La protéine NS5A est essentielle pour la réplication et l'assemblage du virus de l'hépatite C (VHC), et elle constitue une cible thérapeutique prometteuse pour le développement d'antiviraux. Cependant, aucune fonction claire n'a encore été décrite pour NS5A, et les connaissances structurales restent limitées. Ainsi, nous avons caractérisé l'état intrinsèquement désordonné des domaines D2 et D3 de NS5A en décrivant leurs espaces conformationnels et leurs potentialités de repliement en combinant différentes méthodes biophysiques. Nous avons aussi mis en évidence la variabilité structurale du domaine D2 au sein des génotypes du VHC, ce qui pourrait être en rapport avec les différences de pathogénie et d'efficacité des thérapies observées selon les génotypes. L'interaction de D2 et D3 avec la cyclophiline humaine A (CypA) a été étudiée par résonance plasmonique de surface (SPR). Bien que des mutations au sein du domaine D2 rendent la réplication du VHC moins dépendante de la présence de CypA, ces mutations n'empêchent pas la liaison entre D2 et CypA. En revanche, elles induisent des perturbations structurales qui pourraient affecter la cinétique d'interconversion des conformères de D2. Nous avons montré par SPR que D2 et D3 interagissent avec le domaine de fixation à l'ADN du récepteur nucléaire FXR. Cette interaction pourrait inhiber la fixation de FXR sur sa cible ADN, suggérant une implication de NS5A dans la modulation de l'activité transcriptionnelle de ce récepteur nucléaire. L'ensemble de ces informations, nous a permis de proposer un modèle de la structure globale de NS5A permettant une meilleure compréhension des propriétés structurales et fonctionnelles de cette protéine énigmatique / NS5A is essential for HCV replication and particle assembly, and constitutes a very promising drug target. However, no clear function has yet been described for NS5A, and structural knowledge remains limited. We characterized the intrinsically disordered nature of NS5A domains D2 and D3, and describe their folding propensity and their overall conformational behaviour by combining different biophysical methods. We also highlighted the structural variability of D2 domain in HCV genotypes, which might be correlated with the disparities observed between genotypes in terms of pathogenesis and efficiency of therapies. The interactions between D2 and D3 with human cyclophilin A (CypA) was analysed by surface plasmon resonance (SPR). We showed that mutations in the D2 domain conferring resistance of HCV replication to CypA inhibitors did not prevent the interaction between D2 and CypA. However, they induce structural perturbations that may affect the kinetics of conformers interconversion of D2. We also showed by SPR that D2 and D3 interact with the of DNA-binding domain of the nuclear receptor FXR (farnesoid X receptor alpha). This interaction reduce the binding of FXR to its DNA target, suggesting an involvement of NS5A in the modulation of the transcriptional activity of FXR. All this data led us to propose a model of the overall structure of NS5A, which provides a useful template for a better understanding of structural and functional properties of this enigmatic protein

Il est bien connu dans la théorie de Maxwell que le rayonnement électromagnétique (EM) d'une onde porte à la fois du moment linéaire (énergie) et du moment angulaire. Ce dernier possède deux parties: le Moment Angulaire de Spin (ou SAM) qui est également connu sous le nom de la polarisation et le Moment Angulaire Orbital (ou OAM). Le SAM ne comprend que deux états (gauche et droite) et est utilisé en télécommunications pour doubler la capacité du canal. Par contre, le moment angulaire orbital (OAM) peut en théorie, avoir un nombre infini d'états appelés les modes OAM. Par conséquent, en radiofréquences, les premières applications de l'OAM ont été proposées dans le domaine des communications sans fil. Mais, tout d'abord, il est nécessaire de développer des antennes générant de telles ondes. L'objectif de cette thèse est de concevoir des antennes pour générer des ondes ayant un OAM. Le manuscrit se décompose en trois parties. Dans la première partie, un réseau d'antennes « patches » utilisant un déphaseur original est développé et testé. Ce réseau génère une onde ayant de l'OAM. Dans la deuxième partie, une cavité Fabry-Perot (FP) est utilisée pour apporter plus de directivité à ce réseau d'antennes. Enfin, la troisième partie consiste à générer des ondes guidées possédant du moment OAM. Ces ondes ont ensuite été utilisées pour exciter des antennes en cornet et rayonner des faisceaux directifs transportant du moment angulaire orbital. / It is well known from Maxwell’s theory that electromagnetic (EM) radiation carries both linear momentum (energy) and angular momentum. The latter has two parts: Spin Angular Momentum (SAM) which corresponds to the polarization of an EM wave and Orbital Angular Momentum (OAM) which is associated with the spatial distribution of an EM wave. The SAM has only two states (left and right) and is used to double the channel capacity in telecommunications. On the other hand, the OAM can theoretically have an infinite number of states called the OAM modes. Therefore, the first applications of OAM have been proposed in wireless communications at radio frequencies. However, first of all, it is necessary to develop the antennas for generating such waves. The objective of this thesis is to design the antennas for the generation of radio waves bearing OAM. The manuscript contains three parts. In the first part, an antenna using 4 patches and an original phase shifter is developed and tested to generate an OAM wave. In the second part, a Fabry-Perot (FP) cavity is used to enhance the directivity of this antenna. The third part is to generate guided OAM waves. Some horn antennas are used to radiate these waves with good directivity.

De nombreuses applications civiles et militaires (faisceaux hertziens, futurs réseaux mobiles, communications par satellite, radars automobiles, systèmes d’imagerie haute résolution) nécessitent des antennes à faisceau reconfigurable (dépointage de faisceau, faisceaux multiples, faisceaux formés). Les antennes à réseaux transmetteurs apparaissent comme une alternative aux réseaux phasés classiques ou aux réseaux réflecteurs pour ces applications. L’objectif principal de cette thèse est de démontrer la faisabilité de réseaux reconfigurables fabriqués avec des technologies standards en bande Ka (20-30 GHz). Divers cellules élémentaires utilisant des diodes p-i-n et fonctionnant en polarisation linéaire ou circulaire ont été conçues, optimisées et caractérisées. Les mesures en guide d’onde montrent des pertes minimales de 1,09 dB à 29,0 GHz et une bande passante à 3 dB de 14,7%. Une méthode de simulation hybride a été développée afin d’analyser efficacement des réseaux de grandes dimensions utilisant des rotations séquentielles d’éléments pour optimiser la qualité de polarisation et les diagrammes de rayonnement. Un réseau de 400 cellules élémentaires fonctionnant en polarisation circulaire a été réalisé et testé en chambre anéchoïque. Un dépointage électronique de ±60° et la possibilité de commuter entre les deux polarisations circulaires (droite/gauche) ont été démontrés. / Several civil and military applications (hertzian beams, satellite communications, automotive radars, high resolution imaging systems) require antennas with reconfigurable beam capabilities (beam-scanning, beamshaping, multiple beam generation). Transmitarray antennas are good candidates and represent an alternative to classical phased arrays or reflect-arrays for these applications. The main objective of this thesis is to demonstrate the feasibility of reconfigurable transmitarrays fabricated with standard technologies in Ka-band (20-30 GHz). Different unit-cell designs based on p-i-n diodes have been developed to work in linear and circular polarization. Their optimization and experimental characterization have been performed. Waveguide measurements show insertion losses of 1.09 dB at 29.0 GHz with a 3-dB bandwidth of 14.7%. A hybrid simulation technique has been developed in order to analyze efficiently large transmitarrays in which the sequential rotation technique has been applied to optimize the polarization quality and the radiation patterns. A 400-elements transmitarray operating in circular polarization has been realized and tested in anechoic chamber. A beam-scanning angular coverage of ±60° and circular polarization selection (left/right) have been demonstrated.

Les travaux menés dans le cadre de cette thèse sont focalisés sur les procédés deréplication permettant la transformation des mélanges en composants par les technologiesen séquentiel ou bien en continu, selon les applications visées. Les développementsconcernent la mise en place et l’hybridation de différents procédés de micro-réplication(estampage à chaud de polymère thermoplastique et par laminage circulaire entre deuxrouleaux). Ces deux procédés sont développés et optimisés pour l’élaboration decomposants micro-structurés ou de microcomposants possédant des propriétésfonctionnelles mécaniques ou thermo-physiques requises à partir de différents mélangeschargés en poudres métalliques ou en nanotubes de carbone. Des exemples de réalisationde composants structurés, à base d’un système micro-fluidique possédant plusieurs canauxde 200 microns par 200 microns et des réservoirs de diamètre de 2 mm, sont prises commeexemple tout au long de ces travaux de cette thèse. Différents travaux de caractérisationsont été entrepris pour optimiser les procédés de micro-réplication par estampage à chaud etpar laminage circulaire entre deux rouleaux. / The Ph.D subject concerns the study of two micro-replication processes by hotembossing and roll to roll processes for thermoplastic polymers and loaded polymers withpowders or carbon nanotubes. The micro-replication processes, realized in sequential orcontinuous ways, use some different elaborated loaded feedstocks in order to obtainstructural components or micro-component with high aspect ratio and mechanical orthermo-physical properties.A chain combining hot embossing and roll embossing and powder metallurgy have beendeveloped in our lab and investigated. The different micro mould die cavities have beenrealized with different micro-manufacturing process, elastomeric mould has been obtainedby casting process. Finally, a metallic structured die cavity has been obtained by combininghot embossing and debinding and sintering stages. The second topic is the comparison ofmetallic die cavity mould obtained by roll embossing or rolls embossing. Two demonstratorshave been developed during the preparation of this Ph.D period: first a metallic micro-fluidicsystem with micro-structuration with diameter of 1 mm for the reservoir and 200 microns by200 microns for the channel have been realized and characterized by different methods.Secondly, some functional micro-component has been obtained with carbon nanotube andsome specific properties in terms of mechanic and thermo-physical properties have beencharacterized.

Dans cette thèse, les propriétés optiques de biomolécules importantes ont été étudiées en utilisant une approche théorique et, dans un cas, aussi expérimentale. La Théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) et la timedependent-DFT (TD-DFT) sont les principales méthodes de chimie quantique utilisées dans cette thèse. Plusieurs spectroscopies ont été étudiées (au niveau théorique et, dans certains cas, également au niveau expérimental) : absorption électronique linéaire (absorption à un photon, OPA) et non-linéaire (absorption à deux ou trois photons, TPA et 3PA), dichroïsme circulaire électronique (DCE) et spectroscopie de fluorescence. Les effets de l’environnement, particulièrement importants dans des systèmes biologiques, ont été pris en compte, pour les propriétés de l’état fondamental et des états excités en utilisant une méthode multi-échelles QM/MM appelée Polarizable Embedding (PE). L’échantillonnage des conformations a été pris en compte avec des simulations de dynamique moléculaire (MD) qui sont basées sur la mécanique classique. Deux thématiques ont été étudiées dans cette thèse : le cholestérol et le design in silico de ses analogues fluorescents ainsi que la caractérisation des coudes de type β dans différentes conformations grâce à la simulation des spectres DCE. La simulation de plus d’une spectroscopie a été importante dans l’étude des états excités du cholestérol dans des solutions organiques. Le design in silico a suggéré un nouveau stérol-polyénique (P-stérol) qui montre despropriétés optiques améliorées pour le mécanisme d’excitation à trois photons par rapport au déhydroergostérol (DHE), une sonde du cholestérol déjà très utilisée. Ce nouveau P-stérol a été suggéré pour la synthèse. L’étude des spectres de DCE des coudes β en différentes conformations a mené une double conclusion : même si deux allures de DCE pour les conformations des coudes β étudiées (4) ont été trouvées (dans la majorité des cas), la spectroscopie de DCE doit toujours être associée à d’autres techniques spectroscopiques dans la caractérisation en solution des coudes β. / In this thesis, the optical properties of important biomolecules were studied using a theoretical approach and, in one case, also an experimental one. Density Functional Theory (DFT) and time-dependent-DFT (TD-DFT), were the principal quantum chemical methods adopted in this thesis.Various spectroscopies were studied (theoretically and, in some cases, also experimentally) : linear (one-photon, OPA) and non-linear (two- and three-photon, TPA and 3PA) electronic absorption, electronic circular dichroism (ECD) and fluorescence spectroscopy. The environment effects, which are particularly important in biological systems, were taken into account, for both ground and excited states properties, using a multiscale QM/MM method called Polarizable Embedding (PE). The sampling of conformations was addressed by Molecular Dynamic (MD) simulations based on classical mechanics. Two topics were studied in this thesis: cholesterol and the in-silico design of its fluorescent analogues, and the characterization of β-turns in different conformations by simulations of their ECD spectra in aqueous solutions. The simulation of more than one spectroscopy resulted to be important when studying the electronic excited states of cholesterol in organic solutions. The in-silico design study suggested a novel polyene-sterol (P-sterol) which shows improved optical properties for the three-photon excitation mechanism with respect to dehydroergosterol (DHE), an already widely used cholesterol probe. This new P-sterol was thus suggested for synthesis. The achievement from the study of ECD spectra for different β-turn conformations is two-fold: even if two ECD patterns for the β-turn conformations studied (4) were found (in most of cases), ECD spectroscopy should be always associated with other spectroscopic techniques when trying to characterize the β-turn conformations in solutions.

Les hydrocarbures pétroliers sont expédiés et utilisés dans pratiquement toutes les parties du monde et sont devenus l’un des contaminants parmi les plus communs et les plus répandus dans les sols. Les éléments traces sont parfois associés aux hydrocarbures, ce qui peut augmenter la toxicité d’un site, compliquer les voies possibles de remédiation, et augmenter les coûts de traitements traditionnels. Dans les régions nordiques, où des déversements sont recensés dans de nombreux sites, le temps de nettoyage des contaminants et les coûts des méthodes d’assainissement traditionnelles peuvent s’avérer considérablement plus élevés que dans les régions tempérées. Des recherches alternatives visant une remédiation plus rapide et moins coûteuse, adaptée à des climats subarctiques, sont nécessaires et l’utilisation de plantes et champignons indigènes à l’écosystème local sont des approches prometteuses. En parallèle, les gouvernements de multiples pays visent à réduire les émissions de gaz à effet de serre, notamment par la réduction des déchets putrescibles voués à l’enfouissement. En utilisant ces matières résiduelles fertilisantes obtenues localement dans le processus de décontamination, une opportunité se présente pour valoriser ces matières tout en décontaminant des sites. Cette recherche doctorale vise à développer des méthodes de bioremédiation adaptées aux conditions locales, avec des intrants indigènes aux régions d’étude, pour des sols contaminés aux HCP au sein de trois projets de recherche à grande échelle sur le terrain, dont un également contaminé aux éléments traces. Deux projets ont été effectués dans un climat subarctique au 60° parallèle (Whitehorse, Yukon), en utilisant une approche novatrice de phytoremédiation assistée de champignons et compost municipal; nous qualifions cette technique intégrée d’approche par « microsystème écologique ». Comme le volume de sol affecte beaucoup l’efficacité des méthodes de bioremédiation, des volumes considérables de 0.15 m3 et 1 m3 ont été utilisés (au premier et deuxième site, respectivement), pour maximiser la pertinence des résultats lors de transfert d’échelles futures. Au premier site, l’efficacité des différentes composantes du microsystème a été évaluée en bacs dans quatre différentes combinaisons et comparée au traitement de base habituel (fertilisant) dans un sol contaminé par un déversement accidentel de diésel. La plante choisie était le saule Salix planifolia et le champignon Pleurotus ostreatus. Les résultats indiquent qu’après une saison de traitement, le microsystème était le traitement avec le taux d’élimination du diésel le plus rapide. Après trois saisons, les traitements contenant un ou plusieurs éléments du microsystème avaient des taux de contamination sous les normes pour des sols agricoles et étaient plus efficaces que le traitement au fertilisant ou que l’atténuation naturelle. Le deuxième site était une fosse à huiles usées située sur une pile de stériles miniers au cœur d’un ancien dépotoir. Le microsystème a été implanté dans des cellules au sol avec une doublure à l’épreuve du lessivât de contaminants. Les saules Salix alaxensis et Salix planifolia furent utilisés en combinaison avec le champignon Trametes versicolor. Cette approche, dans un sol hautement contaminé, a réussi à diminuer de façon considérable les hydrocarbures pétroliers (plus de 65 à 75 %). Le potentiel d’accumulation des métaux dans les tissus aériens des plantes a également été mesuré. Les deux espèces de saules ont démontré des taux d’accumulation d’éléments traces distincts et des stratégies racinaires différentes. Un champignon de la famille des Psathyrellaceae fut observé pour la première fois sur un site si hautement contaminé, puis est apparu de façon récurrente sur les cellules du microsystème pendant quatre ans. Les deux premiers sites répondent à un besoin de développer des méthodes de bioremédiation efficaces, passives et applicables en climat subarctique. Le troisième site de recherche porte sur l’utilisation de deux matières résiduelles fertilisantes (bois raméal fragmenté et drêche) et de fumier pour la dégradation de l’huile à moteur dans un climat continental humide à une latitude moyenne (Neuville, Québec). Des mésocosmes de 0.76 m3 avec aération contrôlée furent utilisés. L’utilisation de bois raméal fragmenté et de drêche de brassage à cette échelle, de même que l’acquisition des matières résiduelles dans un rayon très rapproché du centre de traitement afin d’explorer une approche d’économie circulaire dans un tel contexte, constituent les volets novateurs de cette étude. Les résultats démontrent que le fumier est plus efficace que le traitement habituel au fertilisant. La drêche de brassage et le bois raméal fragmenté sont utiles pour conserver l’humidité dans les sols (un paramètre de bioremédiation important). Cette étude, menée en collaboration avec un partenaire industriel, s’intègre dans la politique canadienne et québécoise de réductions des gaz à effets de serre et la philosophie de l’économie circulaire en valorisant des matières organiques résiduelles locales. Cette thèse a permis de démontrer qu’une combinaison de stratégies de bioremédiation avec des composantes locales est une méthode efficace dans un climat subarctique. Deux nouvelles espèces de saules (Salix planifolia et Salix alaxensis) ont été utilisées avec succès pour la bioremédiation d’hydrocarbures pétroliers et pour l’accumulation de certains éléments traces. Lors d’une collaboration avec un partenaire industriel, il a été possible de démontrer l’applicabilité de certains concepts d’économie circulaire et d’approche écosystémique en bioremédiation. / Petroleum hydrocarbons are shipped and used in virtually all parts of the world and have become one of the most common and widespread contaminants in soils. Trace elements are sometimes associated with them, and they can increase the toxicity of a site, complicate remediation, and increase the costs of traditional treatments. In northern areas where spills occur at multiple sites, the clean-up time and cost of traditional remediation methods can be significantly higher than in temperate regions. Alternative research aimed at faster and cheaper remediation adapted to subarctic climates is needed and the use of native plants and fungi integrated into the local ecosystem are promising approaches. Concurrently, governments in multiple countries aim to reduce greenhouse gas emissions, namely through the reduction of putrescible waste destined for landfills. By using locally-sourced residual fertilizing materials for decontamination processes, an opportunity arises to valorize these materials while restoring soils. This doctoral research aims to develop locally-adapted bioremediation methods, with indigenous plant and fungal inputs, to treat petroleum hydrocarbon contaminated soils in three large-scale field research projects, including one also contaminated with trace elements. Two projects were carried out in a subarctic climate at the 60 ° parallel (Whitehorse, Yukon), using an innovative approach of phytoremediation assisted by mushrooms and municipal compost; we call this integrated technique the "ecological microsystem" approach. Because soil volume has significant impacts on the efficiency of bioremediation methods, considerable volumes of 0.15 m3 and 1 m3 were used (at the first and second sites, respectively) to maximize the relevance of results in the event of a scale-up operation. At the first site, the effectiveness of the various components of the microsystem were evaluated in four different combinations, as well as compared to the usual basic treatment (fertilizer) in soil contaminated by an accidental diesel spill. The plant species chosen was Salix planifolia and Pleurotus ostreatus was selected for the fungus. Results indicate that after one treatment season, the microsystem was the treatment with the fastest diesel removal rates. After three seasons, treatments containing one or more elements of the microsystem were below standards for agricultural soils and were more effective than fertilizer treatment or natural attenuation. The second northern site was a waste oil pit located on top of a mine waste rock pile, at the heart of an old landfill. The microsystem was implanted into ground-level cells with a contaminant-proof leachate liner. The plant species Salix alaxensis and Salix planifolia were used in combination with the fungus Trametes versicolor. This approach in a highly contaminated soil was able to significantly reduce petroleum hydrocarbons (65 to 75%). The potential for metal accumulation in aerial plant tissues was also measured. Both willow species demonstrated distinct trace element accumulation patterns and different rooting strategies. A fungus of the Psathyrellaceae family was observed for the first time at a site so highly contaminated and was recurrent on the cells of the microsystem for 4 years. The first two sites contribute to the development of efficient and passive bioremediation methods applicable in subarctic climates. The third research site focused on the use of two residual fertilizing materials (fragmented rameal wood and brewer’s spent grain) and manure for the degradation of motor oil in a humid continental climate at a medium latitude (Neuville, Quebec). Mesocosms of 0.76 m3 with controlled aeration were used. Innovative aspects of this project include the use of rameal wood and spent grain at this scale, as well as the acquisition of residual materials in a very close radius of the treatment center to explore how a circular economy approach could apply in such a context. Results indicate that the addition of manure is more effective than the usual fertilizer treatment alone. Brewer’s spent grain and fragmented rameal wood were useful for maintaining soil moisture (an important bioremediation parameter) but did not increase degradation. This study, conducted in close collaboration with an industrial partner, falls under the objectives set by Canadian and Quebec policy on greenhouse gas reductions and circular economy approaches by working on the valorization of local residual organic matter. This thesis has demonstrated that combining strategies with local biological components is an effective bioremediation method in a subarctic climate. Two new willow species (Salix planifolia and Salix alaxensis) have been successfully used for the bioremediation of petroleum hydrocarbons and for the accumulation of certain trace elements. In collaboration with an industrial partner, it has been possible to demonstrate the applicability of certain circular economy concepts and the ecosystemic approach to bioremediation.

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Les accouchements prématurés restent un défi pour la médecine moderne. Malgré les efforts de préventions déployés, les taux de naissances prématurés sont en constante augmentation dans les pays industrialisés. Le récepteur interleukine-1 (IL-1R) a été étudié dans le but de développer des agents thérapeutiques pouvant prolonger la gestation et mener à des prognostiques néonataux. Dans cette optique, il y a été démontré que le peptide 101.10 possède a démontré une capacité à moduler le récepteur IL-1R, retarder les accouchements prématurés et réduire l’incidence de la rétinopathie prématurée par un mécanisme allostérique impliquant une signalisation biaisée. Dans le but d’étudier la conformation active du peptide 101.10 et d’en améliorer l’activité, nous avons développé une méthode pour introduire des α-amino γ-lactames β-substituées dans des séquences peptidiques. Appliquer cette stratégie au peptide 101.10 a permis d’améliorer la compréhension de la relation structure-activité pour la modulation allostérique du récepteur IL-1R. Les composés peptidomimétiques ont le potentiel de mimer la conformation et l’activité des peptides bioactifs. Ils offrent le potentiel d’améliorer la reconnaissance moléculaire, d’optimiser le transport à travers des différentes membranes biologiques et d’augmenter la résistance métabolique. Parmi les différentes classes de composés peptidomimétiques, les α-amino γ-lactames (Agl) permet de rigidifier par des liens covalents la chaine peptidique principale favorisant les structures secondaires de type tour β. Les analogues Agl β-substituées mimer et rigidifier la chaine latérale des acides aminés. Cette thèse introduit des méthodes efficaces pour la synthèse stéréocontrolée des résidus α-amino γ-lactames β-substituées possédant diverses fonctionnalités. L’introduction de ces résidus dans différents peptides bioactifs a été effectuée pour étudier leur relation structure-activité. En utilisant le peptide modulateur du récepteur IL-1R 101.10 comme peptide représentatif, la présente recherche a permis d’identifier de nouveaux agents tocolytiques qui peuvent prolonger la gestation et améliorer le pronostique néonatal. Dans le chapitre 2, des stéréo-isomères de (Agl) et β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) ont été utilisés pour étudier l’influence de la configuration du groupement hydroxyle sur la conformation et l’activité du peptide 101.10. L’orientation de ce groupement dans les peptides Agl et Hgl s’est avéré avoir une influence conformationnelle et sur l’activité. La spectroscopie par dichroïsme circulaire (CD) a illustré la propension de certains analogues, comme le [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, à adopter des tours β. Les analogues Agl et Hgl ont été examinés dans une série d’essais in vitro et in vivo modélisant les accouchements prématurés. Dépendant de leur structure et configuration, les analogues lactames ont démontré une sélectivité fonctionnelle différente dans diverse processus biologiques, démontrant les particularités de divers phénotypes. Par exemple, l’inhibition des JNK et ROCK kinases s’est avérée importante respectivement dans leurs effets tocolytiques et dans la diminution de la vaso-oblitération. Notamment, parmi les douze analogues testés, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 s’est avéré démontrer la même activité in vitro et in vitro que le peptide parent. Dans le chapitre 3, des méthodes de déplacement du groupement hydroxyle des résidus Hgl ont permis l’introduction stéréosélective de substituent en position β des résidus Agl. Une combinaison de réaction de Mitsunobu sur les résidus trans Hgl et une ouverture nucléophile les sulfamidates cycliques dérivés des lactames cis, ont mené à l’obtention de mime rigidifiés de résidus Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His et Met. Dans le chapitre 4, différentes lactames β-substitués ont été introduits dans la séquence du peptide 101.10 par une combinaison de chimie en solution et sur support solide pour étudier d’avantage les éléments structurels nécessaire pour réguler l’activité et la signalisation de cette cytokine clef dans la médiation de l’inflammation. Considérant l’activité de l’analogue [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, plusieurs analogues β-substitués possédant une orientation similaire pour la chaine principale et latérale ont été synthétisés. Certains analogues ont démontré une activité biologique prometteuse dans des modèles de rétinopathie et seront étudiés dans le futur. En conclusion, des méthodes de synthèse d’α-amino-γ-lactames et de leur contrepartie β-substitués et leur introduction dans des peptides d’intérêt pour étudier leur relation structure-activité ont été développés. En utilisant ces méthodologies sur le modulateur allostérique du récepteur IL-1R 101.10, le conformère actif in vivo responsable de l’activité tocolytique et protectrice contre la rétinopathie associée aux accouchements prématures ont été identifiés. Considérant l’utilité de la synthèse de lactames pour le développement d’agents susceptibles de prolonger la gestation et d’améliorer le prognostique associé aux accouchements prématurés, cette thèse a permis la conception de prototypes de médicaments pour traiter les accouchements prématurés ainsi que l’évaluation des contraintes structurelles pertinentes pour la biologie des peptides. / Preterm birth (PTB) is an unmet biomedical need. Despite efforts to counter the onset of preterm labor, the rate of premature birth has increased steadily in developed countries. The interleukin-1 receptor (IL-1R) has been pursued as a target for designing agents which can prolong labor and improve neonatal outcomes. Towards these goals, a lead peptide 101.10 had been shown to modulate the IL-1R, to delay PTB and to mitigate associated retinopathy of prematurity (ROP) by an allosteric mechanism featuring biased signaling. With the goals of understanding the active conformers and improving the activity of 101.10, methods were conceived for the synthesis and introduction of β-substituted α-amino γ-lactams into peptides. Applying such methods on 101.10 has provided insight into the structure-activity relationships required for allosteric modulation of the IL-1R. Peptidomimetics are promising structures that replicate peptide function and conformation. They offer the potential to improve molecular-recognition, to enhance transport across biological membranes, and to resist metabolism. Among peptidomimetic classes, α-amino γ-lactam (Agl) residues introduce covalent constraint to rigidify the peptide backbone and have been employed to favor turn secondary structures. β-Substituted Agl analogs offer additional potential to mimic and restrict peptide side-chain geometry. This thesis introduces effective methods for the stereo-controlled synthesis of β-substituted α-amino γ-lactams residues having various side chain functionality. Introduction of the parent Agl residue and β-substituted counterparts into biologically active peptides has been explored to study structure-activity relationships. Employing the IL-1R modulator 101.10 as a representative peptide, the described research has furnished novel labor delaying agents that can improve neonatal outcomes. In chapter 2, α-amino-γ-lactam (Agl) and β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) stereoisomers were employed to study the influence of configuration and hydroxyl group side chain on conformation and activity of the interleukin-1 receptor modulator peptide 101.10. The configuration and hydroxyl group side chain influenced the conformation and biological activity of Agl and Hgl-101.10 analogs. Circular dichroism (CD) spectroscopy illustrated β-turn conformers for specific analogs, such as [(3R,4S)-Hgl3]-101.10. The Agl and Hgl analogs were examined in a series of in vitro assays and in vivo models of PTB. Contingent on their structure vi and configuration, the lactam analogs exhibited different functional selectivity in the various biological pathways, and indicated the requirement for specific phenotypes. For example, inhibition of the JNK and ROCK kinase pathways were respectively shown to be important for delaying labor and diminishing vaso-obliteration in the PTB and ROP models. Notably, among the twelve analogs, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 was found to exhibit identical in vitro and in vivo activity as the parent peptide. In chapter 3, methods were developed for displacement of the β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) residue alcohol to introduce stereo-selectively different β-substituents on Agl residues. A combination of Mitsunobu chemistry on the trans Hgl residue, and nucleophilic ring opening of the cyclic sulfamidate derived from the cis lactam counterpart provided constrained mimics of Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His and Met residues. In chapter 4, various β-substituted lactams were introduced into the sequence of 101.10 by combination of solution and solid phases chemistry to further study the structural requirements for regulating the activity and signaling of this key cytokine mediator of inflammasome activation. Considering the activity of [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, the β-substituted Agl analogs were synthesized possessing similar backbone and side chain configurations. Certain analogs exhibited promising biological activity in the ROP model meriting further study. In sum, methods were conceived for the synthesis and application of α-amino-γ-lactams and their β-substituted analogs to study peptide structure-activity relationships. Employing this chemistry on the IL-1R allosteric modulator 101.10 has identified the active conformer and in vitro activity responsible for ability to delay labor and mitigate retinopathy of prematurity. Considering the utility of the lactam synthesis methods for the development of improved agents for delaying labor and improving neonatal outcomes, this thesis has conceived useful prototypes for drugs to treat PTB, as well as useful methods for dissecting the structural requirements for peptide chemical biology.

West Africa’s textile and clothing (T&C) industries have persevered through the decline following the economic liberalization policies in the 1980s. This thesis seeks to explore the sustainable and circular business models which exist in the West African region. It also explores the ways that businesses relate to the social conditions of poverty, a small T&C industry, strong competition from imports, and the concentrated levels of imported textile waste. Through a qualitative methodology, secondary data is collected on thirty T&C businesses in West Africa. These businesses are analyzed through the framework of the eleven sustainable business model (SBM) pattern groups by Lüdeke-Freund, et al. (2018). In the results, five main SBM pattern groups emerge: Supply Chain, Social Mission, Closing-the-Loop, Eco-design, and Cooperative pattern groups. Most of the businesses do not fall neatly into one pattern, but rather embody various hybrid sustainable business models. West Africa is unusual in facing both high poverty rates and textile waste landfills, which may influence the multi-dimensional approach to sustainability. By working with the local textile value chain and artisan communities, the thirty businesses contribute to poverty alleviation. They also pave the way for ‘artisan futurism,’ where handicraft is combined with circularity and eco-design initiatives, leading the West African T&C industry into the future.

Les musées d’art exposent leurs œuvres selon les modalités de curation et l’architecture même du lieu. Ce mémoire en recherche-création interroge le rôle de médium de l’espace d’exposition en s’appuyant sur un double cadre théorique : les approches matérielles des études médiatiques et la muséologie (études muséales et curatoriales). Les nombreuses spécificités du musée rotond en font un cas particulier récurrent et pertinent pour analyser la manière dont ces courbes spécifiques de l’espace muséal agissent sur l’approche curatoriale d’une exposition et l’expérience qui en découle pour le visiteur. À travers la forme médiatique qu’est le guide d’exposition, il s’agit d’explorer la présentation sur une feuille rectangulaire d’un espace d’exposition circulaire. Trois espaces significatifs font l’objet d’une étude de cas et définissent le cadre de création : la galerie des Nymphéas au Musée de l’Orangerie (Paris, 1927), le Solomon R. Guggenheim Museum (New York, 1959) et la Bourse de Commerce - Pinault Collection (Paris, 2021). Ce mémoire en recherche-création expérimente la dimension médiatique de l’espace rotond par un processus de remédiation du guide d’exposition qui vise à retranscrire matériellement la circularité de ces lieux. Animée par l’analogie entre le circulaire et l’insulaire et investissant leurs modes de représentation, j’y conçois un outil de médiation qui accompagne le visiteur dans sa découverte spatiale du musée rotond et au-delà, le promène dans une itération archipélagique, d’un cercle muséal à l’autre. Chacun des trois musées rotonds de ce pèlerinage offre un fragment de l’expérience à collecter qui, au fil des visites, formera par assemblage l’itinéraire complet et accompli d’une médiation au sein de lieux à l’exposition circulaire. Navigation inédite dans l’archipel Rotonda pour composer son Museario rotondo. Par une approche non-linéaire, tant dans l’aspect théorique et conceptuel que méthodologique, je m’intéresse aux interstices du rotond interrogeant matérialités, possibilités et affordances du circulaire. De l’histoire du rond dans un carré. / Art museums exhibit artworks according to curation methods and the architecture of the building itself. This art-based research thesis questions the medium role of the exhibition space using a double theoretical framework: materialist approach in media studies and museum studies paired with curatorial studies. The numerous specificities of the circular museum convert it into a special case, recurrent and pertinent to analyze the way these specific curves of the museum space act on the curatorial approach of an exhibition and the related experience for the visitor. Threw the media object that the exhibition guide is shaping, the purpose here is to explore the presentation on a rectangular sheet of a circular exhibition space. Three indicative spaces form case studies and define the framework for the creation phase: the Water Lilies Gallery at Musée de L’Orangerie (Paris, 1927), the Solomon R. Guggenheim Museum (New York, 1959) and the Bourse de Commerce - Pinault Collection (Paris, 2021). This art-based research thesis experiments with the media dimension of the rotunda space by remediating the exhibition guide in order to transliterate materially the roundness of those places. Motivated by an analogy between circularity and insularity and investing in their representation forms, I design a mediation tool that guides the visitor in his spatial discovery of the rotunda museum and beyond, walks him threw an archipelagic iteration, from a circle museum to another. Each of the three rotunda museums of this pilgrimage offers a fragment of the experience to be collected which, over the visits, will form by assembly the complete and accomplished itinerary of a mediation within places of circular exhibition. Unprecedented navigation in the Rotonda archipelago to compose the Museario rotondo. Through a non-linear approach, as much as in the theoretical aspect as conceptual and methodological ones, I am interested in the interstices of the rotunda, questioning materialities, possibilities, and affordances of the circular. About the story of a round in a square.