Le pregnane X receptor (PXR) est un récepteur nucléaire associé à la réponse au stresscellulaire. Des travaux in vitro de notre groupe ont démontré que les activateurs de cerécepteur (spironolactone (SPIR), clotrimazole (CTZ)) inhibent significativement l’apoptosespontanée ou induite, dans des primo-cultures d’hépatocytes de rat ou d’origine humaine.Les données in vitro sont en faveur d’un rôle clé du PXR dans la protection hépatique contreles xénobiotiques et endobiotiques en régulant de façon concertée leur détoxication(transport, métabolisme) et en augmentant leur résistance à l’apoptose. D’autres travauxrécents ont démontré le rôle majeur de ce récepteur dans la régulation de l’homéostasielipidique et glucidique, d’une part en favorisant la lipogenèse, d’autre part inhibant la lipolyseet la néoglucogenèse. L’induction du PXR peut être responsable de l’accumulation de lipidesdans le foie (NAFLD non alcoholic fatty liver disease). La NAFLD est fortement associée àl’obésité. La chirurgie bariatrique est à ce jour le seul traitement efficace à long terme pourl’obésité morbide. L’évolution des lésions hépatiques de la NAFLD après chirurgiebariatrique n’est pas complètement élucidée. L’objectif de ce travail de thèse, a été d’analyser si, in vivo, les agonistes du PXR tels que le CTZ et la SPIR, présentaient chez l’animal les mêmes effets que ceux décrits in vitro, et s’ilspouvaient conduire à une protection similaire du foie, lors d’atteintes pathologiques commeles lésions hépatiques induites par l’ischémie reperfusion. Dans un autre chapitre les effetsde deux procédures bariatriques, le court circuit gastrique (gastric bypass- GBP) et lagastrectomie en gouttière (sleeve gastrectomy- SG), sur le comorbiditées liées à la obésitéont été analysés. Le modèle d’ischémie reperfusion normothermique partielle et totale du foie chez le rongeur(rat et souris) a été utilisé pour étudier le rôle protecteur du PXR contre les lésionsapoptotiques. Les effets du court circuit gastrique sur les comorbiditées associées à l’obésitéont été étudiés dans deux groupes de patients obèses (index de masse corporelle > 50Kg/m2 et < 50 Kg/m2). Les résultats du GBP et de la SG ont été étudiés dans deux groupescomparables de sujets super obèses (IMC > 50 Kg/m2).Résultats 1/ Le traitement par les activateurs du PXR (CTZ et SPIR), chez le rat et chezla souris, provoque l’induction d’expression du CYP 3A1, enzyme sous le contrôle du PXR. Ilest associé à une réduction significative du nombre d’hépatocytes apoptotiques, du niveaudes transaminases, de la caspases activée et de son substrat PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).Les mécanismes impliqués comprennent l’induction d’expression de la protéineantiapoptotique Bcl-xL, l’activation de la voie MAP kinase ERK ½, l’inhibition de l’activationde JNK et la sous-expression des heat schock proteins 27, 70, et 90, dans le cas del’ischémie complète du foie. 2/ Un an après l’intervention bariatique, le GBP a montré uneefficacité comparable sur la réversibilité du syndrome métabolique, de l’inflammationsystémique et l’insulino résistance chez les femmes super-obèses et obèses morbides,même si l’IMC moyen des patientes super obèses est resté significativement plus élevé. LeGBP et la SG conduisent à des résultats comparables, 6 mois après la chirurgie, mais lepremier est significativement plus efficace en termes d’amélioration du profil lipidique,d’inflammation à bas grade et de syndrome métabolique.L’activation du PXR est associée à un effet de protection hépatique contre les lésionsd’ischémie reperfusion. Le GBP est efficace sur les comorbiditées chez le super obèseautant que chez l’obèse morbide. ll donne également de meilleurs résultats à un an, sur laperte de poids, l’inflammation systémique et la régression du syndrome métabolique. / The pregnane X receptor (PXR) is a nuclear receptor associated with cellularresponse to xeno and endobiotics. Recently, the involvement of PXR in controlling otherfunctions has been clarified. We previously showed in our laboratory that the PXR activators(spironolactone (SPIR) and clotrimazole (CTZ) protect primoculture of human or rathépatocytes against apoptosis. In vitro data are indicate that the PXR plays a major role inthe protection of the liver against xeno and endobiotics trough the régulation of theirélimination (détoxication) and increasing their resistance against apoptosis. It has also beenshown that the PXR is implicated in the controls of lipid and carbohydrates metabolism. Theinduction of PXR increases lipogenesis, inhibits lipolysis and neoglucogenesis. PXRinduction may be responsible for the accumulations of lipids into the liver (NAFLD, nonalcoholic liver disease). This disease is strongly associated with obesity. To date bariatricsurgery is only effective treatment in the long term for morbid obesity. The evolution ofNAFLD following bariatric surgery has not been fully clarified.Aims The aims of this thesis were to ascertain whether PXR agonists such as CTZ andSPIR resulted in the same effects in the animal model than those observed in vitro andwhether the administration of these drugs was associated with any protection againstnormothermic ischemia reperfusion injury of the liver. In another chapter the effects onobesity related comorbidities of two bariatric procedures such as the gastric bypass and thesleeve gastrectomy were investigated. The animal model used to investigate the role of PXR against apoptosis wasthe partial and total normothermic ischemia reperfusion of the liver in the rodent (rat andmouse). The effects of the GBP and SG on obesity related comorbidities wereinvestigated in two groups of obese women (BMI > 50 Kg/m2 and < 50kg/m2). The results ofGBP and SG in two comparable groups of super obese patients (BMI > 50 Kg/m2) wereinvestigated. Treatment with PXR activators such as (CTZ and SPIR) in the rat and in themouse was associated with the induction of CYP 3A1, an enzyme directly controlled by thePXR, with a significant reduction of the apoptotic hepatocytes, with a significantly lowerlevels of transaminases, activated caspase 3 and its substrate PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).The involved mécanismes include the induction of the expression of theantiapoptotic protein Bcl-xL, the activation of the extracellular regulated kinase (ERK ½), theinhibition of JNK and the down régulation of heat shock proteins (hsp 27, 70, and 90) geneexpression in the case of total liver ischemia. One year after surgery GBP showedcomparable results in terms of résolution of metabolic syndrome, systemic inflammation andinsuline resistance in morbdly obese as well as super obese women even if the mean BMI ofsuper obese women remained higher (34.7 Kg/m2 vs 28.1 Kg/m2). GBP and SG areassociated with the same results six months after surgery but GBP is more effective inimproving lipid disturbances, low-grade systemic inflammation and the metabolic syndromeat one year. PXR induction results in a protective effect against normothermic inschemiareperfusion injury in the rodent. Results of GBP in terms of resolution of obesity relatedcomorbidities are comparable in the super obese and morbidly patients. GBP is moreeffective than SG one year after surgery in terms of weight loss, and resolution of lipiddisturbances, low-grade systemic inflammation and metabolic syndrome.

Les buts de cette thèse étaient de définit les déterminants du TBS chez les jeunes adultes et les femmes ménopausées, et de vérifier si le TBS était associé aux fractures ostéoporiques chez les femmes ménopausées et les femmes ménopausées obèses. L'étude 1a a été menée sur 26 jeunes femmes et montre que la consommation maximale d'oxygène et le niveau de puissance musculaire des membres inférieurs sont positivement corrélés au TBS ( valeurs de "r" comprises entre 0.37 et 0.63). L'étude 1b a été menée sur 56 jeunes femmes dont 14 en surchage pondérale ; elle suggère que le fait d'être en surcharge pondérale n'est pas associé à des valeurs de TBS plus élevées. Le seul déterminant positif du TBS dans l'étude 1b était dans la VO₂ max. L'étude 1c a été menée sur 67 jeunes hommes dont 32 en surpoids et 12 obèses ; elle suggère que l'obésité et le surpoids n'influencent pas positivement les valeurs de TBS. L'étude 1c montre que le poids et le pourcentage de masse grasse sont négativement corrélés au TBS ( r= -0.28 et r = -0.38 respectivement). L'étude 2a a été menée sur 1000 femmes ménopausées dont 164 ayant des fractures ostéoporotiques prévalentes ; elle suggère que le TBS est associé avec la présence des franctures ostéoporotiques prévalentes. L'étude 2a suggère que chez les femmes ménopausées, des corrélations positives existent entre la DMO du rachis lombaire et le TBS, et des corrélations négatives existent entre l'âge et le TBS. L'étude 2b a été menée chez 300 femmes ménopausées obèses dont 40 ayant des fractures ostéoporotiques prévalentes ; elle suggère que le TBS n'est pas associé avec la présence des fractures ostéoporotiques prévalentes dans cette population contrairement à la DMO du rachis lombaire qui était associée avec la présence de ces fractures. L'étude 2b suggère donc que le TBS n'est pas un déterminant indépendant des fractures ostéoporotiques prévalentes chez les femmes ménopausées adultes. / The aims of this thesis were to define the determinants of TBS in young adults and postmenopausal women and to verify whether TBS is associated with osteoporotic fractures in postmenopausal women and in obese postmenopausal women. Study 1a included 26 young women and showed that maximal oxygen consumption and muscular power level of the lower limbs are positively correlated to TBS (r values between 0.37 and 0.63). Study 1b included 56 young women 14 of which were overweight ; this study suggests that being overweight is not associated with higher TBS values. The only positive determinant of TBS in study 1b was VO₂ max. Study 1c included 67 young men 32 of which were overweight, and 12 were obese ; this study suggests that obesity and overweight do not positively influence TBS values. Study 1c shows that body weight and fat mass percentage are negatively correlated to TBS (r = -0.28 and r = -0.38 respectively). Study 2a included 1000 postmenopausal women 164 of which have presented a previous osteoporic fracture ; this study suggests that TBS is associated with previous osteoporotic fractures. Study 2 a suggests that in postmenopausal women, lumbar spine BMD is positively correlated to TBS while age is negatively correlated to TBS. Study 2b included 300 obese postmenopausal women 40 of which have presented a previous osteoporotic fracture ; this study suggests that TBS is not associated with previous osteoporotic fractures in this population contrary to lumbar spine BMD which is associated with previous osteoporotic fractures. Study 2b suggests therefore that TBS is not independant determinant of osteoporotic fractures in obese postmenopausal women.

Le contrôle de la prise alimentaire est un processus complexe et multifactoriel contrôlé par le système nerveux central. Elle est impliquée dans la régulation du poids corporel, la fourniture de substrats énergétiques ainsi que dans l’apport d'un grand nombre de nutriments nécessaires pour couvrir les besoins spécifiques de l'organisme. Parmi tous les facteurs impliqués dans la prise alimentaire, les sensations hédoniques jouent un rôle important dans les choix alimentaires et la limitation de l'ingestion. La partie théorique de cette thèse prend en considération les aspects physio-anatomiques du contrôle de la prise alimentaire, notamment le plaisir sensoriel et son évaluation, dans le cadre des trois phénomènes hédoniques principaux : le rassasiement conditionné (RC), l’alliesthésie alimentaire (AA) et le rassasiement sensoriel spécifique (RSS). La partie expérimentale tente d’évaluer l'impact des diverses manipulations des aliments (ajout de condiments non-caloriques ou caloriques aux aliments simples et aux mets préparés, offrir des condiments de manière successive ou simultanée, alternance des aliments dans un repas) sur les sensations hédoniques et sur la prise alimentaire à court terme. Quatre études ont été réalisées chez des sujets humains des deux genres, de poids normal et en surpoids. La première étude comprenait trois expériences avec des aliments simples suggérant que le rassasiement spécifique et la prise énergétique dépendent des propriétés sensorielles des aliments et donc de la stimulation sensorielle exercée sur les récepteurs oro-pharyngiens. Dans les conditions expérimentales présentes, l'influence du RSS s'est avérée plus importante que celle de l’AA dans la limitation de l’ingestion spécifique. Toutefois, cette limitation par le RSS a pu être repoussée par la modification des propriétés sensorielles de l’aliment consommé jusqu’au rassasiement spécifique : en parallèle avec la re-augmentation du plaisir pour la saveur, l’ingestion était repris lorsqu'un deuxième aliment de saveur distincte était offert, ou lorsque des condiments non-caloriques étaient ajoutés à l'aliment consommé. La deuxième étude reprenait les données de la première en fonction des caractéristiques anthropométriques et démographiques des sujets et mettait en évidence un contrôle hédonique de la prise alimentaire similaire chez les personnes obèses et de poids normal avec des aliments simples non assaisonnés et non transformés. Ces résultats suggèrent que l’impact de la nature et de la présentation des stimuli alimentaires sur la prise alimentaire peut être plus important que celui des traits liés aux personnes, comme le sexe, l'âge ou l'IMC. La troisième étude introduisait une diversité alimentaire soit successive soit simultanée par ajout de condiments à un repas de type « fast food », avec pour effet une augmentation du plaisir alimentaire et des quantités ingérées. La diversité successive a été plus efficace sur l'augmentation de l’ingestion que l'accès simultané aux condiments. Ces résultats laissent penser que le renouvellement de la stimulation sensorielle produirait une perturbation du rassasiement sensoriel spécifique, expliquant l'augmentation de la consommation et pouvant jouer un rôle dans l'actuelle épidémie d'obésité. La quatrième étude évaluait l'impact de différents niveaux d'alternance des aliments. Une alternance modérée dans un repas comprenant deux plats différents augmentait la prise alimentaire à court terme, probablement par suite d'une perturbation de l’habituation sensorielle à une saveur donnée, apportant une explication à l'augmentation de l’ingestion avec des repas sensoriellement variés. Des alternances multiples des aliments diminuaient en revanche la consommation, probablement par l'effet d'une surstimulation sensorielle... / The control of food intake is a complex and multifactorial process controlled by the CNS. It is implicated in the regulation of body weight and the supply of energy substrates, as well as the supply of a panoply of nutrients to cover the specific needs of the organism. Among all the factors involved, hedonic sensations play an important role in guiding food selection and limitation of intake. The theoretical section of this thesis takes into account the physio-anatomical aspects of the control of food intake, in particular sensory pleasure and its evaluation, within the framework of the three principal hedonic phenomena: Conditioned Satiety (CS), Alimentary alliesthesia (AA) and sensory-specific satiety (SSS). The experimental section evaluated the impact of various manipulations of food (adding non-caloric and caloric condiments to simple or prepared foods, offering condiments successively or simultaneously, alternating foods in a meal) on hedonic sensations and on food intake in the short term. Four studies were performed in normal-weight and overweight human subjects of both genders. The first study in three experiments in simple foods suggests that specific satiation and energy intake depend on the sensory properties of foods and thus on the sensory stimulation exerted on oropharyngeal receptors. Under the present experimental conditions, the influence of SSS turned out to be more important than that of AA in limiting specific intake. However, this limitation by SSS could be overridden by modification of the sensory properties of the food eaten to specific satiation: in parallel with the re-increase in pleasure for the flavor, food intake was resumed when a second food with distinctive flavor was offered or when non-caloric condiments were added.The second study re-examined the data of the first one according to anthropometric and demographic characteristics of the population and provided evidence for similar hedonic control of food intake in obese and normal weight persons with simple unseasoned and unprocessed foods. These results suggest that the nature and the presentation of food stimuli impacted food intake more than person-related traits like gender, age or BMI. The third study induced successive and simultaneous sensory variety by adding condiments to ‘fast food’ style meal, and increased food pleasantness and intake. Successive variety was more efficient in increasing intake than simultaneous access to condiments. These results seem to show that renewal in sensory stimulation produces disruption of sensory-specific satiety which may explain the increase of food intake and might be playing a role in the actual obesity epidemic. The fourth study investigated the impact of several levels of alternation of foods. Moderate alternation in a two-course meal increased food intake in the short term, probably by disruption of sensory tuning to a given flavor and may explain the increased intake with sensorily varied meals. Multiple alternations of foods however decreased intake, probably caused by sensory overstimulation. SSS seems to have two opposite intrinsic teleonomies: on the one hand it specifically limits intake of foods eaten, while on the other hand it promotes variety seeking. In this thesis, both functions could be manipulated through simple modifications of the sensory properties of foods or of the way they were offered. In the long term, these kinds of manipulations might compromise a body-mass index medically considered as healthy. The modification of the flavor alone was sufficient to increase pleasure and in turn food intake. The prolongation of intake of the same food when offered with two distinct flavors seems to be related to cerebral representation as two distinct foods. The question on whether sensory pleasure is a sign of usefulness of food stimuli or mere sensory stimulation of the chemical senses may ultimately depend on the nature of the food stimulus.

Résumé: Comparées aux classiques insulines humaines régulières (IHR), les insulines analogues ultrarapides (IAUR) ont été conçues pour mieux synchroniser le pic insulinémique avec l’absorption du repas. Le progrès a été démontré chez les patients diabétiques de type 1, mais le contrôle glycémique s’est peu ou pas amélioré chez les patients diabétiques de type 2 (DT2), qu’ils soient sous IAUR ou IHR. Or ces patients constituent 75 % des utilisateurs d’insuline. L’utilité des IAUR est donc toujours débattue. La dose (donc le volume) injectée et le flot sanguin dans le tissu adipeux sous-cutané (FSTA) sont les facteurs majeurs de l’absorption de l’insuline. Les patients DT2, résistants à l’insuline, s’injectent des doses importantes et leur FSTA est de 50 à 70 % plus faible que celui des sujets sains de poids normal (PN). Nous avons montré que l’absorption sous-cutanée des IAUR est diminuée chez les sujets obèses et DT2 (ODT2) par rapport aux sujets PN, que le volume injecté avait un effet délétère additionnel et que le FSTA peut être augmenté de façon pharmacologique avec un agent vasoactif (AV) chez des sujets résistants à l’insuline. Nous suggérons que l’ajout d’un AV à une IAUR va augmenter le FSTA au site d’injection et donc améliorer sa pharmacocinétique (PK) et sa pharmacodynamie (PD). Pour vérifier cette hypothèse, nous avons 1) évalué la réponse du FSTA à 4 AV chez des sujets PN, obèses non-diabétiques et ODT2; 2) évalué la PK/PD et la biodisponibilité de l’IAUR lispro ± AV chez des sujets ODT2; et 3) caractérisé l’expression des cibles des AV dans le tissu adipeux sous-cutané chez les sujets énumérés en 1). Les 4 AV ont augmenté le FSTA des sujets ODT2, mais moins que celui des autres sujets. L’occurrence de la raréfaction et/ou dysfonction microvasculaire chez les sujets ODT2 pourrait expliquer l’hyporéactivité vasculaire aux AV testés. Le plus actif des AV chez les sujets ODT2 a été ajouté à l’IAUR lispro pour améliorer sont absorption sc. Les PK/PD ont été améliorées seulement chez les sujets ODT2 avec une hémoglobine glycosylée A1c ≥ 8 %; c’est-à-dire 4 sujets sur 8. Chez ces derniers, l’absorption de 30 U + AV a été plus rapide de 14 et 71 min à 20 et 80 % de l’aire sous la courbe totale de la lispro plasmatique, respectivement. Chez les 4 autres sujets ODT2, l’absorption de la lispro semble s’être détériorée avec l’AV. Une interaction chimique a peut-être eu lieu entre l’AV et la lispro, ce qui aurait perturbé son absorption. Selon nos résultats, le niveau de contrôle du diabète, le volume d’injection et les caractéristiques chimiques de l’AV seraient des modulateurs de l’efficacité du concept IAUR + AV. Il nous faut maintenant déterminer l’impact de ces facteurs sur la capacité d’un AV à améliorer l’absorption sc de l’IAUR chez les sujets ODT2. / Abstract: Compared to classic regular human insulin (RHI), short-acting insulin analogues were designed to better synchronize plasma insulin increase to food absorption. Although improvements were noted in subjects with type 1 diabetes, slight to no improvement in glycemic control were observed in subjects with type 2 diabetes (T2D) using SAIA instead of RHI. Nevertheless, they represent 75 % of all insulin users. Consequently, the relative useful-ness of SAIA in T2D patients is currently hotly debated. Injected volume and subcutaneous (sc) adipose tissue blood flow (ATBF) are two main factors involved in insulin absorption. In fact, T2D patients use large doses of insulin because of their resistance to insulin and have an ATBF 50 to 70 % lower than lean healthy subjects. We already showed that SAIA absorption is decreased in obese T2D (OT2D) subjects compared to normal weight healthy subjects and that volume has additional detrimental effects. We also showed that ATBF can be increased pharmacologically with vasoactive agents (VA) in healthy and insulin-resistant subjects. Then we suggest that in OT2D subjects, addition of VA to SAIA preparations will locally increase ATBF, improve insulin sc absorption (Pharmacokinetic - PK) and bioavailability, thus insulin hypoglycemic effect (Pharmacodynamic - PD). To test this hypothesis, we 1) assessed ATBF response of 4 selected VA within three experimental groups (normal weight, obese non-diabetic and OT2D subjects); 2) evaluated insulin PK/PD and bioavailability improvement in OT2D subjects after the addition of the best VA to SAIA lispro and 3) characterized expression of selected VA targets in sc adipose tissue biopsies, within equivalent experimental groups, and compared results with ATBF responses. All 4 VA were able to increase ATBF of OT2D subjects but in a less extend than other subjects. The occurrence of microvascular rarefaction and/or dysfunction in OT2D subjects can explain the hyporeactivity to tested VA. Nevertheless, one VA among others was shown more effective to increase ATBF in OT2D subjects and was then tested (mixed) with SAIA lispro. With the AV, PK/PD were improved only in OT2D subjects with A1c glycated hemoglobin ≥ 8 %; 4 subjects on 8. The sc absorption of 30 U + VA was faster by 14 and 71 min for respectively 20 and 80 % of the total area under the lispro plasmatic curve. But the sc absorption with VA appeared blunted with the other subjects. Maybe detrimental chemical interactions occurred between the VA and lispro, which could impede absorption. Our results suggest that diabetes control state, injection volume, and VA chemical characteristics influence the efficacy of our SAIA + VA concept. Further tests are needed to seize the impact of these factors on VA effectiveness in sc absorption improvement of SAIA in OT2D subjects.

D’importantes fluctuations du poids corporel peuvent être observées à différentes périodes de la vie d’une femme la rendant ainsi plus vulnérable à une augmentation du risque de développer de l’obésité et des problèmes de santé. Bien que les approches actuelles préconisées dans le traitement de l’obésité produisent des résultats à court terme, le maintien d’une perte de poids à long terme s’avère une tâche difficile pour une majorité de gens. Il apparaît donc important, du point de vue de la santé des populations, de mieux comprendre les facteurs physiologiques et comportementaux associés à la problématique du poids chez la femme. C'est dans cette optique que s'inscrivent les travaux de la présente thèse. Deux études ont été utilisées afin de répondre aux questions de recherche de cette thèse : 1) une étude transversale réalisée auprès de femmes préménopausées ayant eu du succès avec le maintien d’une perte de poids; 2) une étude longitudinale d’une durée de 5 ans réalisée chez des femmes en période de transition ménopausique. Dans un premier temps, nous avons cherché à mieux comprendre les déterminants physiologiques et comportementaux susceptibles de favoriser le maintien d’une perte de poids à long terme chez la femme préménopausée en comparant des femmes ayant eu du succès avec le maintien de leur perte de poids à des femmes n’ayant jamais eu de problème de poids. Les résultats de cette étude transversale ont montré que le maintien d’une perte de poids à long terme chez la femme semble être associé à un apport protéinique plus élevé, un contrôle volontaire alimentaire cognitif plus important ainsi qu’à une plus grande dépense énergétique associée à l’activité physique. Dans un deuxième temps, nous avons observé que la relation entre la fréquence des repas et la composition corporelle chez les femmes préménopausées peut être influencée par l’activité physique et la condition cardio-respiratoire. Dans un troisième temps, nous nous sommes intéressés aux changements pouvant survenir au niveau des déterminants physiologiques et comportementaux associés à l’équilibre énergétique pendant la transition ménopausique. Les résultats de cette étude longitudinale suggèrent que la transition ménopausique est accompagnée d’une diminution de la dépense énergétique, principalement caractérisée par une diminution de la pratique d’activité physique, et de l’adoption d’un mode de vie plus sédentaire. Une diminution de l’apport alimentaire ainsi qu’une augmentation de l’appétit ont également été observées. Dans l’ensemble, nous avons démontré qu’une pratique d’activité physique régulière d’intensité modérée à élevée ainsi qu’un apport protéinique plus élevé contribueraient au maintien d’une perte de poids à long terme chez la femme et qu’un gain de poids pendant la transition ménopausique pourrait être atténué par une augmentation de la pratique d’activité physique, l’adoption d’un mode de vie actif et une diminution de l’apport alimentaire.

Depuis les 25 dernières années, la prévalence de l’obésité augmente considérablement chez les personnes de tous les âges. Cette tendance inquiétante s’accentue chez les femmes en âge de procréer. Une femme obèse enceinte se prédispose et expose son fœtus à des facteurs de risque importants. En tant qu’infirmière, la possibilité d’avoir à intervenir, auprès de femmes enceintes obèses ou en surplus de poids se présente de plus en plus fréquemment. Cependant, le domaine de recherche sur les connaissances et les perceptions des infirmières sur la femme obèse et son nouveau-né est peu développé. Un devis de recherche quantitative de type descriptif a été utilisé afin d’identifier les connaissances erronées et/ou manquantes des infirmières. Ceci, dans le but de formuler des recommandations visant à améliorer la formation des infirmières en périnatalité. La collecte de données a été réalisée auprès de 76 infirmières qui ont répondu à un questionnaire structuré selon trois des quatre savoirs infirmiers de Carper (1975); soit le savoir empirique, le savoir personnel et le savoir éthique. Les résultats montrent que les infirmières ont davantage de lacunes dans le savoir-science. Au terme de cette recherche, on apprend que les infirmières ne prennent pas suffisamment en considération les complications et les risques possibles lorsqu’elles interviennent auprès des patientes obèses et de leurs nouveaux nés. Par contre, comparativement aux quelques auteurs qui se sont penchés sur les perceptions des infirmières quant à l’obésité, les infirmières de l’échantillon posent tout de même un regard positif sur leurs patientes obèses. Les résultats de cette étude représentent une contribution importante à l’approfondissement des connaissances au sujet des perceptions et des savoirs des infirmières de la femme obèse qui donne naissance. Les recommandations qui en découlent permettront d’améliorer la formation des infirmières en périnatalité et la qualité des soins offerts à ces patientes.

Active school transport (AST; e.g. the use of non-motorized modes such as walking and cycling to travel to/from school) is an inexpensive, accessible and environmentally-friendly source of physical activity (PA). This dissertation addresses two overarching objectives: 1) to measure the relationships of AST with PA and health-related outcomes; and 2) to examine the correlates of AST immediately before and after the transition from primary to secondary school (the “school transition”). First, a systematic review revealed increasing evidence showing that AST is associated with greater daily PA levels, and that cycling to/from school is associated with higher cardiovascular fitness. Cycling for transportation (not only for school trips) was also associated with lower values for total cholesterol and total cholesterol/HDL cholesterol ratio in the nationally-representative 2007-2009 Canadian Health Measures Survey. Moreover, the present dissertation provides preliminary evidence suggesting that AST may help attenuate the decline in PA across the school transition. However, the relationship between AST and body composition indicators remains unclear. With respect to the correlates of AST, distance was the strongest barrier to AST at both time points, but several road safety concerns, and the perception of having too much stuff to carry were also associated with engagement in motorized travel. At follow-up, AST was more common in children whose parents owned less than 2 cars. In contrast, children were more likely to engage in AST if their parents reported that they chose to live in their current neighbourhood so that their children could walk or bike to school. The associations of neighbourhood walkability (as measured with the Walk Score® application) with AST and PA were generally stronger after the school transition. While AST may improve health among children and youth, an ecological approach targeting multiple levels of influence will likely be needed to alleviate current barriers to AST.

Le métabolisme lipidique est stimulé lors de l'exercice musculaire. La contribution énergétique des lipides s'accentue pendant l'exercice d'endurance d'intensité modérée de longue durée (40% à 60% de VO2max). Outre les acides gras circulants, les réserves de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont sensées être utilisées pendant des performances dépassant 4 heures. Devant le manque de preuves expérimentales jusqu'à ce jour, une 1ere étude a été entreprise sur 10 sportifs (40 ± 6 ans) lors d'une course de 24h. Les résultats obtenus sur le muscle vaste externe ont montré une baisse significative d'IMCL de 56% et 45% dans les fibres de type I et IIA respectivement, alors que le glycogène n'a diminué que dans les fibres I. Ces données indiquent un catabolisme d'IMCL plus efficace que celui du glycogène dans les fibres rapides lors de l'exercice d'ultra endurance, dont le mécanisme reste à déterminer. IMCL s'accumule lors du vieillissement ou de l'obésité et peut constituer un risque de résistance à l'insuline (RI). Un entraînement combiné en endurance (EE) et en résistance (ER) de 14 semaines a été mené sur des sujets âgés (73 ± 4 ans) et d'autres en surpoids (58 ± 5 ans). Dans les deux groupes IMCL a augmenté (p<0.05) dans le muscle vaste externe (après EE) mais est resté stable dans le muscle deltoïde (après ER) et s'est accompagné de l'augmentation (p<0.05) de la capacité enzymatique de la β-oxydation après EE. Les céramides musculaires, une classe de lipides impliquée dans RI, ont été diminués (p=0.052) par EE et non par ER. Ces résultats confirment que l'augmentation d'IMCL n'est pas un facteur de risque métabolique et que EE se traduit par une diminution des céramides et de RI / Lipid metabolism is involved during muscle exercise. Energetic contribution of lipids increases during long lasting endurance exercise of moderate intensity (40% à 60% of VO2max). As well as circulating free fatty acids, intramyocellular lipid storages (IMCL) are postulated to be used during performances longer than 4 hours. Due the the lack experimental evidences untill today, a first study was undertaken on 10 athletes (40 ± 6 yrs) during a 24h running. Results obtained on vastus lateralis muscle showed a significant 56% and 45% decrease of IMCL in type I and IIA fibres respectively while glycogen decreased only in type I fibres. These data indicate a more efficient catabolism of IMCL than those of glycogen in fast twitch fibres during ultra endurance exercise, of which mechanism remains to be explored. IMCL accumulates during ageing or overweighting and may constitute a risk of insulin resistance (IR). A combined 14 weeks endurance (ET) and resistance (RT) training was followed by older (73 ± 6 yrs) and overweighted (58 ± 5 yrs) subjects. In the two groups IMCL increased (p<0.05) in vastus lateralis muscle (after ET) but remained stable in deltoidus muscle (after RT) and was linked to an increase (p<0.05) of β-oxydation enzymatic capacity after ET. Muscle ceramides, a category of lipids implicated in IR, decreased (p=0.052) after ET and not after RT. These results confirm that increase in IMCL is not a metabolic risk factor and that ET induces a decrease of both ceramides and IR

Fractionner son alimentation consiste à augmenter la fréquence de ses prises alimentaires, sans modifier la quantité totale d’énergie ingérée. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les effets du fractionnement alimentaire sur l’appétit et la balance énergétique chez des sujets de poids normal et obèses. Le premier objectif était d’ordre méthodologique : nous avons proposé et validé un dispositif original d’étude de l’appétit, basé sur la duplication du même protocole dans deux lieux de recherche différents et sur l’utilisation d’un restaurant expérimental, en reproduisant une situation écologique de repas. Ce dispositif permet de répondre à deux enjeux méthodologiques. D’une part, il permet une approche intégrée de l’appétit, grâce à l’association de mesures subjectives (sensations de faim et de satiété), physiologiques (biomarqueurs de l’appétit : ghréline et GLP-1) et comportementales (consommations, choix et rythmes alimentaires). D’autre part, le caractère écologique de la situation de repas proposée assure une bonne validité externe des résultats. Le second objectif était d’étudier, grâce à cette méthodologie, les conséquences à court terme du fractionnement alimentaire sur les sensations de faim, les hormones qui régulent l’appétit, le comportement au cours du repas qui suit le fractionnement, ainsi que sur les orientations métaboliques. Chez des sujets de poids normal, les approches subjectives, physiologiques et comportementales ont toutes montré une diminution de l’appétit en réponse au fractionnement. En revanche, nous n’avons pas obtenu les mêmes bénéfices comportementaux chez les obèses, chez qui le fractionnement n’a pas induit de baisse des apports énergétiques au cours du repas suivant. Sur le plan métabolique, nous avons montré les mêmes effets dans les deux populations, à savoir une insulinémie maintenue au-dessus de son niveau basal, entraînant une inhibition prolongée de la lipolyse, elle-même caractérisée par une baisse des concentrations plasmatiques en acides gras non estérifiés. Le fractionnement a également entrainé une diminution de la dépense énergétique via la thermogénèse alimentaire. Ce travail met en évidence les bénéfices possibles du fractionnement alimentaire chez les personnes de poids normal pour mieux contrôler leur appétit. En revanche, cette stratégie ne semble pas adaptée pour des personnes obèses. Les effets sur la dépense énergétique et les orientations métaboliques, potentiellement négatifs, doivent être étudiés sur de plus longues périodes / This thesis project consists in studying the effects of eating smaller more frequent meals, with no change in energy intake, on appetite and energy balance in normal weight and obese subjects. The first objective was methodological: we proposed and validated an original methodology for studying appetite, based on the duplication of the same protocol in two different research centers, and the use of an experimental restaurant, reproducing an ecological meal situation. This methodology enables to answer two methodological issues. Firstly, it allows an integrated approach of appetite, associating subjective (hunger and satiety feelings), physiological (biomarkers of appetite: ghrelin and GLP -1) and behavioral (food intake, choices and eating rhythms) measurements. Secondly, the ecological character of the eating situation we proposed, ensure a good external validity of the results. The second objective was to assess, thanks to this methodology, the short term consequences of eating smaller more frequent meals on subjective appetite, on hormones that regulates appetite, on eating behaviors during the subsequent meal, and on metabolic orientations. In normal weight subjects, subjective, physiological and behavioral approaches showed a decrease in appetite after eating smaller more frequent meals, while in obese subjects we did not obtain the same beneficial behaviors: obese subjects did not consume less energy during the subsequent meal. Metabolic results showed the same effects in both normal weight and obese subjects: insulin concentrations were maintained above their basal level, leading to an extended inhibition of lipolysis, characterized by a decrease in plasmatic concentrations of non-esterified fatty acids. Eating smaller more frequent meals also decreased energy expenditure via diet induced thermogenesis. This work highlights the fact that eating smaller more frequent meals may be beneficial in normal weight individuals in order to better control appetite, but it does not seem to be an adequate strategy in obese individuals. The effects on energy expenditure and metabolic orientations, potentially negative, should be studied over a longer period

L’hypothalamus est une structure cérébrale ayant un rôle clé dans la régulation de la prise alimentaire. Parmi les différentes populations neuronales qui le composent, les neurones produisant la pro-opiomélanocortine (POMC) sont classiquement connus pour diminuer la prise alimentaire et le poids corporel via la libération de neuropeptides produits par le clivage de POMC. Notre étude, grâce à l’utilisation d’approches génétiques, pharmacologiques, électrophysiologiques et moléculaires, remet en question les notions classiques sur la fonction des neurones à POMC dans la balance énergétique, en démontrant qu’il existe deux sous-populations fonctionnellement distinctes de neurones à POMC, qui augmentent ou diminuent la prise alimentaire en fonction du neurotransmetteur qu’elles libèrent, l’acide γ-aminobutyrique (GABA) ou le glutamate. Une troisième population capable de produire aussi bien du GABA que du glutamate a également été identifiée. La régulation des neurones à POMC GABAergiques et glutamatergiques dépend de la voie de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTORC1), qui fonctionne comme un détecteur d’énergie cellulaire, et du système endocannabinoïde (ECS), qui régule la libération de neurotransmetteurs. De plus, nous avons également démontré, via l’utilisation de souris mutantes conditionnelles, l’importance de la protéine p62 ou séquestrome 1 (p62/SQSTM1), qui régule l’activité de mTORC1 et l’autophagie, dans les neurones à POMC dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Nos données offrent un nouvel aperçu sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la balance énergétique. / The hypothalamus is a brain structure with a key role in the regulation of food intake. Among the different neuronal populations of which it is composed, pro-opiomelanocortin (POMC) neurons are classically known to decrease food intake and body weight through the release of neuropeptides produced by the cleavage of POMC. Our study, through the use of genetic, pharmacological, electrophysiological and molecular approaches, challenges conventional notions about POMC neuron function in energy balance by showing that there are two functionally distinct POMC neuronal sub-populations, which increase or decrease food intake depending on which neurotransmitter they release, γ-aminobutyric acid (GABA) or glutamate. A third population capable of producing both GABA and glutamate has also been identified. The regulation of POMC GABAergic and glutamatergic neurons depends on the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway, which functions as a cellular energy sensor, and the endocannabinoid system (ECS), which regulates neurotransmitters release. In addition, we have also demonstrated through the use of a conditional knockout mice, the importance of the protein p62 or sequestrome 1 (p62/SQSTM1), which regulates mTORC1 activity and autophagy, in POMC neurons for the regulation of energy homeostasis. Our data provide new insights on the molecular mechanisms involved in the regulation of energy balance.