Nefropatia diabética (ND) é uma importante complicação crônica do diabetes mellitus (DM), sendo responsável por uma proporção importante dos novos casos de diálise. Os principais fatores de risco são a hiperglicemia, hipertensão arterial sistêmica (HAS), a dislipidemia e o tabagismo. Está claro que a ND apresenta também um componente genético, entretanto os genes envolvidos na sua etiologia ainda não estão totalmente identificados. O sistema renina-angiotensina (SRA) tem um importante papel na gênese e progressão da ND. Recentemente, acumulam-se evidências que endotelinas também podem participar na patogênese da ND. As endotelinas são peptídeos com potente ação vasoconstritora e atuam modulando o tono vasomotor, proliferação celular e produção hormonal. Estes peptídeos agem através de dois receptores (ET-A e ET-B) que são expressos nas células endoteliais e no músculo liso vascular. Ativação destes receptores nas células renais levam a uma complexa cascata de alterações resultando em proliferação e hipertrofia das células mesangiais, vasoconstrição das arteríolas aferentes e eferentes e acúmulo da matriz extra-celular. Essas alterações hemodinâmicas renais estão associadas com o aparecimento e progressão da doença renal no DM. Níveis plasmáticos elevados de endotelina-1 (ET-1) têm sido relatados em pacientes com DM, tanto com e sem microalbuminúria, sugerindo que a disfunção endotelial relacionada ao DM poderia aumentar a produção vascular de ET-1, que levaria ao dano glomerular. O uso de drogas antagonistas do receptor da ET-1 em situações de DM experimental tem mostrado propriedades nefroprotetoras, reforçando a importância deste sistema na ND.

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A detecção de comprometimento renal no período neonatal através de testes laboratoriais é muito importante, uma vez que, neste período, os sinais das doenças renais estão ausentes ou inespecíficos. Os testes laboratoriais são úteis no sentido de detectar precocemente alterações da função do rim, para que medidas terapêuticas sejam adotadas a fim de prevenir o avanço da doença. Nos últimos anos, tem se dado ênfase à dosagem da enzima urinária N-acetil-B-D-glucosaminidase (NAG) como parâmetro para detecção de lesão renal. Entretanto, os estudos até agora realizados não mostram valores concordantes, o que leva cada centro a determinar seus valores de normalidade. Buscando contribuir com mais dados sobre a função renal dos recémnascidos, procuramos determinar a concentração da NAG urinária, medida pelo seu índice sobre a creatinina urinária, em amostras de urina de recém-nascidos a termo normais do HCPA, verificar sua variação com o sexo e viabilizar a técnica de determinação da NAG urinária em recém-nascidos. Os valores encontrados da NAG urinária em recém-nascidos a termo sadios no nosso estudo foram de 14,14 ± 7,56 U/g, sendo a técnica utilizada não invasiva, rápida e não dispendiosa. Não foi observada diferença estatisticamente significativa nos valores do índice NAG quando comparados os sexos. / The assessment of renal damage in the neonatal period by means of laboratory tests is very ímportarrt considering the fact that, tn this period, the signs of renal diseases are absent or may not have a specific presentation Laboratory tests are usefut in the sense that they allow eariy detection of renal function abnormalities, giving to adequate terapeutic management in order to prevent the progress of the disease. In the last years, more emphasis has been given to the urinary dosage of N- acetyl-B-D-glucosaminidase (NAG) as a parameter for detection of renal lesion. However, the clinicai studies performed so far did not demonstrate any agreement within values, leading each center to determine its own normal values. With the idea of contributing with aditional data on renal function in the newborn population, we conduced a study to determine the urinary concentration of NAG, measured by its index over urinary creatinine, using urine samples from the full- term newborn babies, to verify its variation according to sex and to make feasibíe the determination of the NAG technique in newborns. The values of urinary NAG in healthy fullterm newborn, in our study, was 14,14 ± 7,56 U/g, using a non invasive, fast and low cost technique. Regarding to sex, there was no statistical significant difference in the NAG index values.

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Introdução: O quelante de fósforo (P) Osvaren® foi lançado recentemente no mercado internacional para tratamento da hiperfosfatemia nos pacientes com Doença Renal Crônica (DRC). Não existem estudos experimentais com esta medicação. Objetivo: Avaliar a ação deste quelante no tratamento do Distúrbio Mineral e Ósseo (DMO) de ratos com DRC induzida por adenina e por nefrectomia 5/6 (NX5/6). Métodos: Experimento 1: Durante 4 semanas, ratos Wistar receberam dieta com adenina [2 semanas (0,75%); 2 semanas (0,50%)] e então foram divididos em 3 grupos para receber dieta padrão (grupo DRC); dieta padrão com 3% de Acetato de Cálcio (grupo Ca); e dieta padrão com 3% de Osvaren® (grupo CaMg). Um grupo Controle (função renal normal) recebeu a dieta padrão durante todo o estudo. Ao final de cinco semanas de tratamento os animais foram sacrificados. Experimento 2: ratos da mesma espécie foram submetidos à NX5/6, divididos em grupos como no experimento 1 para receberem os quelantes de P imediatamente após a nefrectomia, e sacrificados após 9 semanas. Nos dois experimentos foram coletados soro, fêmures, aortas e paratireóides para análise bioquímica, histomorfometria óssea, pesquisa de calcificação vascular (CV) e imunohistoquímica de paratireóides, respectivamente. Resultados: Experimento 1: Os animais que receberam adenina apresentaram níveis maiores de creatinina, PTH, P e magnésio (Mg) que os do grupo Controle. Os quelantes de P reduziram a fração de excreção de P (FeP), mas não o P sérico, enquanto os níveis de PTH, FGF23 e calcitriol diminuíram de forma não significativa nos grupos tratados. O Mg sérico foi significativamente maior no grupo CaMg, enquanto maior calciúria, mais CV e menor marcação pelo PCNA nas paratireóides foram observadas no grupo Ca. Os animais que receberam adenina apresentaram doença óssea mista e ambos os quelantes de P melhoraram a remodelação, mas favoreceram a um acúmulo ainda maior de osteóide. Experimento 2: Da mesma forma que no experimento 1, o animais submetidos à NX5/6 evoluíram com uremia, e os efeitos dos quelantes no PTH, na CV e nas paratireóides foram similares. No entanto, o grupo CaMg apresentou mortalidade de 54% (vs 20% no grupo Ca), além de retardo na mineralização óssea. Conclusão: O tipo de nefropatia pode ter influência no efeito do quelante de P Osvaren®, já que o acúmulo de Mg provavelmente foi o responsável pela maior mortalidade e déficit de mineralização observados no experimento 2. Em relação ao efeito como quelante de P, o Osvaren® foi equivalente ao acetato de cálcio, mas este último está associado a maior sobrecarga de cálcio e a CV. O acúmulo de osteóide observado em ambos os experimentos parece ser o preço pago pela reduzida absorção intestinal de P favorecida pelos quelantes no hiperpatireoidismo secundário severo e esse efeito deveria ser avaliado em pacientes em diálise / Introduction: Osvaren® is a phosphate (P) binder that has been recently introduced for Chronic Kidney Disease (CKD) patients therapy. However, it has not been tested in experimental models yet. Aims: To study Osvaren® effects on mineral and bone metabolism in CKD experiment models. Methods: Experiment 1: For 4 weeks (wk), rats were fed normal chow or an adenine-enriched diet (0,75% for 2 wks; 0,50% for 2 wks). After that, adenine was discontinued and rats were divided into 3 groups: Ca (3% calcium acetate); CaMg (3% Osvaren®) and CKD (normal diet/untreated). A control group, with normal renal function was also studied. After 5 wks of therapy, animals were sacrificed. Experiment 2: Animals underwent 5/6 nephrectomy, and were submitted to different P binders treatment as in experiment 1 and then sacrificed 9 weeks after surgery. We performed biochemical and histomorphometric analyses, parathyroid PCNA imunohistochemistry, as well as Von Kossa staining and calcium content of aortic sections. Results: Experiment 1: Higher creatinine, PTH, FGF-23, P and Mg were found in all adenine-fed rats. P binders did not reduce serum P but decreased fractional excretion of P (FeP) and tended to reduce PTH, FGF23 and calcitriol levels. In the CaMg group, Mg was slightly elevated, whereas Ca group had greater urinary calcium as well as vascular calcification and smaller parathyroid PCNA staining. Adenine-fed rats presented features of mixed bone disease and P binders therapy was able to decrease bone resorption, but was associated with an osteoid accumulation. Experiment 2: As in experiment 1, nephrectomized rats were uremic and P binder effects on PTH, vascular calcification and parathyroid were very similar, except for the mortality rate, that was higher in CaMg group (54% vs 20% in Ca group). An increase in mineralization lag time was also found in CaMg group. Conclusions: Osvaren® may cause different effects on different types of nephropathy, as in experiment 2 the Mg was probably the responsible for higher mortality as well as for bone mineralization defect. In terms of P binding efficacy, Osvaren® was equivalent to calcium acetate, but the last one caused calcium overload and vascular calcification. The osteoid accumulation is probably related to the decrease in intestinal P absorption caused by the P binders in these models of secondary hyperparathyroidism. These effects should also be evaluated in dialysis patients

Orientador: José Butori Lopes de Faria / Textos em português e inglês / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T19:18:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Faria_AlineMacedo_D.pdf: 2909540 bytes, checksum: fff73b7c4aa0615644542da6920d5af7 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: No diabetes mellitus (DM), o estresse oxidativo e a redução do óxido nítrico (NO) contribuem para a patogênese da nefropatia diabética. O desacoplamento da NO sintase endotelial (eNOS) faz com que essa sintase produza superóxido ao invés de NO. O objetivo do presente estudo foi investigar o potencial do chá verde (CV) na melhora do desacoplamento da eNOS no DM. Em ratos com DM induzido por estreptozotocina, a biodisponibilidade NO estava reduzida pelo desacoplamento da eNOS, caracterizada pela redução nos níveis de BH4 e pela redução da estrutura conformacional ativa da eNOS, avaliada pela expressão da razão dímero/monômero. O tratamento com chá verde foi capaz de reverter estas abnormalidades. Além disso, células mesangiais humanas imortalizadas (ihMCs) cultivadas sob condições de alta glicose (30mM) exibiram um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e uma redução na biodisponibilidade de NO, que foram revertidos pelo CV. A produção de BH4 e a atividade da guanosina trifosfato ciclohidrolase I (GTPCH I), enzima importante na formação do BH4, diminuíram em ihMCs expostas a alta glicose e foram normalizados pelo CV. Administração exógena de BH4 nas ihMCs reverteu o aumento das ERO e declínio da produção de NO induzido pela alta glicose. Contudo, a co-administração de CV e BH4 não resultou em uma redução adicional na produção de ERO, sugerindo que a redução na produção de ERO pelo CV é um efeito secundário ao desacoplamento da eNOS. Em resumo, CV reverte a redução dos níveis de BH4, induzida pelo DM, melhorando o desacoplamento da eNOS, levando ao aumento da biodisponibilidade de NO e redução do estresse oxidativo, duas anormalidades que são envolvidas na patogêneses da nefropatia diabética / Abstract: The aim of the present study was to investigate the potential of green tea (GT) to improve uncoupling endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in diabetic conditions. In rats with streptozotocin-induced diabetes mellitus (DM), nitric oxide (NO) bioavailability was reduced by uncoupling eNOS, characterized by a reduction in BH4 levels and an increase in the eNOS dimer/monomer ratio. GT treatment ameliorated these abnormalities. Moreover, immortalized human mesangial cells (ihMCs) exposed to high glucose (HG) levels exhibited a rise in reactive oxygen species (ROS) and a decline in NO levels, which were reversed with GT. BH4 and the activity of guanosine triphosphate cyclohydrolase I decreased in ihMCs exposed to HG and were normalized by GT. Exogenous administration of BH4 in ihMCs reversed the HG-induced rise in ROS and decline in NO production. However, co-administration of GT with BH4 did not result in a further reduction in ROS production, suggesting that reduced ROS with GT was indeed secondary to uncoupled eNOS. In summary, GT reversed the diabetes-induced reduction of BH4 levels, ameliorating uncoupling eNOS, thus increasing NO bioavailability and reducing oxidative stress, two abnormalities that are involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy / Doutorado / Ciencias Basicas / Doutor em Clínica Médica

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Orientador: Luis Cuadrado Martin / Resumo: A presença de albuminúria constitui fator prognóstico desfavorável nos pacientes diabéticos do tipo 1 e precede a elevação da PA de consultório em três anos. A monitorização ambulatorial de pressão arterial (MAPA) pode identificar a atenuação ou desaparecimento do descenso noturno, o que prediz o risco cardiovascular, independentemente da pressão arterial de 24 h. Entretanto, apenas um estudo avaliou o papel preditivo da atenuação do descenso noturno para o desenvolvimento da albuminúria no diabetes do tipo 1. Assim, o objetivo do corrente trabalho é de avaliar, em coorte brasileira, se o descenso noturno atenuado pode predizer o desenvolvimento de albuminúria no diabetes do tipo 1. Foi realizado estudo observacional prospectivo que visou avaliar o poder preditivo da ausência ou atenuação do descenso noturno em relação ao surgimento de albuminúria em pacientes diabéticos tipo 1 normoalbuminúricos. Os pacientes foram submetidos à MAPA e dosada a albuminúria por mais de 2 vezes. Ao cabo de um ano a albuminúria foi reavaliada. A frequência de evolução para albuminúria ente os pacientes com descenso noturno ausente/atenuado ou presente foi comparada pelo teste de Fisher. As médias de pressão arterial (PA) foram comparadas por teste "t" para amostras independentes. Foi realizada regressão linear para avaliar a associação entre descenso noturno e elevação da albuminúria no seguimento. O nível de significância foi estabelecido em 5 %. Foram avaliados 24 pacientes com idade de 24 ±8,... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre