L’obésité est définie comme un surplus de masse adipeuse. Cette condition représente un problème de santé publique devenu pandémique dans les pays industrialisés. Elle prédispose à des maladies potentiellement mortelles comme le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et la stéatose hépatique non-alcoolique. L’accumulation du tissu adipeux intra-abdominal, formé d’adipocytes, est corrélée avec la résistance à l’insuline. L’augmentation de la masse adipeuse se fait par l’hyperplasie des préadipocytes, la différenciation des préadipocytes en adipocytes et l’hypertrophie des adipocytes. La différenciation des préadipocytes se fait selon l’adipogenèse qui est régulée par une multitude de facteurs, mais qui est inhibée pas les stimuli inflammatoires qui sont aussi responsables de la résistance à l’insuline et de l’apparition des problèmes de santé liés à l’obésité. Nous avons identifié un nouveau système de régulation autocrine/paracrine de l’adipogenèse dans les cellules du tissu adipeux. Le pyroglutamylated RF-amide peptide (QRFP), qui était connu pour son rôle dans la régulation de l’appétit, est un activateur de l’adipogenèse par l’activation de son récepteur, le G protein-coupled receptor 103 (GPR103). Le QRFP est exprimé dans les macrophages et les adipocytes alors que le GPR103 de sous-type b est exprimé dans les adipocytes seulement. Un traitement des adipocytes avec le QRFP augmente le captage des acides gras, l’accumulation de lipides ainsi que l’expression et l’activité de l’enzyme LPL. Le QRFP augmente aussi l’expression des gènes des transporteurs d’acides gras CD36 et FATP1, de l’enzyme activatrice d’acides gras ACSL1 et des facteurs de transcription PPAR-γ et C/EBP-α, qui sont tous impliqués dans l’adipogenèse. En plus de ses effets sur l’adipogenèse, le QRFP possède aussi un effet inhibiteur sur l’activité lipolytique induite par les catécholamines. Nous avons montré que l’expression du QRFP est diminuée dans le tissu adipeux des souris obèses. Selon nos résultats, cette diminution pourrait être expliquée par une augmentation des endotoxines circulantes chez les obèses, appelée endotoxémie métabolique, qui agirait, entre autres, par l’induction des interférons dans les macrophages. Les voies de signalisation de ces effets ont aussi été identifiées. Nous avons montré un autre exemple de stimulus inflammatoire qui régule les signaux adipogènes à la baisse. / Obesity is defined as an excess of fat tissue mass. Obesity is a public health problem which became pandemic in developed countries. The condition of obesity predisposes to potentially fatal diseases like type 2 diabetes, cardiovascular diseases and non-alcoholic steatohepatitis. The increase in intra-abdominal adipose tissue mass is intimately associated with the development of insulin resistance. An increase in fat tissue mass occurs by preadipocytes hyperplasia, preadipocytes differentiation into adipocytes and adipocyte hypertrophy. The differentiation of preadipocytes occurs during adipogenesis and is regulated by multiple factors but inhibited by inflammatory stimuli that are responsible for insulin resistance and the emergence of obesity-related dysfunctions. We identified a new autocrine/paracrine system of regulation of adipogenesis in adipose tissue cells. The pyroglutamylated RF-amide peptide (QRFP), previously known for its role in the regulation of appetite, is an activator of adipogenesis by activating its receptor, G protein-coupled receptor 103 (GPR103). QRFP is expressed in adipocytes and macrophages whereas the GPR103 subtype b is expressed in adipocytes only. Treatment of adipocytes with QRFP increases fatty acids uptake, lipid accumulation, LPL enzyme expression and activity. QRFP upregulates gene expressions of fatty acids transporters CD36 and FATP1, of the fatty acid activating enzyme ACSL1 and of transcription factors PPAR-γ and C/EBP-α, which are all involved in adipogenesis. In addition to its effects on adipogenesis, QRFP shows an inhibitory effect on lipolytic activity induced by catecholamines. We have shown that QRFP expression is decreased in adipose tissues of obese mice. According to our results, this decrease could be explained by an increase of circulating endotoxins in obesity, called metabolic endotoxemia, which mediate its effect, in part, by the induction of interferons in macrophages. Signaling pathways of these effects have been identified. We demonstrated another example of inflammatory stimulus downregulating adipogenic signals.

L’hypothalamus est une aire cérébrale clé pour le contrôle de la prise alimentaire et des dépenses énergétiques ; en intégrant des signaux périphériques (hormones, nutriments). Une inflammation dans l’hypothalamus pourrait perturber le fonctionnement de ce dernier, dérégulant l’homéostasie énergétique et induire une perte de poids ou l’obésité. Nous avons cherché à identifier les relais moléculaires entre l’inflammation et les systèmes neuropeptidergiques hypothalamiques régulant l’homéostasie énergétique, en nous concentrant sur les chimiokines. D’une part, nous avons montré que le récepteur CCR2 participe à la perte de poids liée à une inflammation aigue induite chez la souris par l’injection centrale de lipopolysaccharide bactérien, possiblement en induisant l’inhibition de l’activité des neurones hypothalamiques à MCH, peptide aux effets orexigènes. D’autre part, nous avons étudié les liens entre inflammation hypothalamique, gain de poids et/ou la consommation de régimes hyperlipidiques pouvant induire à terme une obésité. Nous avons trouvé, chez la souris, que 1) la chimiokine CCL5 favoriserait la prise de poids, possiblement en activant les neurones hypothalamiques à MCH ; 2) la nature des lipides d’un régime hyperlipidique impacterait la cinétique de développement de l’obésité, avec des changements du profil inflammatoire et 3) la consommation excessive de lipides induirait une gliose très précoce dans l’hypothalamus. L’ensemble de nos résultats souligne l’intérêt de cibler l’inflammation hypothalamique dans ces pathologies et identifient les chimiokines comme cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement des dérégulations de la balance énergétique. / The hypothalamus is a key brain region in the regulation of energy homeostasis, in particular by controlling food intake and energy storage and expenditure by integration of peripheral humoral and nutrient-related signals. Hypothalamic inflammation could alter hypothalamic function, thus deregulate energy homeostasis and induce weight-loss or obesity. We sought to identify mediators that could act as intermediaries between inflammation and neuropeptidergic systems of the hypothalamus that are involved in the regulation of energy homeostasis, focusing on chemokines. First, we studied the effect of a central injection of bacterial lipopolysaccharide, mimicking a acute and strong inflammation state in mice. We identified the receptor CCR2 as a central actor in the weight-loss induced by this treatment, possibly by direct inhibitory effects on hypothalamic neurons expressing MCH, a peptide known to have orexigenic and energy conservative effects. Second, we studied links between hypothalamic inflammation, weight-gain and/or high-fat diets consumption that can induce, eventually, obesity. We found in mice that: 1) the chemokine CCL5 would promote weight-gain, possibly by enhancing the activity of hypothalamic MCH neurons; 2) altering the lipid composition of a high-fat diet changes the kinetics of the development of diet-induced obesity, together with changes in the inflammatory profile and 3) an excessive dietary lipid intake can induce very early gliosis in the hypothalamus. Taken together, our results underline the interest of reducing hypothalamic inflammation to fight feeding behavior deregulations and identify chemokines as putative therapeutic targets.

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L’inactivité physique, facteur de risque de pathologies chroniques, est un problème majeur de santé publique. Des méthodes validées sont essentielles pour mesurer l’activité physique (AP). Le 1er objectif de cette thèse était de préciser la validité des techniques de mesure de l’AP. Le 2nd objectif visait à comparer les résultats de questionnaires de rappel évaluant le contexte aux mesures objectives de l’AP. Le 3ème objectif était d’évaluer l’intérêt des méthodes objectives pour l’étude de certains déterminants de l’AP. Nous avons mesuré par différentes méthodes (calorimétrie indirecte, actimètres, questionnaires de rappel) l’AP, en vie libre, de sujets peu actifs (personnes obèses, diabétiques ou sédentaires). Nos résultats illustrent l’intérêt des méthodes objectives mais aussi leurs limites, ainsi que l’intérêt des données déclaratives pour évaluer le contexte. Le choix des méthodes influence le résultat des études et doit tenir compte des caractéristiques de l’AP des sujets les moins actifs. Ce choix participe à l’amélioration des connaissances des liens entre AP et santé pour guider la promotion de l’AP des segments peu actifs de la population. / Physical inactivity is a risk factor for chronic diseases and is recognized as a major public health issue. Validated methods are essential to describe accurately physical activity (PA). The 1st aim of this work was to assess the validity of PA assessment techniques. The 2nd was to compare the results of recall questionnaires evaluating PA context with objective PA measures. The 3rd was to assess the usefulness of objective methods in the assessment of some determinants of PA. We measured free-living PA with different methods (indirect calorimetry, actimetry, recall questionnaire assessing PA context) in individuals with low PA levels (obese subjects, type 2 diabetic patients, inactive subjects). The results highlight the usefulness but also the limits of the methods of PA measurement in daily life conditions. The choice of an assessment method will influence the study results and must be adapted to the unique ways in which the least active individuals engage in PA. Selecting the appropriate method is a pre-requisite for improving our knowledge on the relations between PA and health in order to guide PA promotion in the least active segments of the population.

L’obésité est un problème majeur de santé publique et sa fréquence en Guadeloupe, est supérieure à celle observée en France hexagonale. Les causes de l’obésité sont multifactorielles. Des formes d’obésité monogénique ont été décrites chez moins de 5 % des patients obèses d’origine européenne mais, les variations génétiques sous-jacentes à l’obésité ne sont pas totalement connues. L’obésité infantile est associée à des effets néfastes sur la santé, incluant des complications métaboliques avec l’implication de nombreuses hormones et cytokines qui jouent un rôle important dans le métabolisme glucidique et l’homéostasie énergétique.Les objectifs de ces travaux étaient les suivants.- Évaluer le profil métabolique, incluant l’étude des taux de ghréline, leptine, adiponectine et de 25-hydroxyvitamine D chez 120 enfants scolarisés répartis en trois groupes : normo-pondéraux (G1), en surpoids (G2) et obèses (G3).- Analyser, à un an, les variations des paramètres anthropométriques et métaboliques après une intervention multidisciplinaire sur le mode de vie.- Investiguer, chez 25 enfants obèses de l’étude, les mutations de gènes connus et impliqués dans les formes monogéniques de l’obésité en utilisant des techniques récentes de séquençage.- Investiguer dans une population d’adultes l’association de variants de trois gènes candidats FABP2, ADIPOQ et NPPA avec le syndrome métabolique (dont l’obésité abdominale est une des composantes) en utilisant un score de risque génétique.Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse apportent des données nouvelles sur le profil métabolique des enfants obèses en Guadeloupe. Ils démontrent qu’une intervention sur le mode de vie améliore ce profil et pourrait contribuer à la prévention des complications cardio-métaboliques dans cette population à haut risque d’obésité et de diabète de type 2. Les effets bénéfiques de l’accompagnement familial et de l’approche multidisciplinaire en milieu scolaire sont aussi mis en exergue. L’identification, chez ces enfants obèses, de variants, rares et peu décrits, de gènes impliqués dans les formes d’obésité monogénique plaide en faveur d’une implication de ces variants dans la survenue de l’obésité. Par ailleurs, chez l’adulte, l’existence d’un effet cumulatif des variants des gènes FABP2, ANP et ADIPOQ sur le syndrome métabolique est aussi suggérée. / Obesity is a major public health problem and its frequency in Guadeloupe is higher than that observed in mainland France. The causes of obesity are multifactorial. Monogenic forms of obesity have been described in less than 5% of obese patients of European origin, but the genetic variations underlying obesity are not fully known.Obesity in children is associated with adverse health effects, includingmetabolic complications with the involvement of many hormones and cytokines that play an important role in glucose metabolism and energy homeostasis.The objectives of this work were as follows. Evaluate the metabolic profile, including ghrelin, leptin, adiponectin and vitamin D levels in 120 schoolchildren divided into three groups: normal weight (G1), overweight (G2) and obese (G3). Analyze, at one year, variations of anthropometric and metabolic parameters after a multidisciplinary lifestyle intervention. Investigate, in 25 obese children, mutations of genes known and involved in monogenic forms of obesity using next-generation sequencing. Investigate in an adult population the association of variants of three candidate genes FABP2, ADIPOQ and NPPA with metabolic syndrome (of which abdominal obesity is one of the components) using a genetic risk score.The results in this thesis provide new data on obese children metabolic profile in Guadeloupe. They demonstrate that a lifestyle intervention improves this profile and could contribute to prevention of cardio metabolic complications in this population at high risk of obesity and type 2 diabetes. The beneficial effects of family support and the multidisciplinary approach in schools are also highlighted.The identification, in these obese children of rare and little described gene variants involved in monogenic form of obesity argues for their involvement in the occurrence of this pathology. Moreover, in adults, the existence of a cumulative effect of FABP2, ANP and ADIPOQ gene variants on metabolic syndrome is also suggested.

Ce travail de thèse vise la compréhension des processus d’auto-dépréciation et d'auto-affirmation chez les personnes obèses. 209 personnes obèses et 920 personnes normo-pondérées ont participé à ce travail composé de six expérimentations. Pour ce faire, nous nous sommes d’abord penchés sur les représentations sociales liées à l'obésité et à la personne obèse, en fonction du contact intergroupe. Ensuite, nous avons construit et validé un outil de mesure du sentiment de rejet lié au poids (sentiment de stigmatisation). Pour finir, nous avons testé les effets de l'auto-affirmation, sur des mesures d'image de soi, chez une population normo-pondérée et obèse. Dans un premier temps, il a été montré que lorsqu’il y a contact entre une personne obèse et non obèse, la représentation sociale est plus empathique, qu’en absence de contact. Dans un deuxième temps, nous avons éprouvé la validité du questionnaire d’auto-stigmatisation (sensibilité, validité de contenu, fiabilité). Celui-ci permet de déterminer la fréquence de situations stigmatisantes vécues par l’individu, associée aux émotions ressenties lors de ces situations. Pour finir, nous mettons en évidence que la technique d'auto-affirmation, via le protocole de Napper, Harris et Epton, (2009), entraine des effets d’auto-centration et de comparaison sociale, susceptibles d’interférer dans le processus de valorisation de l'image de soi des personnes obèses. Ce travail permet de montrer les processus identitaires personnels et sociaux engagés dans le traitement de la question de l’image des individus obèses. Nous proposons un cadre d'analyse des processus identitaires en jeu dans le cas du sentiment de rejet lié au poids. / The aims of this thesis are to understand the processes of self-depreciation and self-affirmation in obese people. 209 obese and 920 normal-weight people took part in this six experiment thesis. We first examined social representations related to obesity and obese people, according to intergroup contact. Then we developed and validated a weight related stigma feeling questionnaire. Finally, we tested coping strategies and self-affirmation effects (ie, protocol Napper, Epton and Harris, 2009), on self-image measures, in normal-weight and obese people.Firstly, results show that when there is contact between an obese and a non-obese person, their social representation is more empathetic than without contact. Secondly, we tested the validity of the weight related stigma feeling questionnaire (sensitivity, content validity, reliability). This questionnaire determines individual stigmatizing experiences frequency associated with emotions experienced in those situations. Finally, we highlight that self-affirmation technique, through Napper, Harris and Epton's protocol (2009), causes self-centering and social comparison effects that could interfere in obese people's self-image enhancement process. Our work helps to emphasize the personal and social identity processes involved in treating obese people’s image question. We propose an analysis framework of identity processes involved in weight related rejection feeling.

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L’obésité est un facteur de risque pour de nombreuses maladies telles que le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. La prokinéticine-2 a été caractérisée comme une hormone anorexigène qui joue un rôle dans la régulation de l’appétit et le métabolisme énergétique via une action sur le récepteur PKR2 au niveau centrale.Cette étude consiste à étudier l’implication de la PK2 et de PKR1 dans le tissu adipeux et dans la physiopathologie de l’obésité. Les souris PKR1-/- dans lesquelles le gène codant pour PKR1 est totalement inactivé, présentent une obésité par hyperplasie, du fait de la prolifération des préadipocytes. Les souris PKR1-/- présentent un état diabétique, avec une insensibilité à l’insuline accrue et une forte intolérance au glucose. Les souris aP2-PKR1-/- dans lesquelles PKR1 est spécifiquement inactivé dans le tissu adipeux, présentent, elle aussi, une obésité hyperplasique, due de la prolifération des préadipocytes. In vitro, nos résultats montrent que la PK2 est capable d’inhiber la différenciation des préadipocytes en inhibant la prolifération des préadipocytes lors de la phase d’expansion clonale mitotique. Nos résultats permettent d’envisager un rôle de la PK2 et de son récepteur PKR1 dans le traitement de l’obésité. / Obesity is a risk factor for various disorders such as type 2 diabetes and cardiovascular diseases. The prokineticins, prokineticin-1 and prokineticin-2 bind two similar G protein-coupled receptors, PKR1 and PKR2. Prokineticin-2 is an anorexigenic hormone that plays a role in appetite regulation and energy metabolism, via a direct hypothalamic mechanism. Since adipocytes express mainly PKR1, we investigated the role of PKR1 in adipocyte functions. PKR1-null mutant mice exhibit increased body weight that is due to an increased visceral fat mass. Mutant adipose tissue is characterized by adipocyte hyperplasia due to an increase in number of proliferating preadipocyte. Mutant adipocytes exhibit downregulation of insulin signaling that is associated with glucose and insulin tolerance. Adipocyte-specific aP2-PKR1 knockout mice present also an increased visceral adipose tissue that lead to a slight increased body weight. Fat mass is also characterized by an hyperplasia and an increased preadipocyte proliferation. This mice present slight metabolic changes. Utilizing 3T3-L1 murine preadipocytes, our study reveals that prokineticin-2 exerts an antiadipogenic function in murine cells. Inhibition of adipogenesis mediated by prokineticin-2 involved PKR1. Prokineticin-2 also inhibits proliferation of preadipocytes. These results suggest that prokineticin-2 via PKR1 signaling plays a crucial role in adipogenesis and adipose tissue hyperplasia.

Dans la présente étude, nous avons étudié les effets des infusions de feuilles de caroube et de cladodes OFI riches en polyphénols sur l'inflammation associée à l'obésité et la colite ulcéreuse induite par le dextran de sulfate de sodium (DSS) chez les souris suisse.Des études in vitro ont révélé que les extraits aqueux de feuilles de caroube et de cladodes OFI présentaient des propriétés anti-inflammatoires marquées par l'inhibition de la production d'IL-6, de TNF-α et d'oxyde nitrique (NO) dans les cellules RAW 264.7 stimulées par des lipopolysaccharides (LPS). Inhibition de la translocation du noyau NF-κβ.Pour des investigations in vivo, des souris mâles suisses ont été soumises à un régime contrôle (ND) ou à un régime riche en graisses (HFD). A la 4ème semaine après le début de l'étude, les animaux ont reçu ou non 1% d'infusion de feuilles de caroube ou d'OFI-cladode pendant 6 semaines et ont été soumis à une administration de DSS à 2% dans l'eau potable au cours des 7 derniers jours. Après sacrifice, les niveaux de cytokines pro-inflammatoires dans le plasma et l'expression de leur ARNm dans différents organes ont été déterminés. Les résultats ont montré que les infusions de feuille de caroube et de OFI-cladode réduisaient la sévérité de l'inflammation associée à l'obésité induite par HFD et la colite aiguë induite par le DSS indiquée par une diminution de l'expression des cytokines pro-inflammatoires (comme TNF-α, IL1b et IL-6) tissu adipeux et rate. En outre, les taux plasmatiques d'IL-6 et de TNF-α ont également été réduits en réponse au traitement par les infusions. Ainsi, les infusions de feuilles de caroube et d'OFI-cladode ont empêché la perméabilité intestinale grâce à la restauration des protéines de jonctions serrées (Zo1, occludines) et à l'homéostasie immunitaire. Ainsi, l'effet anti-inflammatoire des feuilles de caroube et des cladodes OFI pourrait être attribué à leurs polyphénols qui pourraient atténuer la gravité de l'inflammation associée à l'obésité et à la colite. / In the present study, we have investigated the effects of polyphenol-rich infusions from carob leaves and OFI-cladodes on inflammation associated with obesity and dextran sulfate sodium (DSS)-induced ulcerative colitis in Swiss mice. In vitro studies revealed that aqueous extracts of carob leaves and OFI-cladodes exhibited anti-inflammatory properties marked by the inhibition of , TNF-α and nitric oxide (NO) production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated RAW 264.7 cells concomitant with NF-κβ nucleus translocation inhibition. For in vivo investigations, Swiss male mice were subjected to control or high fat diet (HFD). At the 4th week after the start of study, animals received or not 1% infusion of either carob leaves or OFI-cladode for 6 weeks and were subjected to 2% DSS administration in drinking water over last 7 days. After sacrifice, pro-inflammatory cytokines levels in plasma and their mRNA expression in different organs were determined. Results showed that carob leaf and OFI-cladode infusions reduced inflammation severity associated with HFD-induced obesity and DSS-induced acute colitis indicated by decrease in pro-inflammatory cytokines expression (as such TNF-α, IL1b and IL-6) in colon, adipose tissue and spleen. In addition, plasma levels of IL-6 and TNF-α were also curtailed in response to infusions treatment. Thus, carob leaf and OFI-cladode infusions prevented intestinal permeability through the restoration of tight junction proteins (Zo1, occludins) and immune homeostasis. Hence, the anti-inflammatory effect of carob leaves and OFI-cladodes could be attributed to their polyphenols which might alleviate inflammation severity associated with obesity and colitis.