Contexte : Etant donné la forte progression de la prévalence du surpoids et de l'obésité à l'adolescence ces dernières décennies, la prévention est devenue une priorité de santé publique internationale. Objectif : L'essai PRALIMAP (PRomotion de l'ALIMentation et de l'Activité Physique) évalue l'impact de trois stratégies de prévention du surpoids et de l'obésité - « Education », « Environnement », « Dépistage » - chez les adolescents en milieu scolaire, sur la corpulence, les connaissances, attitudes et comportements des adolescents vis-à-vis de la nutrition (alimentation et activité physique). Méthode : Les trois stratégies ont été affectées à 24 lycées de la région Lorraine (Nord-est de la France) sur 2 années (en classe de seconde et de première) par randomisation en grappe (=lycée), selon un plan factoriel 2x2x2. La stratégie Éducation consistait en des cours et des travaux de groupe sur la nutrition et une fête nutritionnelle annuelle. La stratégie Environnement consistait à améliorer l'offre nutritionnelle des lycées et organiser une fête nutritionnelle annuelle. La stratégie Dépistage consistait en un repérage des adolescents en surpoids ou obèses suivi d'une prise en charge adaptée collective. Les données ont été recueillies à 3 reprises : à l'entrée en classe de seconde (T0), de première (T1) et de terminale (T2). L'indice de masse corporelle (IMC), son z-score et la proportion d'adolescents en surpoids ou obèses étaient les critères de jugement principaux. Les critères de jugement secondaires étaient les connaissances et comportements nutritionnels. Les différences d'évolution T0-T2 des critères de jugement entre les 12 lycées ayant bénéficié d'une stratégie et les 12 lycées témoins de cette stratégie a été analysée à l'aide de modèles mixtes. Une évaluation du processus a permis d'estimer la dose réelle d'intervention de chaque stratégie dans chacun des lycées. Résultats : La stratégie Dépistage a entrainé une amélioration de la corpulence : augmentation moins importante de l'IMC avec la stratégie Dépistage (+0,6 vs +0,7, p=0,0303), diminution plus importante du z-score de l'IMC (-0,9 vs -0,5, p=0,0173) et de la prévalence du surpoids et de l'obésité (-2,3% vs -0,6%, p=0,0386). La stratégie Education a entrainé une amélioration de certains comportements nutritionnels : augmentation plus importante de la proportion d'adolescent suivant la recommandation nutritionnelle sur les féculents (3,6% vs -0,7%, p=0,0357) et du nombre d'activités physiques pratiquées (+0,02 vs -0,10, p=0,0047). La stratégie Environnement a amélioré les comportements et les connaissances nutritionnels : diminution moins importante de la proportion d'adolescents suivant la recommandation nutritionnelle sur le nombre de repas hebdomadaire (-4,5% vs -8,5%, p=0,0101) et amélioration plus importante du score de connaissances nutritionnelles (+1,9 point vs +1,0 point, p=0,0094). Des différences dans la réalisation des activités et la participation ont été mises en évidence suite à l'estimation de la dose d'intervention et peuvent expliquer certains résultats observés. Conclusion : Une stratégie de dépistage structurée en milieu scolaire apparaît bénéfique sur la réduction du surpoids et de l'obésité. L'addition d'activités d'éducation nutritionnelles dans le cursus n'induit pas d'effets sur la corpulence à court terme. La modification de l'environnement nutritionnel scolaire semble avoir un effet sur les indicateurs intermédiaires de connaissances et comportements nutritionnels / Background: Given the increasing prevalence of youth overweight and obesity in the last decade, prevention as become an international public health priority.Objective: The aim of The PRALIMAP (PRomotion de l'ALIMentation et de l'Activité Physique) trial was to evaluate the 2-year effectiveness of three strategies - « Education », « Screening » et « Environment »- aimed at preventing overweight and obesity among adolescents in high school setting on body size and nutritional knowledge and behaviours. Method: PRALIMAP was a school-based randomized controlled trial beginning in 24 state-run high schools (clusters) in Lorraine (north-eastern France). Each study high school was assigned to receive or not, over a 2-year period (grades 10 and 11), each of the three prevention strategies according to a 2x2x2 factorial school randomization. The prevention strategies were: ?education? (development of nutritional knowledge and skills), "environment" (creation of favourable environment by improving availability of dietary items with a good nutritional quality and physical activity), and "screening" (detection of overweight and obesity and, if necessary, adapted care management). The follow-up consisted of three visits: at the entry of grade 10(T0), grade 11(T1) and grade 12(T2). Body mass index (BMI), BMI z-score and prevalence of overweight and obesity were the main outcomes measures. Secondary outcomes measures were nutritional knowledge and behaviours. Comparisons of changes (T2-T0) of outcomes measures between each strategy schools and their control were carried out using a three-level hierarchical mixed model. A process evaluation allowed estimating an intervention dose really received by adolescents. Results: The 2-year change of anthropometric outcomes was more favourable in the 12 screening high schools as compared with the no-screening ones: a lower increase in BMI (+0,6 vs +0,7, p=0,0303), a greater decrease in BMI z-score (-0,9 vs -0,5, p=0,0173) and a greater decrease in overweight / obesity prevalence (-2,3% vs -0,6%, p=0,0386). The education strategy resulted in improved nutritional behaviours: a greater increase in achievement of starchy food guidelines (3,6% vs -0.7%, p=0.0357) and physical activity practice (+0,02 vs -0,10, p=0,0047). The environment strategy resulted in improved nutritional attitudes: a lower decrease in achievement of number of weekly meals guidelines (-4.5% vs -8.5%, p=0.0101) and greater increase in nutritional knowledge (+1,9 point vs +1,0 point, p=0.0094). Some differences in activity implementation and participation were highlighted and can explain some of the results observed. Conclusions: The screening strategy is an effective way to prevent, at two years, overweight and obesity among adolescents in a high school setting. Nutritional education added to the curriculum is not effective in the short term on body size. The school nutritional environment modification is slightly associated with improved nutritional knowledge and behaviours

L’obésité et le surpoids ont été décrits comme une pandémie. L’obésité et le vieillissement vont conduire à des complications cardiovasculaires. De plus, l’obésité favoriserait un vieillissement cardiaque prématuré chez les adultes jeunes. L’hypothèse de ce travail est qu’un régime riche en graisses, démarré avant l’âge adulte, poursuivi sur une longue durée, pourrait entraîner un vieillissement « accéléré » cardiovasculaire et métabolique. Nous avons démontré, dans un modèle murin vieillissant, qu’un régime riche en graisses conduit à des troubles métaboliques ainsi qu’à une augmentation de la masse grasse et à une détérioration du métabolisme au niveau du tissu adipeux blanc. Ces troubles sont associés à des altérations au niveau cardiaque, malgré l’absence de modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Le vieillissement, chez les souris obèses, va conduire à un remodelage du ventricule gauche accompagné par une dysfonction systolique. Au niveau tissulaire cardiaque, le vieillissement et le régime précoce conduisent à l’augmentation de l’expression de gènes de fibrose confirmant ainsi le phénotype hypertrophique. Le vieillissement associé à un régime riche en graisses précoce conduit également à une up-régulation de GDF11. GDF11 peut alors être considéré comme un marqueur de vieillissement cardiaque accéléré. Ces résultats peuvent suggérer des voies thérapeutiques ou préventives, où l’inhibition de GDF11 améliorerait le pronostic et la survie cardiovasculaire des sujets obèses. L’étude de ce modèle nous a ainsi permis de mettre en évidence qu’un régime riche en graisses conduit à un vieillissement accéléré au niveau cardiaque / Obesity and being overweight have been described as a global pandemic. Both obesity and aging will lead to cardiovascular complications. In addition, it has been highlighted that obesity promotes premature cardiac aging in young adults. The hypothesis of this work is that a high fat diet begun before adulthood, pursued over a long period of time, could lead to “accelerated” cardiovascular and metabolic aging. We have demonstrated, in an aging mouse model, that an early high fat diet leads to metabolic disorders and to an increase in fat mass and a deterioration in metabolism of white adipose tissue. These disorders are associated with alterations in cardiac morphology and function, despite an absence of changes in blood pressure and heart rate. Ageing, in obese mice, leads to ventricular remodeling accompanied by systolic dysfunction. In cardiac tissue, aging and early diet lead to an increased expression of fibrosis genes confirming the hypertrophic phenotype. Aging associated with an early high fat diet led also to an up-regulation of GDF11. GDF11 may then be considered as a marker of accelerated cardiac aging. These results may suggest therapeutic or preventive pathways, where inhibition of GDF11 improves prognosis and survival in obese subjects with cardiovascular disease. The study of this model has allowed us to demonstrate that a high fat diet leads to accelerated aging at the level of the heart

L’augmentation de l’obésité durant les dernières décennies expose la population à un risque accru de problèmes métaboliques et des maladies cardiovasculaires. Ce travail étudiait, d’une part, l’association de l’obésité avec la dysfonction diastolique et la rigidité artérielle aortique vingt ans plus tard chez des adultes initialement en bonne santé. Cette étude montrait que l’obésité générale mesurée par l’indice de masse corporelle et l’adiposité abdominale mesurée par le tour de taille étaient associées positivement à la dysfonction diastolique. Mais elles semblaient jouer un rôle protecteur sur la rigidité artérielle. Le ratio “tour de taille/indice de masse corporelle” semblait mieux isoler l’adiposité abdominale/viscérale de l’obésité générale, et était associé positivement à la rigidité artérielle. Il permettrait de montrer un rôle néfaste à long terme de l’adiposité abdominale/viscérale sur la rigidité artérielle même quand le poids est normal. La présence combinée de l’obésité abdominale (mesurée par le tour de taille) et d’un taux plus élevé de triglycérides était associée à un risque élevé de dysfonction diastolique. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux individus ayant déjà une hypertension artérielle. Ce travail montrait que, parmi les sujets ayant une hypertension, ceux ayant une hypertension non-diagnostiquée avaient un profil spécifique (plus souvent de sexe masculin, un tour de taille moins élevé, et moins souvent de maladies cardiovasculaires/diabète, antécédents familiaux d’hypertension et consultations de soins primaires moins fréquents). La présence concomitante d’un nombre élevé de ces critères renforçait fortement l’absence de primo-diagnostic. Nos résultats peuvent aider dans l’identification précoce des sujets à risque, la prévention et le management thérapeutique / Worldwide increasing obesity over the last decades expose the population to an increased risk of metabolic perturbations and cardiovascular diseases. This research investigated first the association of obesity with diastolic dysfunction and aortic stiffness observed 20 years later in initially healthy adults. General obesity measured with body mass index and abdominal adiposity measured with waist circumference were positively associated with diastolic dysfunction. But, these anthropometric parameters played a protective role in aortic stiffness. The ratio “waist circumference / body mass index” appeared to better isolate abdominal adiposity from general obesity and was then positively associated with aortic stiffness. It allowed to evidence a harmful role of abdominal adiposity in aortic stiffness, even in subjects with normal body weight. The presence of abdominal adiposity (measured with waist circumference) combined with an elevated level of triglycerides was associated with a higher risk of diastolic dysfunction. In the second part, our research focused on hypertensive individuals. It showed that among hypertensive subjects, those having undiagnosed-hypertension had specific features (being more often male, having less elevated waist circumference, and having fewer cardiovascular diseases/diabetes, familial hypertension history, and primary care uses). The concomitant presence of a higher number of these criteria appeared to strongly reinforce the absence of diagnosis. Our findings may help to early identify subjects at risk, and to establish prevention and therapeutic management

Chez les rongeurs rendus obèses par un régime hyper-lipidique, un changement du microbiote est associé à une altération de la perméabilité intestinale, augmentant le passage d’antigènes alimentaires ou bactériens et contribuant à une inflammation chronique de bas grade et une insulinorésistance. Cependant chez l’homme, les modifications de perméabilité intestinale, son impact sur les altérations métaboliques, inflammatoires systémiques et tissulaires sont peu documentées. L’objectif de ce travail est de caractériser la perméabilité intestinale (i.e. jéjunum) et les mécanismes impliqués dans sa régulation dans l’obésité humaine sévère en conditions de jeûne (basal) et après un apport aigu de lipides selon des approches complémentaires in vivo (biomarqueurs), ex vivo (chambre de Ussing, étude des protéines de jonctions serrées en immunofluorescence) et in vitro (lignée cellulaire Caco-2/TC7). A l’état basal nous avons observé une diminution de la localisation de l’occludine et de la tricelluline dans les jonctions serrées au niveau du jéjunum et des taux circulants en zonuline et LPS binding protéine plus élevés chez les obèses. La perméabilité Jéjunale basale mesurée ex vivo en chambre de Ussing était comparable entre obèses et non obèses avec cependant des liens entre ces mesures et les paramètres de l’inflammation systémique chez les patients obèses (CRP et Haptoglobine). Une charge unique en lipides alimentaires, entrainait une augmentation rapide et significative de la perméabilité aux macromolécules (FITC-Dextran 4 kDa) in vitro et ex vivo, démontrant ainsi l’effet direct des lipides postprandiaux sur la barrière épithéliale. La perméabilité aux macromolécules après exposition aux lipides était plus élevée chez les patients obèses à fortiori diabétiques de type 2 et était associée à l’inflammation systémique (CRP) et intestinale (calprotectine fécale). Ainsi, nos résultats mettent en évidence un défaut de la barrière intestinale dans l'obésité caractérisée par une hyperperméabilité jéjunale démasquée par les lipides alimentaires et associée à l’inflammation et aux troubles métaboliques. / Intestinal barrier damage is associated with low-grade inflammation and metabolic impairment in rodent models of obesity. Whether intestinal permeability is altered in human metabolic disorders remains poorly investigated. Using a large cohort of well-characterized obese subjects and a human enterocyte model, we examined intestinal permeability in the basal state and after a challenge by a lipid load. We showed a reduction of occludin and tricellulin at jejunal tight junctions and increased serum levels of zonulin and LPS-Binding Protein in obese subjects. Jejunal permeability, directly measured in Ussing chambers in the fasting condition, was not significantly increased compared to non-obese subjects. Nevertheless, within the obese cohort, high permeability was associated with systemic inflammation (CRP and haptoglobin). A single lipid load increased permeability both in Caco-2/TC7 cells and ex vivo in human jejunum, demonstrating dietary lipids’ direct effects on the epithelial barrier. Permeability after the lipid load was significantly higher in the jejunum of obese subjects and associated with systemic and intestinal inflammation (CRP and fecal calprotectin) and type 2 diabetes. Thus, our results highlight an intestinal barrier defect in obesity, with a jejunal permeability increased by a lipid challenge and linked to inflammatory and metabolic impairments.

La problématique de l’excès de poids représente un enjeu de santé publique. En effet, l’obésité, et, en premier lieu, le surpoids, concerneraient (à eux deux) 45% de la population française. Au-delà de facteurs génétiques, hormonaux et socio-économiques, les habitudes de vie des personnes (i.e., alimentation, dépenses énergétiques, etc.) sont souvent mentionnées pour expliquer l’origine d’un telle pathologie. Or, si ces premiers facteurs trouvent un appui scientifique, les habitudes de vie sont, quant à elle, peu documentées et relèveraient davantage du mythe. Néanmoins, les travaux menés en psychologie sociale ont démontré que, parfois, le mythe peut devenir réalité… En effet, les recherches réalisées sur le phénomène de menace du stéréotype ont permis de montrer que les stéréotypes négatifs dont certains groupes sociaux sont la cible peuvent nuire à leurs comportements dans un sens conforme à ces stéréotypes. Plus précisément, par peur de confirmer un stéréotype négatif à l’égard de leur groupe social, des membres peuvent être paradoxalement conduit à émettre des comportements consistants avec ce stéréotype, dans un contexte où ce dernier est saillant et applicable. Le présent travail visait, par conséquent, à mettre en exergue l’impact de la stigmatisation relative au poids sur les conduites alimentaires des personnes en surcharge pondérale vivant en France. Pour ce faire, 633 personnes en surpoids/obèses et 1278 normopondérés ont participé aux six expérimentations (et cinq pré-tests) présentées dans cette thèse. Dans un premier temps, nous nous sommes assurés de l’existence d’une stigmatisation relative au poids en France, et nous nous sommes attachés à étudier son contenu. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au ressenti des personnes obèses face à cette stigmatisation, en terme de vécu, fréquence, stratégies de coping mises en œuvre pour y faire face, bien-être psychologique et comportements de santé (e.g., alimentation, activité physique, etc.). In fine, à travers le phénomène de menace du stéréotype, nous avons examiné les effets de cette stigmatisation relative au poids sur les intentions/comportements alimentaires d’une population normopondérée et en excès de poids. Les résultats de ces études ont, tout d’abord, permis de montrer qu’il existait bien une stigmatisation relative au poids en France. Cette stigmatisation attribuait notamment de mauvaises habitudes alimentaires et un manque d’activités physiques aux individus en excès de poids. Ensuite, nous avons démontré que le vécu de stigmatisation relative au poids de personnes obèses et leurs stratégies de coping adoptées pour y faire face corrélaient avec un faible bien-être psychologique, un fort niveau d’impulsivité et des comportements alimentaires inadaptés. Pour finir, nous avons mis en évidence que, dans certaines situations, cette stigmatisation relative au poids, via le phénomène de menace du stéréotype, conduisait des personnes en surpoids à consommer davantage d’aliments caloriques. Ces résultats sont discutés au regard de la littérature portant sur la menace du stéréotype, notamment auprès des personnes en surpoids. Des pistes de recherches et d’interventions, pour diminuer les effets délétères de la stigmatisation relative au poids et ceux du phénomène de menace du stéréotype qui en résulte, sont également proposées. / Excessive weight is a public health issue. In fact, obesity and overweight affect around 45% of the French population.Beyond genetics, hormonal and social economics factors, lifestyle (i.e., feeding, physical exercise, etc.) is often cited as a possible cause of the disease. However, if these initial factors find scientific supports, way of life, however, is hardly substantiated and would rather reflect a myth. Nevertheless, social psychology has demonstrated that the myth can sometimes become reality… Indeed, research on the stereotype threat phenomenon shows that members of social groups can be harmed by negative stereotypes. More precisely, even if they fear it, individuals can adopt behaviours consistent with these activated and applicable stereotypes. Therefore, the present work aimed to highlight the impact of weight stigma on the French overweight people’s eating behaviours. To this end, 633 overweight/obese people and 1278 normal-weight people took part in the six experiments (and five pre-tests) presented in this thesis. Firstly, we ensured that the French weight stigma exists and we explored its content. Secondly, we took an interest in obese people’s feelings and how they were dealing with the weight stigma in terms of real-life experiences, frequency, coping strategies, psychological well-being and healthy behaviours (e.g., feeding, physical activity, etc.). Thirdly, through the stereotype threat phenomenon, we examined the effects of this weight stigma on the eating intentions/behaviours for normal-weight and overweight people. First, the results showed the existence of weight stigma in France. Poor eating habits and physical inactivity are attributed mostly to overweight people. Then, we demonstrated that obese people’s weight stigma experiences and their coping strategies correlated with a low psychological well-being, a high level of impulsiveness and inappropriate eating behaviours. Finally, according to stereotype threat, we provided experimental evidence that weight stigma can lead overweight people to consume more high-calorie food in certain circumstances. These results will be discussed with regard to the stereotype threat literature, and particularly studies related to overweight people. Suggestions for further research and possible interventions to reduce or eliminate the harmful effects of stereotype threat resulting of weigh stigma will also be proposed

Plusieurs travaux suggèrent l'implication des polluants de l'environnement dans l'épidémie d'obésité et l'incidence du diabète. Cependant, l'impact cumulé de cette myriade de polluants auxquels l'homme est exposé à faibles doses pendant toute sa vie n'a pas été totalement appréhendé.Au laboratoire, nous utilisons un modèle souris d'exposition chronique (toute la vie) à un mélange de polluants (TCDD, PCB153, DEHP et BPA) via leur ajout à une alimentation obésogène ou standard. Les doses des polluants sont ajustées de sorte à ce que l'exposition soit de l'ordre de la Dose Journalière Tolérable, supposée sans effet chez l'homme, pour chacun des 4 polluants.Nos résultats montrent que dans un contexte d'obésité induite par le régime et à l'âge adulte, l'exposition au mélange de polluants altère le métabolisme hépatique du cholestérol chez les mâles et aggrave l'intolérance au glucose chez les femelles. L'analyse du profil métabolique de femelles immatures nourries avec le régime obésogène indique que les effets des polluants sont liés au contexte hormonal et à l'activité oestrogéno-mimétique des polluants. Enfin, en condition de régime standard, nous observons une dyslipidémie chez les femelles adultes exposées au mélange, possiblement en lien avec la dérégulation génique dans le foie de plusieurs voies métaboliques dont le rythme circadien et le métabolisme du cholestérol. En revanche, les polluants n'ont pas d'effet obésogène.En conclusion, nos travaux démontrent que les polluants en mélange exercent un impact métabolique adverse chez la souris à des doses supposées sans effet individuellement, et ces effets sont dépendants du sexe de l'âge et du contexte alimentaire / Pollutants are suspected to contribute to the etiology of obesity and related metabolic disorders but the current risk assessment does not take into account the cocktail effect resulting from the large amount of chemicals to which humans are exposed.We fed mice with high fat or standard diet with or without a mixture of food pollutants, either persistent pollutants (TCDD, PCB153) or short-lived pollutants (DEHP, BPA). Doses are adjusted resulting in mice exposure at the Tolerable Daily Intake dose range for each pollutant. Mice are chronically exposed from preconception to adult life.We demonstrated that a mixture of 4 pollutants triggers in the adult male offspring (12 weeks) an alteration of hepatic cholesterol metabolism. In females, there was a marked deterioration of glucose tolerance, which may be related to decreased hepatic estrogen signaling. The analyze of 7 week-old female mice, when they exhibit early signs of obesity and immature estrogen levels, shown that pollutant exposure alleviated HFSD-induced glucose intolerance, suggesting apparent biphasic effects of pollutants along with hormonal context. Then we compared hepatic signature of gene expressions from exposed non-obese or non exposed obese females and we highlight 4 main pathways that were targeted by both treatments and appeared to be affected by different but overlapping mechanisms. Plus, we showed that pollutants can markedly alter the circadian clock in the liver.Altogether, we emphasize that, pollutants presented in a mixture, have adverse metabolic effects at doses where they are supposed to be without any individual effect, and these effects depend on the gender, age and dietary context

Le traitement de l’obésité est devenu un problème majeur de santé publique aussi bien dans les pays industrialisés que dans les pays en voie de développement. La leptine est une hormone clé dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et glucidique en agissant au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus (ARC). La résistance à la leptine au niveau de ce noyau hypothalamique contribue au développement de l’obésité. Par conséquent, prévenir son installation et lever cette résistance constitue un enjeu thérapeutique majeur. Notre laboratoire à récemment mis en évidence que la protéine Endospanine 1 est un régulateur négatif des fonctions du récepteur de la leptine (OB-R). En effet, cette protéine, exprimée à partir du même gène qu’OB-R, est capable d’interagir avec ce récepteur et de le retenir dans le compartiment intracellulaire. L’extinction d’Endospanine 1 spécifiquement au niveau de l’ARC prévient l’installation d’une obésité induite par un régime gras. Ces données démontrent donc, in vivo, l’importance de cette protéine dans la régulation des fonctions d’OB-R. Suite a ces résultats prometteurs, l’objectif premier de ma thèse a été d’approfondir nos connaissances sur le rôle joué, in vitro et in vivo, par Endospanine 1, ainsi que par son homologue Endospanine 2, dans la régulation des fonctions d’OB-R. Le second objectif de ce travail de thèse a été d’identifier de nouveaux composés capables de sensibiliser la réponse à la leptine chez les individus obèses. Ce travail a permis de montré que des souris rendues obèses par un régime gras présentaient une surexpression d’Endospanine 1 dans l’ARC suggérant ainsi une potentielle implication de cette protéine dans le développement de la résistance à la leptine. D’autre part, nous avons démontré que l’extinction d’Endospanine 1, dans l’ARC, permet de prévenir l’installation d’une obésité et de la corriger chez des souris obèses et conduit à une altération de la sécrétion d’insuline par le pancréas. Cet effet double sur le poids corporel et sur la glycémie pourrait être expliqué par l’effet différentiel de l’extinction d’Endospanine 1 sur l’activation des voies STAT3 et PI3K/AKT. En effet, en absence d’Endospanine 1 la voie STAT3 est suractivée tandis que la voie PI3K est inhibée. De façon surprenante, l’extinction d’Endospanine 2, second membre de la famille des Endospanines, inhibe de façon drastique l’activation de la voie STAT3 suggérant que ces protéines pourraient jouer des rôles différents dans la régulation des fonctions d’OB-R. Ce travail a également permis de décrire, pour la première fois, les conséquences d’une déficience en Endospanine 1 chez l’Homme. Nos données suggèrent qu’Endospanine 1 ne régule pas les fonctions d’autres protéines, définissant ainsi Endospanine 1 comme une cible thérapeutique hautement spécifique dans la correction de la signalisation leptine.La dernière partie de cette étude a consisté en l’identification de nouveaux composés capables d’activer OB-R ou d’augmenter son expression de surface. Deux tests de criblages ont permis d’identifier de telles molécules. Après validation et caractérisation, de tels composés pourraient être utilisés comme outils thérapeutique afin de restaurer la sensibilité à la leptine perdue chez les individus obèses. / Obesity is one of the greatest current public health challenges, not only in industrialized countries but also in developing countries. The hypothalamic arcuate nucleus (ARC) is a major integration centre for energy and glucose homeostasis that responds to peripheral hormones such as leptin. Resistance to leptin in the ARC is an important component of obesity development and its prevention or reversal represents a major therapeutic goal. Our laboratory recently described endospanin 1 as a negative regulator of the leptin receptor (OB-R) that by interacting with OB-R retains the receptor inside the cell. Interestingly, both proteins are expressed from the same promoter. Silencing of endospanin 1 in the ARC prevented the development of diet-induced obesity demonstrating the importance of this protein on OB-R in vivo function.Based on these encouraging findings the first aim of this thesis was to extend our understanding of the in vitro and in vivo role of endospanin 1 and its homologue, endospanin 2, on OB-R function. The second aim consisted in the identification of chemical compounds able to sensitize the leptin response in obese patients. We show here that endospanin 1 is up-regulated in the ARC of obese mice suggesting a potential contribution of this protein to the development of leptin resistance. Its silencing in the ARC of naïve and obese mice reverses obesity development and impairs pancreatic insulin secretion. This dual effect correlates with the differential effect of endospanin 1 on OB-R signaling, inhibition of the STAT3 pathway and activation of the AKT pathway. Intriguingly, endospanin 2, the second member of the endospanin family, promotes efficient STAT3 activation suggesting differential roles of both endospanins on OB-R function.We characterized an obese patient carrying a homozygous deletion in the chromosomal 1p31.3 region coding for endospanin 1. This is the first report defining the consequences of endospanin 1-deficiency in humans. Our data suggest that endospanin 1 has no major OB-R-independent functions thus defining endospanin 1 as an attractive and highly specific therapeutic target for the improvement of impaired leptin signaling.In the last part of the thesis two screening assays were developed to identify compounds that either activate OB-R or promote its cell surface expression. Primary screens were successfully performed for both assays and positive hits identified. Validated hits might be useful to resensitize the impaired leptin response in obese patients.

Rôle des récepteurs aux cannabinoïdes 1 (CB1R) du tissu adipeux sur la lipolyse et conséquences sur le métabolisme glucido-lipidique de la souris.L’obésité s’accompagne d’une dérégulation de la lipolyse responsable d’une libération excessive d’Acides Gras Libres (AGL) qui sont des acteurs majeurs dans la mise en place de la résistance périphérique à l’insuline. En parallèle, il est maintenant bien établi qu’au cours de l’obésité, une altération de l’activité du Système EndoCannabinoïde (SEC) dans plusieurs tissus métaboliques est observée. S’il est bien décrit que l’hyperactivation de ce système au sein du Tissu Adipeux (TA) favorise son expansion, les conséquences sur la lipolyse adipocytaire restent à déterminer.Ces travaux de thèse ont pour objectif principal de préciser le rôle du SEC dans la régulation de la lipolyse. Pour cela, l’AEA, un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes 1 (CB1R) et le JZL195, un inhibiteur des enzymes de dégradation des endocannabinoïdes, ont été utilisés in vivo chez la souris et in vitro sur un modèle d’explants pour augmenter le tonus endocannabinoïde dans le TA et en mesurer les conséquences sur l’activité lipolytique. Ensuite, les effets du blocage du SEC sur la lipolyse ont été étudiés chez la souris obèse par l’utilisation d’un antagoniste spécifique des CB1R, le Rimonabant.Ces travaux montrent que l’activation du SEC adipocytaire dans des conditions d’insulinémie élevée (période postprandiale) conduit à une altération du signal insulinique et à une perte de son effet antilipolytique favorisant le relargage d’AGL et pouvant, à terme, conduire à des effets délétères sur les tissus périphériques. A l’inverse, lorsque les voies de signalisation à l’insuline sont peu actives comme c’est le cas au cours du jeûne, la stimulation du SEC s’accompagne d’une activation de la voie PI3K/Akt freinant la lipolyse induite par le jeûne et favorisant ainsi le stockage des lipides et l’expansion du TA. Cette situation expérimentale est comparable à celle rencontrée au cours de l’obésité qui est associée à la fois, à une faible activité de la voie PI3K/Akt (résistance à l’insuline) et à une hyperactivation du SEC. Le blocage des CB1R par le Rimonabant chez la souris obèse, conduit à une stimulation importante de la lipolyse qui semble dépendre d’une activation de l’adénylate cyclase. Etant donné qu’un traitement par le Rimonabant s’accompagne également d’une augmentation du catabolisme des acides gras, il est raisonnable de penser que dans ces conditions, les AGL libérés n’exercent pas leurs effets délétères.En conclusion, ces travaux suggèrent que l’activation du SEC participe à l’installation d’une résistance à l’insuline dans le TA qui pourrait, à plus long terme, s’étendre aux tissus périphériques via les effets lipotoxiques des AGL issus de la lipolyse. Au cours de l’obésité, l’association d’une insulinorésistance et d’un tonus endocannabinoïde élevé favoriserait le stockage des lipides et l’expansion de la masse grasse. Au final, le blocage ciblé des CB1R du TA pourrait constituer une piste thérapeutique intéressante pour lutter contre les dérégulations métaboliques associées à l’obésité.Mots clés : Obésité, Insulinorésistance, Système Endocannabinoïde, Tissu Adipeux, Lipolyse, Métabolisme glucido-lipidique / Role of adipose tissue cannabinoid receptor 1 (CB1R) on lipolysis and consequences on lipid and carbohydrate metabolism in miceObesity is accompanied with lipolysis deregulation responsible for excessive Free Fatty Acid (FFA) release, which are key actors in the implementation of peripheral insulin resistance. In parallel, it is now well established that obesity is associated with EndoCannabinoid System (ECS) activity dysfunction in several metabolic tissues. If it is well described that overactivation of this system in the Adipose Tissue (AT) is favourable to its expansion, the consequences on lipolysis remain to be elucidated.The main objective of this thesis work was to precise the role of ECS on lipolysis regulation. To achieve this, AEA, a cannabinoid receptor 1 (CB1R) agonist and JZL195, an inhibitor of the enzymes responsible for the degradation of endocannabinoids, were used, in vivo in mice and in vitro on an explant model, to increase the endocannabinoid tone in the AT and analyse the consequences on lipolytic activity. Then, ECS blockade effect on lipolysis was studied in obese mice by using a specific CB1R antagonist, Rimonabant.This work demonstrates that activation of ECS under high insulinemia condition (postprandial state) alters insulin signalling limiting its antilipolytic effect and increasing FFA release which can ultimately be deleterious for peripheral tissues. Conversely, when insulin signalling pathways are weakly activated, as it is the case during fasting, ECS activation comes with PI3K/Akt activation impeding fasting induced lipolysis and promoting lipid storage and AT expansion. This experimental situation resembles that encountered in obesity which is associated, both with low activity of PI3K/Akt pathway (insulin resistance) and ECS overactivation. CB1R blockade by Rimonabant in obese mice lead to a strong stimulation of lipolysis which seems to be dependent on adenylate cyclase activation. Considering that Rimonabant treatment was also reported to be associated with improved fatty acid catabolism, it can be advanced that FFA released in excess in these conditions, do not have deleterious effects.In conclusion, this work suggests that ECS activation is involved in the onset of AT insulin resistance which ultimately could indirectly affect peripheral tissues via lipolysis derived FFA lipotoxicity. During obesity, the association of insulin resistance and ECS tone elevation would promote lipid storage and AT expansion. Finally, AT CB1R specific blockade could constitute an interesting therapeutic target limiting metabolic deregulations linked to obesity.Key words: Obesity, Insulin Resistance, Endocannabinoid System, Adipose Tissue, Lipolysis, Lipid and carbohydrate metabolism

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La légitimation scientifique et institutionnelle des bénéfices de l’activité physique (AP) régulière sur la prévention du surpoids et de l’obésité a rendu possible le développement de nouvelles dynamiques professionnelles autour de l’AP dans les Réseaux de prévention et de prise en charge de l’obésité en pédiatrie (Réppop). La création d’une nouvelle offre de service en AP destinée à soutenir un engagement des jeunes patients dans une pratique physique régulière, mobilise la profession médicale (médecins généralistes, pédiatres, médecins du sport), les professions paramédicales (diététiciens, kinésithérapeutes) et les professionnels du sport et de l’activité physique (professeurs d’Activité Physique Adaptée et Santé (APAS), éducateurs sportifs). A l’interface de la sociologie des groupes professionnels et de la sociologie du sport, la thèse a pour objectif d’étudier la construction d’un territoire Activité Physique Adaptée et Santé (APAS) dans les Répop. Ces dispositifs présentent la particularité d’être en cours de construction et de mobiliser des groupes professionnels dans un projet global à partir de leurs compétences spécifiques et de compétences transversales. A côté des groupes établis dans le champ médical, le groupe émergent de l’APAS s’appuie sur cet espace transversal pour construire son territoire spécifique, dans une situation de collaboration qui suscite paradoxalement des concurrences directes avec les autres groupes en présence. La dynamique est étudiée au carrefour des perspectives des professions, de celles des jeunes patients et de leur famille ainsi que de celles de l’Etat, en cohérence avec l’approche théorique d’Andrew Abbott (2003). / Scientific and academic recognition of the benefits of regular physical activity (PA) in the prevention of overweight and obesity has made possible the development of new professional dynamics around PA in childhood obesity prevention and management networks—known as REPOPs—in France. The creation of a new offer of PA services intended to encourage young patients in their commitment to regularly engage in physical activity rallies together the medical profession (general practitioners, paediatricians, sports medicine physicians), other healthcare professions (dieticians, physiotherapists), and sports and physical activity professionals (Adapted Physical Activity and Health (APAH) teachers, sport teachers). Lying at the interface between the sociology of professional groups and the sociology of sport, this paper aims to study the creation of a jurisdiction of Adapted Physical Activity and Health (APAH) in REPOPs. These systems have the distinctive feature of being under construction and bringing together the specific and interdisciplinary competencies of professional groups around a common project. Alongside the groups already established in the medical field, the emerging APAH group is using this multidisciplinary arena to build its own jurisdiction in a collaborative manner that, paradoxically, is giving rise to direct competition with the other groups. Using Andrew Abbott’s theoretical approach (2003), this dynamic is explored at the point where the perspectives of the professions, those of young patients and their families, and those of the government, converge.