Ce travail doctoral est centré sur la régénération du foie en conditions normales et au cours de la stéatose hépatique. Ces dernières décennies, de nombreux travaux ont utilisé des modèles d'invalidations géniques afin d'identifier les acteurs important au cours de la régénération hépatique. Dans ce contexte, il avait été observé que des animaux dont le signal de l'hormone de croissance était inhibé présentait un défaut majeur de prolifération hépatocytaire après hépatectomie. Dans un premier temps, notre laboratoire s'est donc intéressé à comprendre comment l'hormone de croissance contrôle la régénération hépatique au niveau moléculaire. Pour cela, nous avons pratiqué des hépatectomies sur des animaux dépourvus en récepteur de l'hormone de croissance (GHrKO). Nous avons ainsi montré que l'hormone de croissance jouait un rôle majeur au cours de la régénération hépatique en contrôlant l'expression d'EGFR ainsi que l'activation de Erk1/2. Dans un second temps, je me suis intéressée à une situation pathologique associée à une dérégulation de la voie de l'hormone de croissance : la stéatose hépatique. De façon intéressante, de nombreux modèles murins de stéatose hépatique présentent également une inhibition importante de la prolifération après hépatectomie partielle. Chez l'Homme, cette maladie (NAFLD pour Non alcoholic fatty liver disease) représente un facteur de risque lors de transplantations hépatiques et de résections majeures du foie. Grâce à l'analyse quantifiée de plusieurs paramètres issue de biopsies de patients obèses, nous avons montré l'existence d'une forte corrélation entre stéatose hépatique et diminution de l'expression de l'EGFR sur l'Homme. Nous avons également pratiqué des hépatectomies sur deux modèles de stéatose, l'un génétique (ob/ob) l'autre induit par un régime déficient en méthionine et choline (MCD). Les cinétiques de régénération post hépatectomie nous ont permis de confirmer un défaut de régénération hépatique chez les souris ob/ob et MCD. D'autre part, l'étude de ces modèles de stéatose nous a amenés à valider la dérégulation de la voie de l'hormone de croissance et la diminution transcriptionnelle de l'EGFR avant et après hépatectomie partielle. En parallèle, nous avons souligné l'implication de la voie inhibitrice de prolifération TGF-β, dans l'altération de la prolifération hépatocytaire des animaux ob/ob. En effet, de nombreux acteurs de cette voie sont surexprimés après l'hépatectomie partielle, participant certainement au défaut de régénération plus drastique observé sur ce modèle. Pour finir, nous avons également montré que l'injection sur une courte période d'hormone de croissance sur les animaux ob/ob restaure la prolifération hépatocytaire post hépatectomie. Ce sauvetage phénotypique est associé à une réexpression transcriptionnelle et protéique de l'EGFR. A terme, ces travaux nous amènent à proposer que la dérégulation de l'axe hormone de croissance/EGFR représente un mécanisme général associé à la stéatose hépatique et responsable du défaut de régénération du foie lié à cette maladie.

Au cours de cette thèse, nous montrons que l'obésité est un facteur de variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique de la morphine. En particulier, l'absorption et l'exposition à la morphine orale augmentent de façon significative après chirurgie de type bypass gastrique. Nous démontrons le rôle du contenu entérocytaire en transporteur d'efflux P-gp, dans la détermination de l'absorption et de l'exposition à la morphine.

Le diabète de type 1 (T1D) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des cellules β du pancréas par les lymphocytes T auto-réactifs. Durant ma thèse, nous nous sommes intéressés au rôle des cellules de l'immunité innée dans le T1D à l'aide d'un modèle murin de la maladie : la souris NOD. Au contraire des cellules du système adaptatif (lymphocytes T et B), les cellules de l'immunité innée constituent la première ligne de défense de l'organisme lors d'une infection. Cette population est constituée entre autre de neutrophiles, cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), macrophages, mais aussi de lymphocytes T et B non conventionnels tel que les cellules iNKT et B-1a. Précédemment, notre laboratoire a mis en lumière le rôle des lymphocytes iNKT dans le développement du T1D. Durant la première partie de ma thèse, nous avons démontré que les lymphocytes iNKT17, une sous-population des lymphocytes iNKT, ont un rôle délétère dans le T1D chez la souris NOD. Ces cellules infiltrent le pancréas et y produisent de l'IL-17, une cytokine pro-inflammatoire. Grâce à des expériences de transferts, nous avons mis en évidence que les lymphocytes iNKT17 exacerbent la maladie via la production d'IL-17. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés aux mécanismes qui induisent l'activation des lymphocytes T auto-réactifs. Nous avons observé chez la souris NOD, que la mort physiologique des cellules β conduit à l'activation de cellules de l'immunité innée : les neutrophiles, les lymphocytes B-1a et les pDC. La coopération entre ces cellules conduit à l'activation des pDC qui produisent de l'IFNα. Cette cytokine active les lymphocytes T auto-réactifs qui vont détruire les cellules β du pancréas. Nos résultats montrent que l'immunité innée est un acteur important dans la physiopathologie du diabète sucré.

Introduction Les mécanismes sous-jacents à la relation entre la fonction ventilatoire et l'incidence de pathologies cardiovasculaires restent incertains. Le syndrome métabolique, cluster des principaux facteurs de risque cardiovasculaire dont l'obésité abdominale, pourrait jouer un rôle dans cette relation. Le lien entre le syndrome métabolique et la fonction ventilatoire est méconnu. Parallèlement, peu de données ont été publiées sur la relation entre l'obésité abdominale et le risque d'asthme. De nombreuses études ont rapporté une relation positive entre l'indice de masse corporelle (IMC) et l'incidence de l'asthme en particulier chez la femme. L'IMC est un indice global qui ne permet pas de distinguer la masse maigre de la masse grasse ni d'estimer la distribution régionale de l'adiposité. L'adiposité, en particulier abdominale, tend à augmenter avec l'âge au détriment de la masse maigre. Chez le sujet âgé, bien que fréquent et souvent sévère, l'asthme reste peu étudié.Matériel et Méthodes La relation entre le syndrome métabolique et la fonction ventilatoire (Volume Expiratoire Maximal Seconde, Capacité Vitale Forcée) a été étudiée à partir des données de 121965 sujets ayant bénéficié d'un examen périodique de santé au centre IPC à Paris entre 1999 et 2006. Une analyse en composantes principales a permis d'évaluer la part respective de chacun des paramètres du syndrome dans cette relation. Puis, l'étude du déclin de la fonction ventilatoire (VEMS) et de son lien avec l'adiposité abdominale a été conduite chez près de 10000 sujets du centre IPC réexaminés à 5 ans. Enfin, la relation entre l'adiposité abdominale et la prévalence et l'incidence de l'asthme a été analysée au sein de la cohorte des 3 Cités chez 7643sujets âgés de 65 ans et plus. Principaux résultats Le syndrome métabolique était associé à l'altération de la fonction ventilatoire (Odds Ratio ajusté, Intervalle de Confiance à 95%=1,28 [1,20-1,37] et ORa=1,41 [1,31-1,51], respectivement pour le VEMS et la CVF

Le métabolisme lipidique est stimulé lors de l'exercice musculaire. La contribution énergétique des lipides s'accentue pendant l'exercice d'endurance d'intensité modérée de longue durée (40% à 60% de VO2max). Outre les acides gras circulants, les réserves de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont sensées être utilisées pendant des performances dépassant 4 heures. Devant le manque de preuves expérimentales jusqu'à ce jour, une 1ere étude a été entreprise sur 10 sportifs (40 ± 6 ans) lors d'une course de 24h. Les résultats obtenus sur le muscle vaste externe ont montré une baisse significative d'IMCL de 56% et 45% dans les fibres de type I et IIA respectivement, alors que le glycogène n'a diminué que dans les fibres I. Ces données indiquent un catabolisme d'IMCL plus efficace que celui du glycogène dans les fibres rapides lors de l'exercice d'ultra endurance, dont le mécanisme reste à déterminer. IMCL s'accumule lors du vieillissement ou de l'obésité et peut constituer un risque de résistance à l'insuline (RI). Un entraînement combiné en endurance (EE) et en résistance (ER) de 14 semaines a été mené sur des sujets âgés (73 ± 4 ans) et d'autres en surpoids (58 ± 5 ans). Dans les deux groupes IMCL a augmenté (p<0.05) dans le muscle vaste externe (après EE) mais est resté stable dans le muscle deltoïde (après ER) et s'est accompagné de l'augmentation (p<0.05) de la capacité enzymatique de la β-oxydation après EE. Les céramides musculaires, une classe de lipides impliquée dans RI, ont été diminués (p=0.052) par EE et non par ER. Ces résultats confirment que l'augmentation d'IMCL n'est pas un facteur de risque métabolique et que EE se traduit par une diminution des céramides et de RI

L'obésité et le diabète de type 2 s'accompagne généralement d'un stress oxydant chronique, participant à l'installation et la progression du diabète, mais également à l'apparition de nombreuses complications dont les macro- et micro-angiopathies. Certains aliments, comme les fruits et légumes naturellement riches en molécules anti-oxydantes, représentent ainsi un réel potentiel de prévention dans ce contexte. Cette étude s'est intéressée au pouvoir anti-oxydant des fruits et légumes. Nous avons démontré que la majorité des fruits et légumes doivent leur capacité anti-radicalaire a des composés polaires. Leur étude par une méthode séparative (HPLC) couplée à une détection spécifique de capacité anti-radicalaire, a permis de révéler quelles sont les molécules réellement actives. Le chou rouge a été révélé comme aliment à fort potentiel anti-oxydant, de par la présence de nombreuses cyanidines dotés de capacités anti-radicalaires. L'étude in vitro sur un modèle cellulaire (RINm5F) a confirmé l'action anti-radicalaire des polyphénols des fruits et légumes. L'extrait de chou rouge a ainsi permis la suppression du stress oxydant induit par un hyperinsulinisme. Enfin, une étude in vivo, sur le modèle de rat diabétique, a permis de confirmer les effets anti-oxydants et anti-diabétiques du chou rouge, même lorsque sa consommation est associée à un régime hypercalorique. Cependant, le chou rouge doit être associé à une alimentation équilibrée afin d'être bénéfique à long terme.

L'obésité représente à l'heure actuelle un problème de santé publique majeur. Malgré le rôle essentiel de l'activité physique (AP) dans la gestion du poids, de nombreuses études rapportent les difficultés d'engagement des populations obèses dans un style de vie actif. Ce travail doctoral porte sur l'étude des déterminants psychosociaux de l'AP des personnes obèses. Une méta-analyse a tout d'abord été conduite afin de déterminer l'impact des interventions faisant la promotion de l'AP auprès des populations obèses. L'analyse des 49 études publiées à ce jour, a permis de conclure à un impact significatif, mais modéré (d = 0.44) des interventions, sur l'AP des participants. Si quelques variables (e.g., durée, type d'indicateurs d'AP, format des sessions) semblent moduler le poids des interventions, il n'a pas été possible de tirer des conclusions concernant les processus psychosociaux impliqués dans ces effets. Prenant appui sur la théorie de l'autodétermination (TAD, Deci & Ryan, 2002), un programme de recherche constitué de 3 études complémentaires a ensuite été réalisé, afin (1) d'améliorer la compréhension des mécanismes motivationnels associés à l'adoption d'AP chez des adolescents obèses, et (2) d'évaluer l'impact d'une intervention motivationnelle destinée à rendre cette population plus active physiquement. Suivant un plan corrélationnel transversal, l'étude 1 avait pour objectif d'identifier les patterns motivationnels spécifiquement associés à différents types d'AP (i.e., AP sportive, de loisir, domestique). Les résultats suggèrent que l'AP de loisir est associée à un niveau élevé de régulations identifiée et intégrée, et à un faible niveau d'introjection. La pratique sportive est quant à elle, associée à un niveau élevé d'introjection et un faible niveau de régulation externe. L'étude 2 a exploré, par l'intermédiaire d'une méthodologie qualitative, les facteurs motivationnels associés au succès ou à l'échec d'un programme de gestion du poids pour adolescents. Les résultats indiquent que les participants ayant réussi à perdre du poids semblaient bénéficier d'un plus grand soutien de la part de la famille, et manifestaient une plus grande motivation autodéterminée à maintenir leurs comportements de santé. Enfin, à partir d'un plan randomisé contrôlé sur 6 mois, l'étude 3 a cherché à déterminer si l'ajout de 6 entretiens motivationnels (EM, Miller & Rollnick, 2002) augmentait l'efficacité d'un programme cognitivo-comportemental de gestion du poids. Comparés aux participants n'ayant bénéficié que du programme de gestion du poids, les analyses multi-niveaux montrent que les adolescents qui ont bénéficié à la fois des EM et du programme de gestion du poids présentaient (1) une plus grande augmentation de leur AP (auto-rapportée et objective), (2) une plus grande hausse des régulations identifiée et intégrée, (3) un niveau supérieur de soutien de l'autonomie du personnel médical, et (4) une diminution plus importante du niveau d'amotivation. Pris dans leur ensemble, ces résultats soulignent à la fois l'intérêt de l'EM, comme une stratégie pertinente pour promouvoir l'AP des adolescents obèses, et celui de la TAD comme cadre explicatif des mécanismes motivationnels associés à l'adoption d'AP chez des adolescents obèses.

D’importantes fluctuations du poids corporel peuvent être observées à différentes périodes de la vie d’une femme la rendant ainsi plus vulnérable à une augmentation du risque de développer de l’obésité et des problèmes de santé. Bien que les approches actuelles préconisées dans le traitement de l’obésité produisent des résultats à court terme, le maintien d’une perte de poids à long terme s’avère une tâche difficile pour une majorité de gens. Il apparaît donc important, du point de vue de la santé des populations, de mieux comprendre les facteurs physiologiques et comportementaux associés à la problématique du poids chez la femme. C'est dans cette optique que s'inscrivent les travaux de la présente thèse. Deux études ont été utilisées afin de répondre aux questions de recherche de cette thèse : 1) une étude transversale réalisée auprès de femmes préménopausées ayant eu du succès avec le maintien d’une perte de poids; 2) une étude longitudinale d’une durée de 5 ans réalisée chez des femmes en période de transition ménopausique. Dans un premier temps, nous avons cherché à mieux comprendre les déterminants physiologiques et comportementaux susceptibles de favoriser le maintien d’une perte de poids à long terme chez la femme préménopausée en comparant des femmes ayant eu du succès avec le maintien de leur perte de poids à des femmes n’ayant jamais eu de problème de poids. Les résultats de cette étude transversale ont montré que le maintien d’une perte de poids à long terme chez la femme semble être associé à un apport protéinique plus élevé, un contrôle volontaire alimentaire cognitif plus important ainsi qu’à une plus grande dépense énergétique associée à l’activité physique. Dans un deuxième temps, nous avons observé que la relation entre la fréquence des repas et la composition corporelle chez les femmes préménopausées peut être influencée par l’activité physique et la condition cardio-respiratoire. Dans un troisième temps, nous nous sommes intéressés aux changements pouvant survenir au niveau des déterminants physiologiques et comportementaux associés à l’équilibre énergétique pendant la transition ménopausique. Les résultats de cette étude longitudinale suggèrent que la transition ménopausique est accompagnée d’une diminution de la dépense énergétique, principalement caractérisée par une diminution de la pratique d’activité physique, et de l’adoption d’un mode de vie plus sédentaire. Une diminution de l’apport alimentaire ainsi qu’une augmentation de l’appétit ont également été observées. Dans l’ensemble, nous avons démontré qu’une pratique d’activité physique régulière d’intensité modérée à élevée ainsi qu’un apport protéinique plus élevé contribueraient au maintien d’une perte de poids à long terme chez la femme et qu’un gain de poids pendant la transition ménopausique pourrait être atténué par une augmentation de la pratique d’activité physique, l’adoption d’un mode de vie actif et une diminution de l’apport alimentaire.

Depuis les 25 dernières années, la prévalence de l’obésité augmente considérablement chez les personnes de tous les âges. Cette tendance inquiétante s’accentue chez les femmes en âge de procréer. Une femme obèse enceinte se prédispose et expose son fœtus à des facteurs de risque importants. En tant qu’infirmière, la possibilité d’avoir à intervenir, auprès de femmes enceintes obèses ou en surplus de poids se présente de plus en plus fréquemment. Cependant, le domaine de recherche sur les connaissances et les perceptions des infirmières sur la femme obèse et son nouveau-né est peu développé. Un devis de recherche quantitative de type descriptif a été utilisé afin d’identifier les connaissances erronées et/ou manquantes des infirmières. Ceci, dans le but de formuler des recommandations visant à améliorer la formation des infirmières en périnatalité. La collecte de données a été réalisée auprès de 76 infirmières qui ont répondu à un questionnaire structuré selon trois des quatre savoirs infirmiers de Carper (1975); soit le savoir empirique, le savoir personnel et le savoir éthique. Les résultats montrent que les infirmières ont davantage de lacunes dans le savoir-science. Au terme de cette recherche, on apprend que les infirmières ne prennent pas suffisamment en considération les complications et les risques possibles lorsqu’elles interviennent auprès des patientes obèses et de leurs nouveaux nés. Par contre, comparativement aux quelques auteurs qui se sont penchés sur les perceptions des infirmières quant à l’obésité, les infirmières de l’échantillon posent tout de même un regard positif sur leurs patientes obèses. Les résultats de cette étude représentent une contribution importante à l’approfondissement des connaissances au sujet des perceptions et des savoirs des infirmières de la femme obèse qui donne naissance. Les recommandations qui en découlent permettront d’améliorer la formation des infirmières en périnatalité et la qualité des soins offerts à ces patientes.

Active school transport (AST; e.g. the use of non-motorized modes such as walking and cycling to travel to/from school) is an inexpensive, accessible and environmentally-friendly source of physical activity (PA). This dissertation addresses two overarching objectives: 1) to measure the relationships of AST with PA and health-related outcomes; and 2) to examine the correlates of AST immediately before and after the transition from primary to secondary school (the “school transition”). First, a systematic review revealed increasing evidence showing that AST is associated with greater daily PA levels, and that cycling to/from school is associated with higher cardiovascular fitness. Cycling for transportation (not only for school trips) was also associated with lower values for total cholesterol and total cholesterol/HDL cholesterol ratio in the nationally-representative 2007-2009 Canadian Health Measures Survey. Moreover, the present dissertation provides preliminary evidence suggesting that AST may help attenuate the decline in PA across the school transition. However, the relationship between AST and body composition indicators remains unclear. With respect to the correlates of AST, distance was the strongest barrier to AST at both time points, but several road safety concerns, and the perception of having too much stuff to carry were also associated with engagement in motorized travel. At follow-up, AST was more common in children whose parents owned less than 2 cars. In contrast, children were more likely to engage in AST if their parents reported that they chose to live in their current neighbourhood so that their children could walk or bike to school. The associations of neighbourhood walkability (as measured with the Walk Score® application) with AST and PA were generally stronger after the school transition. While AST may improve health among children and youth, an ecological approach targeting multiple levels of influence will likely be needed to alleviate current barriers to AST.