cette maladie (impliquant probablement des structures lipidiques) n'étant pas clair, la compréhension de celui-ci faciliterait le développement de nouvelles molécules antipaludiques et/ou cibles thérapeutiques. Parallèlement notre étude s'est portée sur l'interaction des nanoparticules (NPs) de TiO2, notre second AE, avec les membranes. Très utilisées dans l'industrie, ces NPs de TiO2 pourraient avoir un impact sur la santé humaine, en interagissant notamment avec les membranes cellulaires. Des techniques biophysiques classiques ont tout d'abord été utilisées pour évaluer l'interaction de l'AE avec des systèmes biomimétiques. Ensuite, lorsque celle-ci est prouvée, l'AFM est utilisée pour visualiser les changements morphologiques des modèles membranaires en présence de ces AEs. Ainsi, pour chaque AE, nous avons finalement suggéré un mécanisme d'interaction afin de répondre aux problématiques soulevées.