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Le cancer ovarien est la 1ère cause de mortalité parmi les femmes atteintes de cancers gynécologiques avec une survie à 5 ans de 45% tous stades confondus et de seulement 17% pour les stades avancés (plus de 50% des patientes) qui présentent un risque de plus de 80% de rechute, d’où l’importance de trouver de nouvelles options thérapeutiques. On sait que les cancers ovariens épithéliaux (90% des cas) présentent une forte expression de la petite guanosine triphosphatase (GTPase) Ran (Ras-related nuclear protein) associée à un mauvais pronostic qui s'améliore lorsqu'on cherche à diminuer son expression, or aucune thérapie ciblant Ran n’existe actuellement. Une étude en 1997 menée par Her et al. déclare que la protéine de matrice du virus de la stomatite vésiculaire (VSV) bloque Ran. De façon intéressante, il existe une souche oncolytique de VSV, VSVΔ51, utilisée en études cliniques. Les virus oncolytiques sont de puissants outils anticancer qui infectent et tuent spécifiquement les cellules tumorales et induisent une immunité antitumorale sans endommager les tissus sains. Basés sur ces données de littérature, nous avons voulu évaluer le potentiel de VSVΔ51 dans le cadre du cancer ovarien via sa capacité à bloquer Ran. Dans un premier article, nous avons étudié l’interaction entre Ran et VSVΔ51. Tandis que nous n’observons pas d’impact de VSVΔ51 à l’encontre de RanGTP, nous remarquons que Ran améliore l’infection par VSV. Cette fonction jusqu’alors inconnue offre de nouvelles possibilités concernant la virothérapie par VSV et d’autres virus oncolytiques, qui seraient d’autant plus efficaces chez les patientes présentant des cancers ovariens de haut grade connus pour surexprimer Ran. Étant donné que bloquer Ran ne semble pas la meilleure stratégie pour ces patientes, nous nous sommes focalisés, dans un second manuscrit, sur l’optimisation d’une nouvelle virothérapie oncolytique efficace dans le cancer ovarien. Nous avons utilisé la biobanque du CRCHUM nous donnant accès à 32 lignées cellulaires de cancer ovarien issues de patientes. De façon intéressante, près de 2/3 des lignées sont sensibles à la virothérapie par VSVΔ51. Afin d’améliorer la thérapie pour le tiers des modèles résistants à VSV, des combinaisons avec différentes drogues ont été testées. Bien qu’aucune des thérapies actuelles en cancer ovarien n’ait aidé la virothérapie, aucune de ces combinaisons n’a induit une diminution de l’infection virale. De plus, nous avons montré que les lignées résistantes à VSV sécrètent et répondent à l’interféron, et deviennent sensibles lorsque nous bloquons cette voie à l’aide d’inhibiteur de Janus kinase (JAK). Cette étude offre de nouvelles perspectives pour les patientes atteintes de cancers ovariens qu’elles soient sensibles ou résistantes à la virothérapie par VSV seule, afin de prolonger leur survie ainsi que leur qualité de vie. Ce projet de recherche montre que RanGTP, en plus d’être un marqueur pronostique, pourrait également servir de critère de sélection thérapeutique pour la virothérapie de patientes atteintes de cancer ovarien. De plus, on sait désormais que ces patientes pourraient bénéficier de la virothérapie par VSV en combinaison avec des inhibiteurs de JAK afin d’augmenter leurs chances de survie. / Ovarian cancer is the deadliest gynecologic cancer with a 5-year survival rate of only 45%. At diagnosis, more than 50% of patients present a high-grade cancer associated with a 5-year survival rate of only 17% as well as a probability of relapse of 80% hence the importance of finding new therapeutic options for these patients. Epithelial ovarian cancers (90% of the cases) present a high expression of the small guanosine triphosphatase (GTPase) Ran (Ras-related nuclear protein) which is associated with a poor prognosis. Inhibition of Ran leads to a better survival, however there is still no therapy targeting Ran. The study of Her et al. in 1997, claimed that the vesicular stomatitis virus (VSV)’s matrix protein inhibited Ran. Interestingly, VSVΔ51, an oncolytic variant of VSV, is largely studied in clinical studies. Oncolytic viruses, such as VSVΔ51, represent a promising immunotherapeutic option leading to infection and killing of tumour cells as well as the induction of an antitumour immune response, leaving healthy cells undamaged. Based on the literature, we sought to evaluate VSVΔ51’s therapeutic potential in ovarian cancer via its capacity to block Ran. In a first scientific paper, we studied the interplay between Ran and our model virus. Even though we did not find Ran to be inhibited by VSV, we discovered a previously unknown pro-viral function of Ran. This offers new possibilities for virotherapy using VSV, and other viruses, which are thought to be even more efficient in high grade ovarian cancers that are known to highly express Ran. Although the results of our first study show that VSV is a promising treatment for ovarian cancers, our initial hypothesis has not been confirmed and using VSV to block Ran is not a good strategy for patients with ovarian cancer. In a second paper, we focused on the optimization of a new effective oncolytic virotherapy for these patients. We took advantage of the CRCHUM’s ovarian cancer biobank giving us access to 32 cell lines derived from patients. Interestingly, nearly 2/3 of the cell lines are sensitive to VSVΔ51 virotherapy. In order to improve therapy for the third of patients not responding optimally to VSV alone, combinations with drugs have been tested. Although none of the combinations with current therapies in ovarian cancer improved VSV virotherapy, there was no decrease in viral infection. Moreover, we have shown that lines resistant to virotherapy secrete and respond to interferon and become sensitive upon interferon blockade using JAK inhibitors. This study offers new treatment possibilities for patients with ovarian cancers, whether they are sensitive or resistant to VSV virotherapy alone, in order to improve their survival and quality of life. This research project shows that RanGTP, in addition to being a prognostic marker, can also be used as a therapeutic selection criterion for virotherapy of patients with ovarian cancer. In addition, we now know that patients with ovarian cancer could benefit from VSV virotherapy in combination with JAK inhibitors as a new therapeutic option to increase their chances of survival.

Breast cancer type 1 susceptibility protein (BRCA1) has been established as an important tumour suppressor protein and its loss of function is associated with hereditary breast and ovarian cancer. An emerging body of work suggests that BRCA1 is involved in sporadic cases of breast and ovarian cancers and may also have a role in other cancers, indicating a more global role in tumourigenesis. BRCA1-mutated cancers can be early-onset and are characterised by being highly aggressive with a propensity to metastasize, thus from a clinical perspective there is a requirement to understand the molecular mechanisms in order to be able to tailor treatments and develop therapeutics. BRCA1 has numerous cellular functions, many ascribed to its role in maintenance of genome integrity, transcription and checkpoint control. More recently, a number of extra-nuclear roles have been established. An interesting novel function is the role of the E3 ubiquitin ligase activity on cell motility. Abrogation of the ubiquitin ligase activity of BRCA1 results in cells exhibiting a hypermotile, invasive phenotype which may help to account for the metastatic nature of BRCA1-mutated tumours. Our aim was to further elucidate BRCA1’s role in cell motility, starting with the identification of relevant candidate ubiquitin ligase substrates. To date, there has yet to be a systematic approach to identify BRCA1’s ubiquitin ligase substrates. Thus we undertook an unbiased proteomic approach to identify extra-nuclear candidates by comparing the profiles of ubiquitinated proteins in breast cancer epithelial cells expressing either functional BRCA1 or ubiquitin ligase-dead BRCA1. We identified 55 candidates which were differentially enriched between the two cell lines and through pathway analysis we determined a significant proportion were cytoskeletal and translation related proteins. Using an ubiquitin-remnant profiling approach, we also identified the site(s) of ubiquitination for many of the candidates. To assess the role of these candidates in cell motility initially we adopted an in silico approach. We used existing time-lapse movies from the online database (www.mitocheck.org) which systematically siRNA knocked down every single gene in the human genome. We developed a series of algorithms which track cell motility from these movies and used these to analyse 192,000 movies containing 3.5 billion cell steps. We have produced a complete database containing motility information after siRNA knockdown of every gene in the human genome, which has been annotated with gene ontologies, KEGG families, Gene Descriptions, SwissProt, Ensembl IDs and siRNA information. In addition to providing motility data of our candidates, we also carried out gene set enrichment analysis on the whole dataset to uncover structural or functional families that may be involved in up-regulating motility when knocked down by siRNA. This is the first report of a genome-wide motility database. Based on overlaps between the results from these two large-scale unbiased proteomic and in silico datasets, we selected 4 candidates, namely, ezrin, moesin, fermitin-2 and delta-catenin. Through monolayer wound healing, cell spreading and single cell motility assays, we determined that ezrin was a particularly relevant and informative candidate. The hypermotile phenotype observed in cells expressing ubiquitin ligase dead BRCA1 was rescued through siRNA knockdown of ezrin and thus we suggest that BRCA1 may regulate cell motility through effects on ezrin. This thesis has investigated candidate BRCA1’s role in cell motility, identified candidate substrates for the E3 ubiquitin ligase activity, established a genome-wide motility database and proposed a possible pathway through which BRCA1 may mediate cell motility and by extension metastasis.

Während der letzten Jahre stellten GnRH-II-Antagonisten einen Interessenschwerpunkt bei der endokrinen Therapie gynäkologischer und auch anderer Karzinome wie des Prostatakarzinoms dar. Es konnte dargestellt werden, dass GnRH-II-Antagonisten schon in nanomolaren Konzentrationen in vitro und in vivo zu Apoptose von Mamma- Endometriums- und Ovarialkarzinomen führen. In dieser Studie sollte untersucht werden, ob eine Wirkungssteigerung des Antitumoreffekts durch die Kombination des GnRH-II-Antagonisten [(AcD-2-Nal1), (D-4Cpa2), (D-3Pal3), (D-3Pal6), (D-Leu8), (D-Ala10)] mit dem selektiven Estrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen beziehungsweise mit dem selektiven Estrogenrezeptordestabilisator (SERD) Fulvestrant erzielt werden kann. Hierzu wurden das Proliferationsverhalten der Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3, SKOV-3, EFO-21 und EFO-27 sowie Veränderungen der Rezeptorexpression des ER-α, ER-β, GPR-30 und des GnRH-II-Rezeptors bei Behandlung der Zellen mit den einzelnen Substanzen und der Kombination von Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist untersucht. Auch die Apoptosewege wurden anhand des Nachweises der Phosphorylierung von p38 und JNK und der Spaltung von Caspase-3 bei Behandlung mit der Kombination von Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist untersucht. Die Behandlung der Zelllinien mit der Kombination von Tamoxifen beziehungsweise Fulvestrant und GnRH-II-Antagonist führte bei drei von vier Zelllinien zu einer stärkeren Verminderung der Zellzahl als die Behandlung der Zellen mit den einzelnen Substanzen. Auch auf Rezeptorbasis zeigte die Kombinationstherapie Vorteile gegenüber der Monotherapie mit Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist. Apoptose fand bei den untersuchten Zelllinien SKOV-3 und EFO-27 vor allem durch den Weg der Phosphorylierung von JNK statt. Die Phosphorylierung von JNK erfolgte bei der Kombinationstherapie in kürzerer Zeit und fiel intensiver aus als bei einzelner Anwendung der Substanzen Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die Kombinationstherapie von Tamoxifen und GnRH-II-Antagonist sowohl bezüglich der Zellproliferation als auch der Rezeptorexpression und der Induktion von Apoptose einer Monotherapie mit den Substanzen überlegen war.

The statin family of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR) inhibitors, used to control hypercholesterolemia, triggers apoptosis of various human tumour cells. HMGCR is the rate-limiting enzyme of the mevalonate (MVA) pathway, a fundamental metabolic pathway required for the generation of a number of biochemical end-products including cholesterol and isoprenoids, but the contribution of the MVA pathway to human cancer remains largely unexplored. Furthermore, as only a subset of tumour cells has been shown to be highly responsive to statins, the identification of appropriate subsets of patients will be required to successfully advance these agents as anticancer therapeutics. To this end, there were two major aims to this work: 1) Elucidate a molecular rationale for the observed therapeutic index of statin-induced apoptosis in normal and tumour cells; 2) Identify molecular determinants of sensitivity for statin-induced apoptosis in human tumour cells. To address the first aim we demonstrated that dysregulation of the MVA pathway, achieved by ectopic expression of either full length HMGCR (HMGCR-FL) or its novel splice variant lacking exon 13 (HMGCR-D13), increases transformation. Ectopic HMGCR promotes growth of transformed and non-transformed cells under anchorage-independent conditions or as xenografts in immunocompromised mice. We also show that high mRNA levels of HMGCR and four out of five other MVA pathway genes correlate with poor prognosis in primary breast cancer, suggesting the MVA pathway may play a role in the etiology of human cancers. To address the second aim, we show that dysregulation of the MVA pathway is a key determinant of sensitivity to statin-induced apoptosis in multiple myeloma. In a panel of 17 distinct myeloma cell lines, half were sensitive to statin-induced apoptosis and the remainder were insensitive. Interestingly, in sensitive cells, the classic feedback response to statin exposure is lost, a feature we demonstrated could distinguish a subset of statin-sensitive primary myeloma cells. We further illustrated that statins are highly effective and well tolerated in an orthotopic model of myeloma using cells harboring a dysregulated MVA pathway. Taken together, this work provides a molecular rationale and determinants of sensitivity for statin-induced apoptosis of human tumour cells.

Endometrial cancer is the most common gynecologic cancer with 54,870 cases occurring in the United States in 2015 and causing 10,170 deaths, an 18.5% mortality rate (Elit and Reade, 2015). Ovarian cancer, while less common, is much more fatal. In 2015 in the United States, 21,290 cases occurred and resulted in 14,180 deaths, a 66.6% mortality rate. This mortality rate makes ovarian cancer the fifth most deadly cancer for women in the United States, which is largely explained by ineffective screening strategies and limited treatment possibilities (Cramer, 2012). Thus, developing effective prevention strategies is especially important to saving the lives of women who will develop ovarian or endometrial cancer. Women taking combined oral contraceptives (COCs), a type of hormonal birth control, have shown a significant reduced risk of developing ovarian and endometrial cancer. However, the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) does not currently recommend taking COCs for the prevention gynecologic cancer (CDC, 2014a). Since the efficacy of COCs for reducing risk of ovarian and endometrial cancer is well established, guidelines need to be determined for populations of women that should take hormonal birth control to minimize cancer risk. This paper highlights the current understanding of ovarian and endometrial cancer, populations of women at highest risk for developing either of these two cancers, and then proposes a case-control study to help determine which populations of women should take hormonal birth control to reduce their gynecologic cancer risk.

Le but de cette étude est de cerner, à partir de leur propre point de vue, la trajectoire d’adaptation de conjoints dont l’épouse est atteinte d’un cancer de l’ovaire. Une approche qualitative, la théorisation ancrée, a été utilisée dans le cadre de cette recherche. Les données ont été recueillies à l’aide d'entretiens semi-structurés effectués auprès de neuf conjoints qui accompagnaient leur épouse lors de leurs traitements dans une unité montréalaise ultra-spécialisée de soins pour les cancers gynécologiques. Nos résultats font ressortir qu’une fois passé le choc de l’annonce du diagnostic, nos répondants se ressaisissent et élaborent toute une série de stratégies de protection pour leur épouse et eux-mêmes, puis d’attaque de la maladie. Au bilan, pour eux, le cancer se révèle une expérience « transformante» aux plans personnel, conjugal et social. Les contrastes observés entre nos résultats et ceux des études antérieures, qui insistent sur le désarroi de conjoints, peuvent être expliqués par la prise en charge efficace de la femme par le réseau de la santé, qui valorise le rôle du conjoint et qui l’outille pour accompagner son épouse. S’ajoutent à cela la force du lien conjugal, trempé par les épreuves passées, certains traits de personnalité des conjoints et l'action du réseau de soutien personnel. En regard de la pratique infirmière, notre recherche met en évidence le bien-fondé des politiques soutenant l’intégration des familles dans les plans de soins et les retombées positives d’une approche concertée entre tous les intervenants de la santé. Répéter une telle étude dans d'autres institutions du réseau de la santé permettrait de cerner encore plus finement son impact sur l’adaptation de conjoints à la maladie. / This research focuses on how nine men recall their adaptation trajectory to their spouses’ ovarian cancer. The qualitative analysis made use of the grounded theory approach; semistructured interviews were conducted with husbands accompanying their spouses during their treatments in an ultra-specialized unit for gynaecological cancers in a Montreal hospital. Our results show that after the initial shock initiated by the announcement, the respondents develop a set of strategies, first to protect their wives and themselves, and then to attack the illness. Accompanying their wives through the experience of cancer proves to be, for the husbands, a transformative experience at all levels: personal,conjugal, and social. The perceived efficacy of the health network and its preoccupation with the husband’s caretaker role may explain the sharp contrast we observe between results from the literature, insisting on the husbands’ helplessness in such a context, and our data, which underline their fighting spirit. Other factors identified are the strength of the conjugal link, forged in common ordeals, personality traits of both husbands and wives, and support from their personal network. Concerning nursing practice, this research suggests that the importance and the support given by the health professionals to the family caregivers is of utmost importance for the couple’s quality of life throughout this experience. Besides, the coordination of the health professionals, throughout the women’s illness, is crucial in diminishing the anxiety linked to the cancer diagnosis. The duplication of such a study in other cancer care units would allow a finer analysis of the impact the health network can have on the adaptation of both spouses to illness.

Le cancer épithélial des ovaires (CEO) est classifié en sous types histopathologiques identifiés tel que séreux, endométrioide, à cellules claires et mucineux. Une analyse génétique réalisée au niveau moléculaire a suggéré un rôle pour des gènes suppresseurs de tumeur localisés sur le bras court du chromosome 3p21.3 dans la pathogénèse du CEO de type séreux. Notre objectif était d’évaluer le profil d’expression de HYAL-1, localisé dans cette même région, dans les différents sous types du CEO, et de vérifier une éventuelle corrélation avec l’expression des récepteurs d’hormones stéroïdiennes. Pour se faire, nous avons analysé par RT-PCR quantitative l’expression de l’ARNm de HYAL-1, des récepteurs d’estrogène (ER-α et ER-β) et du récepteur de progestérone (PR) dans des échantillons de tissus extraits de tumeurs du CEO provenant de deux cohortes indépendantes et dans des lignées cellulaires. Nous avons également réalisé des analyses bioinformatiques à partir de l’expression de ces gènes en ayant recours à une base de données de microarray disponible en ligne et ouverte au public. Par la suite, nous avons mesuré l’activité enzymatique de HYAL-1 dans des lignées cellulaires du CEO et dans des échantillons de plasma. Nos résultats ont montré que l’expression de l’ARNm de HYAL-1 était élevée dans le type à cellules claires et mucineux mais non dans les types séreux et endométrioides, autant dans les échantillons sains que de ceux provenant de tumeurs bénignes. De façon cohérente, le niveau d’ARNm et l’activité enzymatique de HYAL-1 étaient élevés dans les lignées cellulaires à cellules claires et mucineuses. Nous avons aussi démontré qu’il y avait une corrélation inverse entre les niveaux de l’ARNm de HYAL-1 et ceux d’ER-α et PR dans les échantillons de tissus de CEO du type mucineux et à cellules claires. De façon similaire, nous avons noté que l’activité de HYAL-1 était élevée dans le plasma de ces mêmes patients. En conséquence nos travaux proposent HYAL-1 en tant que biomarqueur potentiel dans le cas des CEO de type à cellules claires et mucineux présentant un faible niveau d’expression d’ER-α et PR. / Epithelial ovarian cancer (EOC) is morphologically heterogeneous being classified as serous, endometrioid, clear cell, or mucinous. Molecular genetic analysis has suggested a role for tumor suppressor genes located on chromosome 3p in the pathogenesis of serous EOC. Our objective was to evaluate the expression of HYAL-1, located at chromosome 3p21.3, in these EOC subtypes, and to verify a possible correlation with the expression of steroid hormone receptors. We analyzed the mRNA expression of HYAL-1, estrogen receptor (ER)-α, ER-β and progesterone receptor (PR) in EOC tumor samples and cell lines using quantitative RT-PCR. We also performed bioinformatics analyses on the expression of these genes using a publicly available microarray dataset. HYAL-1 enzyme activity was measured in EOC cell lines and in plasma samples from patients. We found that HYAL-1 mRNA expression was elevated in clear cell and mucinous EOC tissue samples, but not in serous and endometrioid samples, normal ovaries or benign tumors. Significantly, similar results were obtained by two different techniques and with tissue sample cohorts from two independent institutions. Concordantly, HYAL-1 mRNA levels and enzyme activity were elevated in EOC cell lines derived from clear cell and mucinous subtypes. We also showed that HYAL-1 mRNA was inversely correlated to that of ER-α and PR, but not to that of ER-β, specifically in clear cell and mucinous EOC tissue samples. HYAL-1 activity was also high in the plasma of patients with these EOC subtypes. Our results suggest Hyaluronidase-1 as a potential target/biomarker for clear cell and mucinous EOCs and especially in tumors with low levels of ER-α and PR.

Le cancer épithélial de l’ovaire (EOC) est le plus mortel des cancers gynécologiques. Cette maladie complexe progresse rapidement de façon difficilement décelable aux stades précoces. De plus, malgré une chirurgie cytoréductive et des traitements de chimiothérapie le taux de survie des patientes diagnostiquées aux stades avancées demeurt faible. Dans le but d’étudier l’EOC dans un contexte ex vivo, l’utilisation de modèles cellulaires est indispensable. Les lignées cellulaires d’EOC sont un outil pratique pour la recherche cependant, la façon dont l'expression des gènes est affectée en culture par comparaison à la tumeur d'origine n'est pas encore bien élucidée. Notre objectif était donc de développer et de caractériser de nouveaux modèles de culture in vitro qui réflèteront plus fidèlement la maladie in vivo. Nous avons tout d’abord utiliser des lignées cellulaires disponibles au laboratoire afin de mettre au point un modèle 3D de culture in vitro d’EOC. Des sphéroïdes ont été générés à l’aide de la méthode des gouttelettes inversées, une méthode pionnière pour la culture des cellules tumorales. Nous avons ensuite procédé à une analyse des profils d’expression afin de comparer le modèle sphéroïde au modèle de culture en monocouche et le modèle xénogreffe in vivo. Ainsi, nous avons identifié des gènes stratifiant les modèles tridimensionnels, tant in vivo qu’in vitro, du modèle 2D monocouche. Parmi les meilleurs candidats, nous avons sélectionné S100A6 pour une caractérisation ultérieure. L’expression de ce gène fût modulée afin d’étudier l’impact de son inhibition sur les paramètres de croissance des sphéroïdes. L’inhibition de ce gène a comme effet de réduire la motilité cellulaire mais seulement au niveau du modèle sphéroïde. Finalement, toujours dans l’optique de développer des modèles d’EOC les plus représentatifs de la maladie in vivo, nous avons réussi à développer des lignées cellulaires uniques dérivées de patientes atteintes d’EOC du type séreux, soit le plus commun des EOC. Jusque là, très peu de lignées cellulaires provenant de ce type de cancer et de patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie ont été produites. De plus, nous avons pour la première fois caractérise des lignées d’EOC de type séreux provenant à la fois de l’ascite et de la tumeur solide de la même patiente. / The epithelial ovarian cancer (EOC) is the most lethal of gynecological cancers. This complexe and heterogenous disease progresses rapidly and is almost asymptomatic in early stages. The survival rate of patients with late stage diagnosis remains low albeit cytoreductive surgery and chemotherapy. In order to study the EOC disease in an ex vivo context, the use of different cellular models is necessary. EOC cell lines derived from long-term passages of malignant ovarian cancers are useful tools for molecular and cellular research but it is not clear how culture conditions affect overall gene expression and oncogenic potential as compared to the original tumor. The main goal of this research was to develo and characterize new in vitro model systems that will recapitulate more closely some of the growth conditions encountered by tumor cells in vivo. In order to develop an in vitro tridimensional EOC spheroid model, we have used cell lines previously established in our laboratory. Spheroids were generated using the hanging droplet method, which was innovative for the culture of cancer cells. Comparative gene expression profile analysis of monolayer cultures, 3D spheroids and in vivo xenografts were performed and we have shown that the spheroid transcriptome more closely reflects expression patterns of the in vivo model compared to that of monolayer cultures. Among the best candidates, S100A6 gene over-expressed in the 3D models versus monolayer cultures was chosen for further analysis. To begin to address how S100A6 might affect EOC growth parameters, we have inhibited its expression in our in vitro models. The loss of S100A6 in the spheroid model results in an reduction of cellular migration, which seems to be in line with previous in vivo results published by other researchers. Always with the objective of developing the most relevant to the in vivo disease model systems, we have also succeeded in developing a unique EOC cell lines derived from patients with the most frequently diagnosed serous type of cancer. Very few cell lines derived from this type of cancers and from chemotherapy naïve patients are available. Moreover, we characterize for the first time EOC serous type cell lines derived from the ascites and the solid tumor of the same patient.