L'obésité abdominale est associée à différents problèmes de santé tels qu’une augmentation du risque de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. L’activité physique est un élément clé dans la prise en charge de l’obésité. En effet, elle permet de diminuer le risque cardiométabolique. Peu d’études se sont toutefois intéressées à déterminer la meilleure modalité d’entraînement spécifiquement chez les femmes adultes qui présentent une obésité abdominale. Objectifs : Comparer l’impact de deux modalités d’entraînements cardiovasculaires (entraînement continu d’intensité modérée (MICT) et entraînement par intervalles à haute intensité (HIIT)) qui procurent la même dépense énergétique sur le profil de risque cardiométabolique de femmes caractérisées par la présence d’obésité abdominale. Méthodes : Vingt femmes avec obésité abdominale ont été randomisées en deux groupes. Ainsi, 10 femmes (41,8 ± 8,9 ans) ont pris part au groupe MICT et 10 femmes (37,8 ± 5,7 ans), au groupe HIIT. Elles devaient s’entraîner 3 fois par semaine durant 12 semaines et les entraînements n’étaient pas supervisés. Les données physiques et métaboliques ont été recueillies au début et à la fin du programme. Un test-t de Student pour données appariées a été réalisé afin de comparer la moyenne des données au temps 1 et au temps 2 pour chacun des groupes. Les changements entre les deux groupes ont été comparés à l’aide d’un test-t de Student pour données non appariées. Les données recueillies sont des données préliminaires, car l’étude est toujours en cours. Résultats : L’intervention MICT et HIIT n’a entraîné aucune amélioration significative de la VO₂max. Aucune différence significative n’a été constatée suite à l’intervention dans les facteurs de risque cardiométaboliques, et ce, à la fois pour le groupe MICT et le groupe HIIT. Finalement, il n’y a aucune différence significative entre les deux groupes concernant les changements, et ce, pour tous les paramètres étudiés. Conclusions : Nos données préliminaires démontrent que le MICT et le HIIT n’ont provoqué aucun changement significatif, et ce, à la fois au niveau de la condition physique ou du profil de risque cardiométabolique. / Abdominal obesity is associated with various health problems such as an increased risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease. Physical activity is a key element in the management of obesity as it reduces the cardiometabolic risk. Few studies have, however, been interested in determining the best training modality specifically for adult women having abdominal obesity. Objectives: To compare the impact of two cardiovascular training methods (continuous moderate intensity training(MICT) and high intensity interval training (HIIT)) which provide the same energy expenditure on the cardiometabolic risk profile of women characterized by the presence of abdominal obesity. Methods: A total of 20 women with abdominal obesity were randomized into two groups.Thus, 10 women (41.8 ± 8.9 years) took part in the MICT group and 10 women (37.8 ± 5.7 years) in the HIIT group. They had to train 3 times a week for 12 weeks and the training sessions were not supervised. Physical and metabolic data were collected at the beginning and end of the program. A Student's t-test for paired data was performed in order to compare the mean of the data at time 1 and at time 2 for each group. Changes between the two groups were compared using a Student t-test for unpaired data. The data collected is preliminary data as the study is still ongoing. Results: No significant change in VO₂max were observed following the intervention in the MICT and HIIT groups. Following the intervention, no significant difference was found in the cardiometabolic risk factors for the MICT and HIIT groups. Finally, there is no significant difference between the two groups regarding changes for all parameters studied. Conclusions: Our preliminary data shows that MICT and HIIT interventions were not associated with significant improvements inVO₂max or in cardiometabolic risk profile.

La capacité cardiorespiratoire est la composante primaire de la condition physique, elle englobe les systèmes: cardiovasculaire, pulmonaire, musculaire et mécanique, tous affectés en présence d’obésité sévère. L’interprétation de la capacité cardiorespiratoire chez l’obèse sévère est encore mal comprise du domaine scientifique. Jusqu’à maintenant, le seul traitement jugé efficace pour contrer l’obésité sévère est la chirurgie bariatrique. À la suite d’une chirurgie bariatrique, plusieurs paramètres influençant la capacité cardiorespiratoire sont modifiés. L’hétérogénéité des méthodes d’évaluation de cette dernière dans la littérature ne nous permet pas de statuer sur son effet. De plus, rien ne nous informe sur la prise en charge en activité physique suite à une chirurgie bariatrique. L’objectif général de ce mémoire était d’évaluer l’impact d’un programme d’entraînement structuré et supervisé sur la capacité cardiorespiratoire des patients ayant subi une chirurgie bariatrique, à partir de la mesure directe de la consommation d’oxygène au pic d’effort (VO2pic). Selon les évaluations effectuées, nous avons démontré que chez les obèses sévères le déterminant majeur de la VO2pic est la ventilation minute au maximum de l’effort. Suite à l’intervention, nous avons été en mesure de démontrer l’impact positif d’une intervention en activité physique sur la VO2pic des patients. Cet effet semblerait être causé par une meilleure gestion de la ventilation minute, possiblement en lien avec le maintien de la masse musculaire, dans le groupe intervention. Les résultats obtenus dans le cadre de cette maîtrise démontrent l’importance de la prise en charge en activité physique des individus ayant subi une chirurgie bariatrique. L’analyse approfondie de la littérature actuelle sur le sujet, combinée à nos résultats permet d’émettre des hypothèses fondées quant à la prescription idéale d’entraînement suivant une chirurgie bariatrique. D’autres recherches seront nécessaires afin de mieux comprendre les paramètres physiologiques impliqués, comme l’évaluation des propriétés physico-histochimiques de la masse musculaire. / Cardiorespiratory fitness is the primary element of a good physical condition. It regroups several systems: cardiovascular, pulmonary, muscular and mechanical, all of which are affected in the presence of severe obesity. The interpretation of the cardiorespiratory fitness among severe obese is still misunderstood. Up to now, the only effective treatment to counter severe obesity is bariatric surgery. Following a bariatric surgery, several parameters influencing cardiorespiratory fitness are affected. In the scientific literature, the heterogeneity of the evaluation methods to characterize cardiorespiratory fitness does not allow us to take position on its effect. In addition, there is no available information regarding the physical activity intervention following bariatric surgery. The general objective of this dissertation was to evaluate the impact of a structured and supervised training program on the cardiorespiratory fitness inpatients having been subject to bariatric surgery from the direct measure of their consumption of oxygen at the peak of effort (VO2peak). We have demonstrated that with severely obese individuals the major determinant of VO2peak was the pulmonary ventilation at maximum effort. Following the bariatric surgery, we were able to demonstrate the positive impact of a physical activity intervention on patients’ VO2peak. This effect seems to be caused by a better management of pulmonary ventilation, possibly linked to the maintained muscle mass in the intervention group. The results obtain in the context of this dissertation demonstrate the importance of the taking in charge in physical activity for individuals having been subject to bariatric surgery. A thorough analysis of the current literature, combined to our results, allows us to produce verified hypotheses regarding the ideal prescription of training following bariatric surgery. More research will be required in order to better understand the physiological parameters involved, such as the evaluation of physic-histochemical properties of muscle mass.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est un trouble respiratoire qui amène également des effets systémiques tels que de l'inflammation chronique. Cet effet extrapulmonaire semblerait être le facteur central du développement de la perte de poids et de comorbidités diverses. La perte de poids et plus particulièrement la perte de masse musculaire, sont reliées à un faible taux de survie et leurs mécanismes sont toujours inconnus. Cependant, plusieurs hypothèses ont été émises sur le sujet. Un déséquilibre systémique des facteurs anaboliques/catabolîques en faveur du catabolisme ainsi qu'un déséquilibre énergétique négatif associé à un hypermétabolisme et/ou à une dénutrition sont des causes explicatives potentielles signalées dans la littérature. Leurs contributions respectives n'avaient jamais été étudiées dans la MPOC et sont l'objet de la première partie ce travail. Nous avons démontré que l'atrophie musculaire pouvait être reliée à l'activation concomitante d'un signal de dégradation protéique et d'un signal de synthèse protéique musculaire possiblement déficient. De plus, l'inactivité associée à la MPOC prédisposerait le quadriceps à un déséquilibre des signaux cataboliques/anaboliques en faveur d'un catabolisme favorisant ainsi le développement d'atrophie musculaire. Nous avons aussi mis en évidence la présence d'un hypermétabolisme chez des patients MPOC qui s'expliquerait, entre autres, par l'activation du système nerveux sympathique. L'ensemble de ces résultats suggère qu'un amalgame de facteurs favorisant le catabolisme musculaire amènerait inévitablement le patient vers de la cachexie. En plus d'un état de perte de poids, l'augmentation de la fréquence de l'obésité dans cette maladie inquiète. Les effets néfastes que pourrait avoir l'obésité chez le patient MPOC sont l'objet de la deuxième partie de ce travail. Nous avons démontré la présence de plusieurs anormalités métaboliques et inflammatoires chez les patients MPOC obèses. De plus, la fréquence plus élevée du syndrome métabolique retrouvée chez ceux-ci pourrait favoriser le développement de comorbidités graves. En conclusion, tant l'atrophie musculaire que l'obésité ont un impact important sur l'évolution clinique de la MPOC et la compréhension de leurs mécanismes aidera à la mise en place de stratégies thérapeutiques efficaces et mieux ciblées.

Le cycle régulier des contractions des oreillettes, suivi par des contractions ventriculaires, pompe le sang de manière efficace à travers le coeur. Par contre, lorsque le fin équilibre qui régule le mécanisme est débalancé, les arythmies peuvent s'installer. Parmi les multiples facteurs qui peuvent affecter l'équilibre électrophysiologique cardiaque, il faut noter une maladie métabolique dont la prévalence ne cesse d'augmenter dans la population mondiale : le diabète de type 2. En effet, cette maladie augmente les risques de souffrir d'arythmie. Nous avons d'abord développé un modèle de cobaye diabétique de type 2 par une alimentation avec une diète spéciale sur une période de 200 jours. Ces animaux nous ont permis d'obtenir nos résultats dans des conditions ex- et in-vivo. Par la suite, nous avons évalué une hypothèse selon laquelle, en présence de diabète, l'ajout d'un bloquant d'IcaL évite la prolongation excessive du QT et la pro-arythmie, lorsque d'autres médicaments prolongeant le QT sont utilisés de manière concomitante. Nous avons quantifié l'effet de l'amlodipine (Norvasc®), un médicament bloquant d'IcaL et du dofétilide (Tikosyn®), un médicament bloquant d'iKr- Les résultats obtenus ont montré que l'amlodipine renverse partiellement l'effet pro-arythmique du dofétilide et protège contre la prolongation excessive de l'intervalle QT et la pro-arythmie médicamenteuse, particulièrement en présence de diabète de type 2. En parallèle, nous avons qualifié et quantifié l'effet pro-arythmique du bupropion (Wellbutrin®, Zyban®), un antidépresseur et adjuvant à la cessation tabagique. Des élargissements du QRS avaient été rapportés lors de surdosages de bupropion. Nous avons voulu vérifier l'hypothèse selon laquelle le bupropion affecte la conduction cardiaque par un bloc des jonctions gap. À l'aide des résultats obtenus, nous avons pu dire que, contrairement aux anti-arythmiques de classe I, le bupropion n'élargit pas le QRS en bloquant IN3, mais plutôt en inhibant les jonctions gap. C'est une propriété pharmacologique exceptionnelle observée chez aucun autre médicament actuellement disponible sur le marché. L'élargissement du QRS et les troubles de conduction cardiaques s'observent à des concentrations de bupropion facilement atteignables en clinique.

« Thèse présentée à l'École des gradués de l'Université Laval pour l'obtention du grade de maître ès arts (M.A.) (Relations industrielles) » / « Le recours au travail de nuit est devenu, au cours des années, une pratique de plus en plus courante. Or, la recherche laisse apparaître des conséquences toujours plus nombreuses de cette pratique. Le présent travail s'attache particulièrement au phénomène de l'obésité chez les travailleuses de nuit en milieu hospitalier. En effet, la littérature a montré que l'obésité est principalement causée par de mauvaises habitudes alimentaires. Or, le travail de nuit vient perturber les habitudes de vie en général et celles qui touchent à la nourriture en particulier. De plus, au moins une étude mentionne l'impact des corticostéroïdes qui amèneraient une prévalence des cas d'obésité chez la femme par rapport à l'homme. L'objectif poursuivi ici consiste à vérifier s'il existe au Québec, chez le personnel hospitalier féminin, un problème particulier d'obésité relié au travail de nuit. L'hypothèse suppose que les cas d'obésité seront plus nombreux chez les travaiIIeurs(euses) de nuit que chez ceux(celles) de jour et que cette différence sera plus marquée chez les femmes que chez les hommes. La population complète de femmes œuvrant de nuit dans un centre hospitalier constituait le groupe exposé. Trois autres groupes ont servi de groupes témoins: un échantillon d'hommes œuvrant de nuit et deux échantillons (hommes et femmes) œuvrant de jour. Chaque individu retenu faisait l'objet de différentes mesures pour en déterminer le poids et devait répondre à un questionnaire sur des caractéristiques biologiques, psychologiques, organisationnelles, socio-démographiques et individuelles. Les résultats montrent qu'il existe des différences statistiquement significatives entre les travailleuses de nuit et les travailleuses de jour. Toutefois, une différence se retrouve aussi chez les hommes. Le plan d'analyse prévoyait de mesurer l'impact d'un grand nombre de variables médiatrices. Or, à ce niveau, deux variables semblent importantes chez les femmes (le nombre de semaines de vacances, la catégorie d'emplois) et deux autres chez les hommes (l'âge et la régularité des heures de sommeil). L'interprétation décrit les explications possibles au lien entre le travail de nuit et l'obésité. Chez la femme, ce lien s'expliquerait principalement par les exigences physiques du travail, l'âge et l'ancienneté. Chez les hommes, ce serait plutôt l'âge et la fréquence des repas. Si le travail de nuit permet de mettre en évidence de nombreux cas d'obésité chez les travailleuses et travailleurs exposés, la recherche future devrait peut-être s'attacher à voir si les corticostéroïdes ne représenteraient pas un élément majeur d'explication. »--Pages préliminaires

Par analyse bio-informatique, nous avons construit une liste de gènes candidats en identifiant ceux principalement exprimés par le foie et n'ayant pas de rôles connus dans le développement de la stéatose hépatique. L'expression hépatique des candidats potentiels a été validée par qPCR. Cette méthode a permis l'identification d'une nouvelle protéine plasmatique : Lrrc54. Nous avons découvert que l'expression hépatique de Lrrc54 augmente dans trois modèles d'obésité murins, dans un modèle de stéatose hépatique murin ainsi que chez des patients obèses ayant des degrés différents de stéatose. In vitro et in vivo, nous avons établi que le stress du réticulum endoplasmique induit ces hauts niveaux de Lrrc54. En induisant la stéatose hépatique dans un modèle de souris génétiquement invalidé pour Lrrc54, nous avons observé un profil de marqueurs pro-inflammatoires moins élevé que chez les souris sauvages indiquant un rôle pour Lrrc54 dans la promotion de l'inflammation par un mécanisme encore inconnu.

L’objectif de ce mémoire est d’analyser les besoins décisionnels des femmes ménopausées présentant une obésité abdominale quant au choix d’un traitement nutritionnel de perte de poids parmi l’approche faible en gras et l’approche riche en fruits et légumes. Quatre groupes de discussion suivant un guide d’entrevue fondé sur le Modèle d’aide à la décision d’Ottawa ont été menés auprès de 17 femmes ménopausées (âge médian de 59 ans). Une analyse de contenu a permis d’identifier qu’un niveau suffisant de compétences et de connaissances reliées à la nutrition, la considération des effets physiologiques et de l’aspect sensoriel de chaque approche, la disponibilité alimentaire, le soutien social, les ressources financières ainsi que la motivation constituent les principaux besoins décisionnels répertoriés pour chacune des approches nutritionnelles. Nos résultats contribueront à l’élaboration d’interventions de soutien à la décision qui répondront aux besoins décisionnels des femmes ménopausées pour effectuer une prise de décision éclairée. / The objective of this master’s thesis is to assess the decisional needs of postmenopausal women with abdominal obesity regarding the choice of a nutritional treatment for weight loss between a low-fat diet and a diet rich in fruit and vegetables. Four focus groups led by a moderator using an interview guide based on the Ottawa Decision Support Framework were conducted among 17 postmenopausal women (median age 59 years). A content analysis of focus groups’ verbatim revealed that sufficient levels of nutritional skills and knowledge, consideration of physiological impacts and sensory aspect of each approach, food availability, social support, finances and motivation are the main decisional needs identified for each nutritional approaches. Our findings could inform the design of decision support interventions that address the decisional needs of postmenopausal women for making and implementing informed decisions about a nutritional approach for weight loss.

Dans la dernière décennie, les taux d’obésité ont atteint des niveaux inégalés à l’échelle mondiale, tant chez les enfants, adolescents, que chez les adultes. Malgré les efforts pour prévenir ce phénomène, ces taux ne cessent d’augmenter dans la plupart des populations. Afin de mieux comprendre la surconsommation compulsive de nourriture menant à une surcharge pondérale et à l’obésité, de nombreux auteurs se sont intéressés à la conceptualisation de ces comportements sous l’angle de la dépendance, menant au concept de dépendance alimentaire (DA). Cette hypothèse a depuis été examinée auprès de différents groupes, à l’aide de la Yale Food Addiction Scale (YFAS), une échelle permettant d’évaluer les symptômes de dépendance à une substance, adaptés à la nourriture. Jusqu’à présent, les études intégrant l’YFAS ont notamment permis d’identifier qu’un profil généralement plus sévère était observable chez les individus rapportant des symptômes de DA, sur plusieurs plans. Dans cette lignée, la présente thèse avait comme objectif général de poursuivre la caractérisation de la DA, sur les plans psychologique et cognitif, auprès de deux populations distinctes. Un premier volet visait l’étude de ces sphères auprès d’un échantillon d’adultes souffrant d’obésité sévère, alors qu’un second volet ciblait un échantillon d’adolescents de la population générale. Dans le cadre du premier volet, une étude a été effectuée auprès de 86 adultes souffrant d’obésité sévère (IMC moyen = 47,7 kg/m²; âge moyen = 39,5 ans), en attente d’une chirurgie bariatrique. Les participants ont été divisés en deux groupes selon leur niveau de symptômes de DA, et comparés sur différentes mesures, visant notamment à évaluer les comportements alimentaires problématiques (symptômes d’accès hyperphagiques), les difficultés psychologiques (symptômes dépressifs, anxieux et impulsivité) et cognitives (fonctionnement exécutif). Les résultats ont montré que les individus, endossant davantage de symptômes de DA, rapportaient significativement plus de symptômes d’accès hyperphagiques, de dépression et d’anxiété et des niveaux plus élevés de difficultés autorapportées quant au fonctionnement exécutif. De plus, les participants de ce groupe présentaient un moins bon score combiné d’inhibition et de flexibilité cognitive au Color-Word Interference Test de la batterie D-KEFS. Ces participants présentaient également un patron d’erreur suggérant une plus grande difficulté à identifier et réguler les erreurs, à cette tâche. Ensuite, le deuxième volet de la thèse était constitué de deux études. La première étude a été effectuée auprès d’un échantillon de 969 adolescents de la population générale âgés entre 12 et 18 ans (571 filles, 397 garçons; âge moyen = 14,9 ans). Une procédure similaire que lors de l’étude précédente a été utilisée pour diviser les groupes et ces derniers ont été comparés sur les mêmes variables autorapportées. Les résultats ont montré que les participants endossant davantage de symptômes de DA, rapportaient également davantage de symptômes d’accès hyperphagiques, de symptômes psychologiques et de difficultés de fonctionnement exécutif. De plus, le lien entre les symptômes de DA et les difficultés exécutives était modéré par l’âge et le sexe. Ensuite, la deuxième étude constituant ce volet de la thèse a été effectuée auprès de 50 adolescents recrutés à partir de l’échantillon décrit précédemment (38 filles et 12 garçons; âge moyen = 15,2 ans). Cet échantillon était constitué de 25 adolescents endossant un niveau élevé de symptômes de DA, et 25 adolescents appariés sur l’âge et le sexe, n’endossant aucun symptôme de DA. Les participants ont été comparés sur leurs performances à quatre tâches neuropsychologiques informatisées de la batterie CANTAB, visant l’attention soutenue et le fonctionnement exécutif. Les résultats n’ont pas montré de différences significatives entre les groupes par rapport à ces scores, mais ont toutefois permis d’observer des tailles d’effets allant de faible à modérée quant à trois scores spécifiques, suggérant des différences relatives à l’attention soutenue et à la régulation des erreurs. En somme, les résultats des deux volets permettent d’observer des profils psychologiques et cognitifs spécifiques en lien avec les symptômes de DA, tant chez les adultes souffrant d’obésité sévère, que chez les adolescents de la population générale. L’ensemble de ces résultats ouvre également la voie à l’étude développementale de la DA, ainsi qu’à une vision holistique de cette problématique. / Over the last few decades, obesity rates have reached important rates worldwide, in children, adolescents, as well as in adults. Despite the efforts to prevent it, obesity rates are still rising across all population groups. In order to provide an understanding of compulsive overeating leading to overweight and obesity, many authors have studied it under the scope of addictions, leading to the concept of food addiction (FA). This hypothesis has been studied in many populations, with the Yale Food Addiction Scale (YFAS), a scale assessing substance dependence adapted to food. Up until now, studies including the YFAS showed that individuals reporting more FA symptoms also reported a more severe profile on many other aspects. Thus, the thesis aimed to add up knowledge on psychological and cognitive profiles related to FA, in order to characterize this concept. The first section of the thesis aimed to examine those aspects in a sample of adults suffering from severe obesity, and the second section targeted a sample of adolescents from the general population. As part of the first section of the thesis, a study has been conducted with a sample of 86 adults suffering from severe obesity (mean BMI = 47.7 kg/m²; mean age = 39.5 years), waiting for a bariatric surgery. The sample was divided in two groups according to FA symptoms, and then compared with disordered eating behaviors (binge eating symptoms), psychological (depressive and anxiety symptoms, impulsivity) and cognitive difficulties (executive functioning). Results showed that participants with more FA symptoms also reported more binge eating, depression and anxiety symptoms, and more self-reported executive functioning difficulties. Moreover, those participants also showed a poorer inhibition and cognitive flexibility score on the D-KEFS’ Color-Word Interference Test. They also showed an error pattern suggesting more difficulties in identifying and processing errors. Then, the second section of the thesis consisted of two studies. The first one was conducted with a sample of 969 adolescents aged between 12 and 18 years (571 girls, 397 boys, and one missing data; mean age = 14.9 years). The research protocol was analogous to the precedent study, according to group comparisons. More precisely, participants were split on their levels of FA symptoms, and compared on similar variables. Results showed that participants with more FA symptoms also reported more binge eating symptoms, psychological and executive functioning difficulties. The relationship between FA symptoms and executive difficulties was also moderated by age and sex. Furthermore, the second study of this section was conducted with a sample of 50 adolescents recruited among the participants from the larger sample presented above (38 girls and 12 boys; mean age = 15.2 years). This sample was composed of a group of 25 participants with a higher level of FA symptoms, and a control group of 25 participants paired on age and sex, without FA symptoms. Participants were compared on their performances on four tasks of the computerized CANTAB battery, assessing sustained attention and executive functioning. Results did not show any significant differences on the tasks’ scores, but still showed small to moderate effect sizes on three specific scores, suggesting potential differences according to sustained attention and error processing. Overall, results from both sections of the present thesis revealed specific psychological and cognitive profiles related to FA symptoms in adults suffering from severe obesity, as well as in adolescents within the general population. It also opens the way to the developmental study of FA symptoms, and to a holistic approach in regard to this condition.

L'obésité est une maladie associée à de nombreux désordres métaboliques tels que le diabète de type 2, la dyslipidémie, les maladies hépatiques et cardiovasculaires ainsi que la dysbiose intestinale. L'ensemble de ces désordres peut fortement affecter la qualité et l'espérance de vie des individus qui en sont atteints. À l'heure actuelle, l'augmentation dramatique du nombre de personnes touchées par l'obésité démontre notre inefficacité à prévenir et combattre ces troubles par la pharmacopée. La mise en marché par l'industrie de diètes prétendues miraculeuses se traduit la plupart du temps en une prise de poids et des altérations métaboliques à long terme chez ceux qui en font usage. À cela, s'ajoute l'environnement obésogène dans lequel nous évoluons qui contribue à alimenter cette problématique. Il est donc primordial de trouver des stratégies alternatives ou complémentaires pour améliorer la santé de nos populations. Dans les dernières années, le microbiote intestinal qui représente l'ensemble des microorganismes peuplant le tube digestif est apparu comme une cible d'intervention potentielle pour combattre l'obésité et ses désordres métaboliques. De nombreuses évidences ont démontré la capacité du microbiote intestinal de contribuer à notre propension à développer, ou à être protégé, contre l'obésité et les désordres associés. La majorité des polyphénols provenant de fruits qui font notamment partie d'une saine alimentation ne sont pas absorbés au niveau du petit intestin permettant ainsi leur contact direct avec l'importante charge bactérienne peuplant le tube digestif inférieur de l'hôte. Par conséquent, de nombreux effets métaboliques désirables sont générés grâce à ces multiples interactions. Dans cette thèse, nous avons d'abord évalué l'effet préventif de diverses fractions d'extraits polyphénoliques de fruits sur le développement de désordres métaboliques associés à l'obésité. Nos données suggèrent que les proanthocyanidines (PAC) présents dans les bleuets sauvages sont impliqués dans les effets bénéfiques de ce petit fruit. En effet, nous avons observé, chez les souris soumises à une diète obésogène recevant les PAC de bleuets sauvages, une amélioration de la tolérance au glucose, une restauration partielle de l'intégrité de la paroi de l'épithélium intestinale et des changements dans la composition du microbiote intestinal. Nous avons ensuite étudié l'effet de l'environnement sur le développement d'un phénotype métabolique associé à une diète obésogène et la colonisation du microbiote intestinal dans divers contextes. Dans un premier temps, nous avons démontré que l'environnement postnatal prédomine sur l'environnement prénatal afin de déterminer le risque de développer des désordres métaboliques à l'âge adulte, et ce, en utilisant une technique d'adoption croisée. Il est intéressant de constater que les effets observés en période postnatale étaient fortement dépendants du sexe de l'animal. Cet important dysmorphisme sexuel nous a également permis de souligner l'importance d'évaluer l'effet d'une intervention nutritionnelle autant chez les mâles que chez les femelles lors de l'utilisation de modèles animaux. Dans un deuxième temps, l'hébergement de souris axéniques colonisées avec le contenu fécal de souris donneuses soumises à une diète obésogène et traitées avec des PAC de canneberge dans deux environnements distincts (SPF vs GF) a révélé l'importance de ces derniers. En effet, nous avons observé une exacerbation de l'accumulation de triglycérides au foie associée à une diète obésogène chez les souris hébergées dans le secteur SPF tandis que les souris hébergées dans le secteur GF présentaient des améliorations de ce paramètre par rapport à leur groupe contrôle, et ce, même si les souris étaient colonisées avec le même contenu fécal. Nos résultats suggèrent ainsi que l'environnement externe exerce une forte pression sur le microbiote intestinal et est capable d'influencer le développement d'un phénotype métabolique associé à la transplantation d'un même contenu fécal. Ces résultats mettent également en évidence l'importance de standardiser l'utilisation de technique de transfert du microbiote intestinal dans des modèles de souris axéniques afin d'assurer la reproductibilité des résultats en recherche fondamentale. / Obesity is associated with several metabolic disorders such as type 2 diabetes, dyslipidemia, liver and cardiovascular diseases as well as intestinal dysbiosis who strongly affect life expectancy of individuals suffering from them. The dramatic increase of people with obesity demonstrates our inability to prevent and treat these disorders through pharmacopoeia. The use of so-called miracle diets promoted by the industry often results in weight gain and long-term metabolic alterations in individuals. In addition, the obesogenic environment in which we evolve contributes to forge this issue. It is therefore essential to find alternative or complementary strategies to improve the health of our populations. In recent years, the intestinal microbiota, which represents all microorganisms that inhabit the digestive tract, has emerged as a potential target to prevent and treat obesity-associated metabolic disorders. Many evidence have demonstrated the contribution of the intestinal microbiota to our susceptibility to develop, or to be protected, against obesity-associated disorders. Polyphenols, which are part of a healthy eating, are not absorbed in the upper part of the intestine allowing their direct contact with the host and intestinal bacteria. Many desirable metabolic effects are generated due to these multiple interactions. In this thesis, we first evaluated the preventive effect of different fractions of fruit polyphenolic extracts on the development of obesity-associated metabolic disorders. Our results suggest that proanthocyanidins (PAC) present in wild blueberries are responsible for the beneficial effects of this small fruit. Indeed, we observed in mice submitted to an obesogenic diet receiving wild blueberry PAC an improved glucose tolerance, a partial restoration of the intestinal epithelium integrity and changes of the intestinal microbiota composition. We then studied the effect of the environment on the development of a metabolic phenotype associated with an obesogenic diet and the colonization of the intestinal microbiota in various contexts. We first demonstrated using a cross-fostering technique that postnatal environment can over ride prenatal environment in determining the risk of developing metabolic disorders in adulthood. Interestingly, the effects observed in the postnatal period were highly dependent on the sex of the mice. This strong sexual dysmorphisme observed highlighted the importance of assessing the effect of a nutritional intervention in both males and females when using animal models. In another study, housing axenic mice colonized with the fecal content of donor mice subjected to an HFHS diet and treated with cranberry PAC in two distinct environments (SPF vs GF) revealed the importance of the latter. We observed an exacerbated liver triglyceride accumulation associated with the consumption of an HFHS diet in gnotobiotic mice housed in the SPF sector while mice housed in the GF sector showed reduced liver triglycerides compared to the HFHS-fed control group. These effects were observed even though mice from each group were colonized with the same fecal content. Our results suggest that the environment exerts a strong pressure on the gut microbiota and can influence the development of a metabolic phenotype associated with the transplantation of the same fecal content. These results also highlight the importance of standardizing the use of gnotobiotic mice models to ensure reproducibility of research results.

L’inflammation chronique associée à l’obésité contribue à la pathogénèse de plusieurs troubles métaboliques dont la résistance à l’insuline. Cette inflammation est associée avec le développement du stress oxydant et est reconnue comme un facteur impliqué dans l’inhibition de la signalisation de l’insuline. Ainsi, le but de ces études était d’évaluer le rôle du stress oxydant dans le développement de la résistance à l’insuline associée à l’inflammation. En particulier, nous avons cherché à évaluer le rôle de l’ion superoxyde et de radicaux lipidiques qui, associés à l’induction de la forme inductible de la NO synthase (iNOS), pourraient jouer un rôle clé dans la promotion de nitration de tyrosine des protéines impliquées dans la signalisation d’insuline, ainsi que dans la promotion des troubles métaboliques associés à l’obésité. Dans la première étude, nous avons démontré que le traitement d’adipocytes avec des cytokines induit l’expression de l'isoforme NADPH oxidase 3 (NOX3) de la famille des NADPH oxydases (NOX) et parallèlement augmente la production de l'ion superoxyde. Ce traitement a aussi augmenté la lipolyse et la phosphorylation de la lipase hormono-sensible. Fait intéressant, l’inhibition de l’activité de NOX avec le Diphenyleneiodonium (DPI), a renversé l’effet des cytokines sur la lipolyse, la production de superoxyde et la phosphorylation de la lipase hormono-sensible. De plus, l’inhibition spécifique de l’expression de NOX3 via l'expression d'un siRNA a eu le même effet que le DPI. Cela indique que NOX3 est la source majeure de production de superoxyde induit par l’inflammation et ainsi régule négativement la lipolyse par l’augmentation de l’activité de la lipase hormono-sensible. Dans la deuxième étude, nous avons identifié un rôle pour NOX3 et l'anion superoxyde dans le mécanisme de nitration de tyrosines sur Akt dans les cellules hépatiques FAO. Aussi, l’expression de NOX3 a augmenté dans les cellules hépatiques primaires traitées avec cytokines en même temps que l’augmentation de 3-nitrotyrosine, une empreinte reconnue de la formation de nitrotyrosine. Nous avons observé qu’une diète riche en lipides a pour effet d’augmenter la nitration sur tyrosine dans les foies de souris ainsi que dans les cellules hépatiques primaires isolées des foies de ces souris. De plus, cette diète a augmenté la nitration de tyrosines sur Akt dans le foie de souris obèses. Finalement, nous avons identifié deux résidus, tyrosine 152 et tyrosine 38, qui sont nitratés sur Akt1, et qui pourraient réguler négativement l’activité d’Akt lorsque nitratés. Dans la troisième étude, nous avons démontré que le captage des radicaux lipides avec le "spin trap" α -(4-Pyridyl-1-oxide)-N-tert-butylnitrone (POBN) dans les souris nourries avec une diète riche en lipides a diminué la masse adipeuse comparativement avec les souris obèse non traitées. Cet effet a été associé à une amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline, ainsi que d'une diminution de l’inflammation dans la tissu adipeux. En plus, on a remarqué une amélioration de la fonction mitochondriale dans le muscle et le tissu adipeux. Dans le foie, la traitement avec POBN a empêché l’accumulation des lipides et a amélioré le métabolisme de glucose. L'ensemble de nos études démontre le rôle de l'anion superoxyde généré par NOX3 dans le mécanisme de nitration de tyrosine dans le foie et la modification de la fonction métabolique dans les adipocytes. Aussi, nous avons identifié deux tyrosines nitratées sur Akt1 qui pourraient être impliquées dans la régulation de son activité. Enfin, nous avons montré que POBN semble d’avoir un effet préventif sur l’obésité qui est associé avec l’amélioration des plusieurs paramètres métaboliques. / Chronic low-grade inflammation is considered one of the triggers of obesity-associated insulin resistance. Metabolic inflammation goes along with increased oxidative and nitrosative stress, but whether this promotes insulin resistance in obesity remains ill-defined. Thus, the primary objective of this thesis was to study the role of oxidative and nitrosative stress in the development of inflammation mediated insulin resistance and in particular to highlight the role of superoxide anion production, lipid radical generation, and iNOS induction, in mediating tyrosine nitration of insulin signaling proteins and other metabolic dysfunctions associated with obesity. In chapter I, we showed for the first time that treatment of adipocytes with cytokines induced NADPH oxidase-3 (NOX3) expression along with increasing superoxide production. Cytokine treatment also increased lipolysis as indicated by measuring free glycerol release and caused increase in the phosphorylation of hormone sensitive lipase. Interestingly, pharmacological inhibition of NOX activity by Diphenyleneiodonium (DPI) reversed the effect of cytokines on lipolysis and on the phosphorylation of HSL in line with decreasing superoxide production. Specific knockdown of NOX3 gene expression in adipocytes displayed the same effects as those exerted by DPI. These results indicate that NOX3 is the major NOX involved in superoxide production in 3T3L1 adipocytes and a regulator of lipolysis in inflammatory settings. In chapter II, we identified a new role of NOX3 and superoxide production in mediating tyrosine nitration on Akt in FAO hepatic cells. NOX3 expression was increased in primary hepatocytes after cytokine treatment together with an increase in 3-nitrotyrosine. Interestingly, primary hepatocytes isolated from high fat (HF) fed mice displayed more tyrosine nitration when compared to primary hepatocytes isolated from mice on chow diet. Also, we showed for the first time a tendency for high fat feeding to increase tyrosine nitration specifically on Akt. More importantly, two novel tyrosine nitrated sites on Akt1 were identified: tyrosine 152 and tyrosine 38, which seem to play a role in negatively regulating Akt activity when tyrosine nitrated. In chapter III, scavenging lipid radicals by α -(4-Pyridyl-1-oxide)-N-tert-butylnitrone (POBN) reversed the metabolic disorders caused by HF feeding in mice. POBN treated mice exhibited decrease in fat mass when compared to their HF counterparts. This effect was associated with enhanced glucose tolerance and insulin sensitivity. Also, adipose tissue inflammation was alleviated and mitochondrial function was ameliorated, insulin signaling in skeletal muscle was restored and mitochondrial oxidative metabolism was also enhanced. In the liver, POBN treatment prevented fat accumulation and enhanced lipid and glucose metabolism. Together these results highlight the important role of NOX3 generated superoxide in mediating tyrosine nitration in liver and in altering metabolic dysfunction in adipocytes. Also, two important tyrosine nitrated sites on Akt were identified that may possibly be involved in regulating its activity. Finally, the lipid radical scavenger, POBN, displayed anti-obesity effects in HF fed mice and this effect was associated with amelioration of several metabolic parameters.