L’utilisation de stratégies transfusionnelles restrictives (pas de transfusion de globules rouges si hémoglobine > 70 g/L) a été démontrée comme étant sécuritaire en aiguë et celles-ci sont maintenant largement utilisées aux soins intensifs pédiatriques (SIP). En conséquence, plus de patients quittent les SIP en étant anémiques. L’anémie chronique, plus spécifiquement l’anémie ferriprive, est associée à des issues neurodéveloppementales défavorables. Peu d’études sont disponibles pour caractériser la prévalence de l’anémie au congé des SIP. Les études présentées dans ce mémoire s’intéressent à cette question en examinant d’abord le problème de l’anémie aux SIP et son traitement (revue narrative), puis sa prévalence au congé chez tous les patients ayant survécu aux SIP sur une période de 5 ans et pour finir, la prévalence de ce problème chez les nourrissons admis pour une chirurgie cardiaque (via 2 études de cohorte rétrospectives). Nous avons démontré que 50,9% des patients survivant à un séjour aux SIP sont anémiques au congé. Cette proportion varie en fonction du type d’admission (44,8% médicale, 70,3% chirurgicale non-cardiaque et 53,3% chirurgicale cardiaque). Le fait d’être anémique à l’admission aux SIP est le facteur de risque le plus souvent associé à l’anémie au congé des SIP (rapport des cotes, RC : 14,41). Chez les nourrissons ayant subi une chirurgie cardiaque, la prévalence d’anémie au congé est de 27,7%. La proportion de patients quittant les SIP anémiques est alarmante : il est primordial de déterminer la trajectoire et l’impact de ce problème chez les patients survivant à une maladie critique. / It is now clear that restrictive transfusion strategies (no red blood cell transfusion if the hemoglobin level is > 70 g/L) are safe in acute settings. Therefore, these strategies are widely being used in Pediatric Intensive Care Unit (PICU) and as a consequence, numerous children leave the PICU anemic. Prolonged anemia, especially iron-deficiency anemia, is associated with worst neurocognitive outcomes. Data regarding the true prevalence of anemia at PICU discharge is lacking. This thesis addresses this question. Etiology and management of anemia in the PICU is explored through a narrative review. Prevalence of anemia at PICU discharge is examined through two retrospective cohort studies: the first describes the prevalence of this complication in PICU survivors over a five-year period and the second one, the prevalence of anemia in infants admitted to the PICU after cardiac surgery. Through our studies, we established that the prevalence of anemia at PICU discharge was 50.9% in PICU survivors. This proportion varied depending on the type of admission (44.8%, 70.3%, and 53.3% for medical, non-cardiac surgery, and cardiac surgery respectively). Anemia at PICU admission was the most important risk factor associated with anemia at PICU discharge (odds ratio, OR 14.41). In newborns less than 6 weeks old who underwent cardiac surgery, the prevalence of anemia at PICU discharge was 27.7%. Given the alarming proportion of PICU survivors that are anemic at discharge, it is paramount that we determined the trajectory and impact of this problem in critically ill survivors.

Objectif : Lors de la recension des écrits, ainsi que les recommandations académiques en matière de santé buccodentaire des enfants à besoins particuliers, il fût apparent que la réalité terrain des principaux concernés, les parents et les dentistes, était peu prise en compte. Lors de ce projet de recherche, nous avons exploré le contenu éthique de la recension des écrits, ainsi que le vécu et les opinions des parents d’enfants à besoins particuliers et des dentistes impliqués dans la prise en charge de ces enfants. Hypothèse : Nous nous attendions à ce que la principale difficulté énoncée par les parents soit la prévention. Nous nous attendions également à ce que les dentistes pédiatriques discutent de la difficulté à faire leur métier : manque de temps et de ressources, faible coopération des patients à besoins particuliers, limites en ce qui concerne la communication. Méthode : La recension des écrits a démontré que les enjeux de tous les jours et la réalité des familles et des dentistes étaient peu mentionnés, voire même parfois ignorés. Lors du projet de recherche, 14 participants issus du CHU Sainte-Justine, 9 parents d’enfants à besoins particuliers (paralysie cérébrale, anomalies craniofaciales, trouble du spectre de l’autisme) et 5 dentistes ont été rencontrés au cours d’entrevues semi-dirigées. Les participants ont été questionnés sur des thèmes à visée exploratoire : les enjeux les plus fréquemment identifiés dans la recension des écrits, leurs expériences et les recommandations qu’ils souhaitaient proposer. Les entrevues ont été transcrites et analysées de manière thématique. Résultats : Sur la base d’une analyse thématique du contenu des entrevues, non basée sur la représentativité statistique, nous avons identifié les différentes difficultés et plusieurs enjeux rencontrés par nos participants dans le contexte de la santé buccodentaire des enfants à besoins particuliers. Il y avait principalement des enjeux d’accessibilité, financière et géographique, et des enjeux en matière de prévention. L’importance de la communication et du relationnel était mise de l’avant. Parallèlement, la stabilisation protectrice et l’anesthésie générale étaient des pratiques jugées comme essentielles par la majorité de nos participants dentistes, et ces pratiques étaient acceptées, comprises et bien vécues par les parents, ce qui contraste avec la littérature et certaines recommandations. Tant les dentistes que les parents avaient des recommandations pertinentes à partager dans le but d’améliorer l’expérience des soins buccodentaires aux enfants à besoins particuliers. Conclusion : Nous avons exploré les perceptions des parents et des dentistes pédiatriques concernant les soins buccodentaires prodigués aux enfants ayant des besoins particuliers. Nous retenons que des difficultés dans la mise en place de la prévention sont présentes, ainsi que dans l'accessibilité aux soins. Malgré cela, plusieurs recommandations pertinentes émanent des entrevues, et elles seront partagées avec le grand public à travers un ouvrage littéraire (Éditions Sainte-Justine). / Objective : During the literature review, it became apparent that the recommendations in the literature regarding the dental health of children with special needs take little account of the reality of the main stakeholders, parents and dentists. Our goal was to explore the literature with an ethical lens and explore stakeholders’ perspectives. During this research project, we explored the experiences and collected the opinions of parents of children with special needs and dentists involved in the care of these children. Hypothesis : We hypothesized that the parental main concerns would be prevention. We also expected pediatric dentists to discuss the difficulty of doing their very day job: lack of time and resources, from the complexity of special needs patients. Method : 14 participants from the CHU Sainte-Justine, 9 parents of children with special needs (cerebral palsy, craniofacial anomalies, autism spectrum disorder) and 5 dentists were met during semi-structured interviews. The participants were questioned on exploratory themes: the issues most frequently identified in the literature, their experiences and the recommendations they wished to propose. The interviews were transcribed and analyzed using qualitative methodology. Results : In the ethical review of the literature, the recommendations are generally based on ideals, and do not take into account the complexity of children with special needs, as well as the clinical reality of dentists; “everyday ethics” is absent from the literature and many recommendations seem difficult to apply. Based on a thematic analysis of the content of the interviews (not based on statistical representativeness) we identified the various difficulties and several issues encountered by our participants in the context of the dental health of children with special needs. There were mainly issues of accessibility, financial and geographical, and issues in terms of prevention. The importance of communication and relationships were emphasized. At the same time, protective stabilization and general anesthesia were practices considered essential by the majority of dentists, and these practices were accepted, understood and well experienced by parents. Both dentists and parents had relevant recommendations to share in order to improve the experience of dental care for children with special needs. Conclusion : We explored the perceptions of parents and pediatric dentists regarding dental care provided to children with special needs. We note that there are difficulties in implementing prevention, as well as in access to care. Despite this, several relevant and practical recommendations emanated from the interviews. These will be shared with the general public for clinicians and parents in a book (Éditions Sainte-Justine).

Résumé 1 Hypotension et réactions hypotensives aigues isolées associées aux transfusions de concentrés de plaquettes Objectifs: Les transfusions de concentrés de plaquettes sont associées à plusieurs types de réactions transfusionnelles impliquant de l’hypotension, notamment des réactions hypotensives aigues isolées médiées par la relâche de bradykinines. L’objectif de cette étude est de déterminer l’incidence d’épisodes d’hypotension et plus particulièrement de réactions hypotensives aigues isolées associées aux transfusions de concentrés de plaquettes. Nous avons aussi tenté de déterminer si ces évènements sont associés à un niveau élevé de bradykinines. Matériels et Méthodes: Il s’agit d’une étude prospective descriptive portant sur les transfusions de concentrés de plaquettes au Centre Hospitalier Universitaire Sainte- Justine. L’étude s’est déroulée sur 28 mois. Durant cette période, tous les rapports d’incidents/accidents associés aux transfusions (RIATs) de concentrés de plaquettes transmis à la banque de sang du CHU Sainte-Justine et impliquant un épisode d’hypotension ont été identifiés. Ces RIATs furent revus par un comité d’adjudicateurs qui ont évalué et déterminé l’imputabilité de chaque réaction à la transfusion de plaquettes. Tous les sacs et tubulures des concentrés de plaquettes transfusés ont été retournés à la banque de sang après chaque transfusion. La concentration de bradykinines fut mesurée dans les 168 premiers sacs de concentrés de plaquettes retournés à la banque de sang. Les niveaux de bradykinines des concentrés de plaquettes associés à un épisode d’hypotension et des concentrés de plaquettes non associés à de l’hypotension ont par la suite été comparés. Résultats: 3672 sacs de concentrés de plaquettes furent retournés à la banque de sang parmi lesquels 25 furent associés avec un épisode d’hypotension. Les adjudicateurs ont identifiés 5 épisodes hypotensifs attribuables aux concentrés de plaquettes dont une réaction hypotensive aigue isolée (incidence par transfusion: 0.03%). Le niveau de bradykinines dans cette dernière réaction était de 10 pg/ml, alors qu’il était de 226.2 ±1252 pg/ml (95%CI : 20.0-432.4 pg/ml) dans les 143 concentrés de plaquettes contrôles. Conclusion: L’incidence d’hypotension suivant l’administration de concentrés de plaquettes est faible. Nous n’avons identifié qu’une seule réaction hypotensive aigue isolée. Nous n’avons pas été en mesure d’identifier de corrélation entre le niveau de bradykinines et l’incidence de ces réactions. Résumé 2 Transfusions de plaquettes aux soins intensifs pédiatriques Objectifs: Caractériser l’épidémiologie et les déterminants des transfusions de plaquettes dans une unité de soins intensifs pédiatriques et vérifier s’il existe une association entre ces transfusions et une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Méthode: Étude prospective observationnelle unicentrique, combinée à un questionnaire. Lieu: Unité de soins intensifs pédiatriques du Centre Hospitalier Universitaire Sainte- Justine. Patients: Tous les enfants admis à l’unité de soins intensifs d’avril 2009 à avril 2010. Intervention: Aucune. Résultats: Parmi les 842 patients admis consécutivement aux soins intensifs, 60 patients (7.1%) ont reçu au moins une transfusion de plaquettes durant leur séjour. Les déterminants de transfusions de plaquettes identifiés à l’analyse univariée sont un score de PRISM à l’admission >10 (rapport de cotes (RC): 6.80; 95%CI: 2.5-18.3, p <0.01), un score de PELOD >20 (RC: 26.9; 95%CI: 8.88-81.5, p<0.01), un antécédent de néoplasie (RC: 5.08; 95%CI: 2.43-10.68, p <0.01), une thrombocytopénie (compte plaquettaire <50 x 109/L ou< 50,000/mm3) (RC: 141; 95%CI: 50.4-394.5, p <0.01), l’utilisation d’héparine (RC:3.03; 95%CI 1.40-6.37, p <0.01), un état de choc (RC: 5.73; 95%CI: 2.85-11.5, p<0.01) et un syndrome de défaillance multiviscérale (RC: 10.41; 95%CI: 5.89-10.40, p <0.01). À l’analyse multivariée, seuls le compte de plaquettes de<50 x109/L (RC: 138; 95%CI: 42.6-449, p<0.01) et un âge <12 mois (RC: 3.06; 95%CI: 1.03-9.10, p=0.02) demeurent des déterminants statistiquement significatifs. Les intensivistes ont répondu qu’ils avaient prescrits une transfusion de plaquettes principalement à cause d’une 6 thrombocytopénie (compte moyen de plaquettes pré-transfusion de 32 ±27 x109/L (médiane 21)), ou d’un saignement actif (compte moyen de plaquettes pré-transfusion de 76 ±39 x109/L (médiane 72)). Les transfusions de plaquettes sont associées avec le développement d’un syndrome de défaillance multiviscérale (RC: 2.53; 95%CI: 1.18- 5.43, p=0.03) et la mortalité (RC: 10.1; 95%CI: 4.48-22.7, p<0.01). Conclusions: 7.1% des enfants admis aux soins intensifs reçoivent au moins une transfusion de plaquettes durant leur séjour. La thrombocytopénie et un saignement actif sont des déterminants significatifs de transfusion de plaquettes. Les patients recevant une transfusion de plaquettes ont un risque plus élevé de développer un syndrome de défaillance multi-viscérale et ont un risque plus élevé de mortalité. / Abstract 1 Incidence of hypotension and acute isolated hypotensive transfusion reactions following platelet concentrate transfusions Background and objectives: Platelet concentrates (PCs) are associated with transfusion reactions involving hypotension, particularly bradykinin-mediated acute isolated hypotensive transfusion reactions. This study aims to determine the incidence of hypotensive events and more specifically acute isolated hypotensive transfusion reactions associated with PC transfusions. We also sought to ascertain whether these reactions are associated with high bradykinin levels. Materials and Methods: This is a prospective descriptive study of PCs administered at Sainte-Justine Hospital over 28 months. All PCs administered during this period were screened for hypotension through review of all transfusion-associated reaction reports (TARRs) sent to the blood bank. All residual PC bags were returned to the blood bank. TARRs associated with hypotension were reviewed by adjudicators who established the imputability of the PC transfusion to the reaction. Bradykinin levels were measured in the first 168 PC bags returned to the blood bank. Levels were compared between PCs associated with hypotension and control PCs not associated with hypotension. Results: A total of 3672 PC bags were returned to the blood bank; 25 PCs were associated with hypotension. Adjudicators ascertained that five hypotensive events were 8 imputable to PCs of which one was an acute isolated hypotensive transfusion reaction (incidence per transfusion: 0.03%). Bradykinin level in the latter PC was 10 pg/ml, whereas levels were 226.2 pg/ml (95%CI : 20.0-432.4 pg/ml) in the 143 control PCs. Conclusion: Our results show a low incidence of hypotension after PC transfusion. We identified only one acute isolated hypotensive transfusion reaction. No correlation between bradykinin level and the occurrence of acute isolated hypotensive reactions could be observed given that only one event was identified. Abstract 2 Platelet transfusions in pediatric intensive care Objectives: To characterize the epidemiology and the determinants of platelet transfusion (PT) in a pediatric intensive care unit (PICU) and determine whether there exists an association between PT and adverse outcomes. Design: Prospective observational single center study, combined with a self-administered survey. Setting: PICU of Sainte-Justine Hospital, a university-affiliated tertiary care institution. Patients: All children admitted to the PICU from April 2009 to April 2010. Intervention: None. Measurements and Main Results: Among 842 consecutive PICU admissions, 60 patients (7.1%) received at least one PT while in PICU. In the univariate analysis, significant determinants for PT transfusion were admission PRISM >10 (odds ratio (OR): 6.80; 95%CI: 2.5-18.3, p <0.01) and PELOD scores >20 (OR: 26.9; 95%CI: 8.88- 81.5, p<0.01), history of malignancy (OR: 5.08; 95%CI: 2.43-10.68, p <0.01), thrombocytopenia (platelet count <50 x 109/L or < 50,000/mm3) (OR: 141; 95%CI: 50.4- 394.5, p <0.01), use of heparin (OR:3.03; 95%CI 1.40-6.37, p <0.01), shock (OR: 5.73; 95%CI: 2.85-11.5, p<0.01) and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) (OR: 10.41; 95%CI: 5.89-10.40, p <0.01). In the multivariate analysis, platelet count <50 x109/L (OR: 138; 95%CI: 42.6-449, p<0.01) and age less than 12 months (OR: 3.06; 95%CI: 1.03-9.10, p=0.02) remained statistically significant determinants. The attending physicians were asked why they gave a PT; the most frequent justification was prophylactic platelet transfusion in presence of thrombocytopenia with an average pre10 transfusion platelet count of 32 ±27 x109/L(median 21), followed by active bleeding with an average pre-transfusion platelet count of 76 ±39 x109/L(median 72). PTs were associated with the subsequent development of MODS (OR: 2.53; 95%CI: 1.18-5.43, p=0.03) and mortality (OR: 10.1; 95%CI: 4.48-22.7, p<0.01). Conclusions: 7.1% of children received at least one PT while in PICU. Thrombocytopenia and active bleeding are significant determinants of PT. Patients that received PTs had a higher risk of developing MODS and had a higher risk of mortality.

La mort d'un enfant est considérée comme l'une des expériences les plus difficiles à laquelle une personne puisse faire face. Les cliniciens, les hôpitaux et plusieurs organismes ont pour objectif d’aider les parents endeuillés, mais leurs efforts sont compliqués par un manque de recherche dans le domaine du deuil parental. Cette thèse est composée de trois articles, soit deux revues de littérature et une étude empirique, qui tentent de combler cette lacune et d’informer les services en soins palliatifs pédiatriques et les services de soutien au deuil en particulier. Le premier article porte sur les besoins des patients recevant des soins palliatifs pédiatriques et de leurs familles. Par le biais d’un méta-résumé de la recherche descriptive et qualitative récente, 10 domaines de besoins ont été identifiés qui correspondent aux lignes directrices actuelles en soins palliatifs pédiatriques et de fin de vie. Ces besoins sont présentés de manière à être facilement applicables à la pratique. Cependant, les résultats mettent aussi en évidence plusieurs aspects des soins identifiés comme déficitaires ou problématiques qui mériteraient une attention particulière dans le cadre de politiques futures. Dans le deuxième article, l'objectif était de résumer une vaste littérature d'une manière utile aux cliniciens. À cette fin, une synthèse narrative a permis d’intégrer la recherche quantitative et qualitative dans le domaine du deuil parental. Les résultats mettent en évidence les éléments susceptibles de favoriser l’adaptation des parents au deuil, éléments qui suggèrent par le fait même des avenues possibles de soutien et d'intervention. Cette synthèse a cependant cerné dans la littérature certaines failles méthodologiques qui rendent l'applicabilité clinique des résultats difficile. L'objectif du troisième article était d'informer les services de suivi et de soutien au deuil auprès des parents en se renseignant directement auprès de parents endeuillés. À cette fin, 21 parents (dont 8 couples) et 7 membres du personnel impliqués dans des activités de suivi de deuil de 2 hôpitaux pédiatriques ont été interrogés dans le cadre d’une description interprétative, et l'application clinique des résultats a été vérifiée par le biais de réunions avec des collaborateurs de recherche et les décideurs des centres hospitaliers. Les résultats décrivent comment les parents ont fait face à leur détresse dans la phase précoce de leur deuil, ainsi que leurs points de vue sur la façon dont les divers services de suivi de deuil ont été aidants. Les résultats suggèrent que les parents gèrent leurs sentiments intenses de douleur par une alternance de stratégies axées soit sur leur deuil ou sur leur quotidien et que dans plusieurs cas leurs relations avec autrui les ont aidé. Cette étude a également permis d'élucider la façon dont divers services de soutien aide les parents à aborder leur deuil. Les implications cliniques de ces résultats sont discutées ainsi que des recommandations à l’intention de ceux qui sont impliqués dans la provision des services en deuil. / The death of a child is considered one of the most stressful and difficult experiences a person can face. Clinicians, hospitals, and other organizations want to help and support bereaved parents through their grief, but their efforts are hampered by a lack of research in the area of parental bereavement. This dissertation is comprised of two literature reviews and one empirical study that attempt to address this gap and inform services in paediatric palliative care in general, and in bereavement support in particular. The first article consists of an examination of the needs of patients receiving paediatric palliative care and their families. By metasummarizing the descriptive and qualitative research in the area, 10 need domains were found. The results were generally in agreement with current guidelines in paediatric palliative and end-of-life care; however, there were several aspects of care that were reported as lacking or problematic that are not addressed in these guidelines and that should be considered in future guideline and policy creation. In the second article, parents’ adaptation to their grief and elements found to influence their adaptation were examined. The aim was to synthesize the relevant literature in a way that could be useful to clinicians; to this end, a narrative synthesis method was employed in order to synthesize both quantitative and qualitative research in the area of parental bereavement. The results suggest important elements to keep in mind when assessing how parents adapt to their grief. The results also suggest aspects related to better adaptation, which could serve as potential avenues for support and intervention. However, this review also demonstrated certain methodological issues in the literature that hinder the synthesis and clinical applicability of the findings. The objective of the third article was to inform bereavement follow-up and support services through the use of an interpretive description methodology. To this end, 21 bereaved parents (including 5 parental couples) and 7 hospital staff involved in bereavement follow-up activities at two paediatric hospitals were interviewed, and the clinical applicability of the results verified through various meetings with project collaborators and service/program providers. The results of the study describe how parents coped with their grief in the early phase of their bereavement, as well as their perspectives on how various bereavement follow-up services helped them cope. We found that parents regulate their intense feelings of grief through either loss-oriented or restoration-oriented strategies, including attempts to reorganize their self-identity and connection to their deceased child; often parents’ relationships with others help them cope in these ways. The insights we gained from the respondents also allowed us to elucidate how various bereavement support and follow-up services were helpful. These results are discussed along with the clinical implications and how these findings can inform bereavement service providers.

Cette thèse a pour but de documenter la réorganisation des services effectuée au programme Enfants et adolescents (PEA) du Centre de réadaptation Estrie, Sherbrooke. Une démarche de recherche-action participative (RAP) est utilisée afin de collaborer au développement, à l’implantation et à l’évaluation d’un nouveau modèle de services visant à accroître l’accessibilité et la qualité des services de réadaptation offerts aux enfants ayant une déficience physique. Spécifiquement, les objectifs sont : 1) de documenter les retombées de la réorganisation des services; 2) de réaliser une analyse critique du processus de changement. Des méthodes quantitatives et qualitatives sont utilisées afin d’atteindre ces objectifs. Tout d’abord, la Mesure des processus de soins (MPOC) documente la perception de la qualité avant (2007), pendant (2008) et après (2009) l’implantation du nouveau modèle de services. Au total, cet outil est employé auprès de 222 familles et 129 intervenants. À quatre reprises, les intervenants et les gestionnaires répondent également à un questionnaire sur leurs perceptions des forces, des faiblesses, des opportunités et des menaces au PEA. En 2008 et en 2009, des focus groups et des entrevues téléphoniques sont réalisées auprès des familles (n=5), des intervenants (n=19) et des gestionnaires (n=13) afin de documenter leurs perceptions sur le processus de changement et sur les retombées de la réorganisation des services. Quant à l’observation participante, elle permet de recueillir de l’information sur le processus de réorganisation des services tout au long de ces trois années. Enfin, les informations recueillies sont analysées à l’aide de différentes approches, dont des tests statistiques et des analyses de contenu utilisant une grille de codification inspirée de la théorie des systèmes d’actions organisées. Les résultats indiquent que davantage d’enfants reçoivent des services en 2009 en comparaison à 2007. De plus, la qualité des services s’est maintenue selon les perceptions évaluées par la MPOC (article 1). L’utilisation d’interventions de groupe contribue fort probablement à augmenter le nombre d’enfants qui reçoivent des services, mais plusieurs défis doivent être adressés afin que cette modalité d’intervention soit réellement efficiente (article 2). Les résultats font ressortir que le processus de réorganisation des services est complexe. L’évaluation des forces, des faiblesses, des opportunités et des menaces d’un programme, de même que l’implication des acteurs dans le processus de développement d’un nouveau modèle de services, favorisent l’amélioration continue de la qualité (article 3). Or, les facilitateurs et les obstacles à l’implantation du nouveau modèle de services évoluent durant la réorganisation des services. Considérant cela, il est important de poser les actions nécessaires afin de soutenir le changement tout au long du processus (article 4). En résumé, cette thèse contribue à l’avancement des connaissances en réadaptation en comblant une lacune dans les écrits scientifiques. En effet, peu de projets visant le développement et l’implantation de nouveaux modèles de services sont évalués et documentés. Pourtant, des modèles tels que celui développé par le PEA semblent prometteurs afin d’améliorer l’accessibilité, et éventuellement, la qualité des services de réadaptation chez l’enfant. / This thesis aims at documenting the reorganization of services that took place within the programme Enfants et adolescents (PEA) of the Centre de réadaptation Estrie, Sherbrooke. Participatory action research (PAR) is used to collaborate in the development, implementation and evaluation of a new model of service delivery aimed at increasing the accessibility and quality of rehabilitation services offered to children with physical disabilities. Specifically, the objectives are to : 1) evaluate outcomes of the service reorganization, and 2) critically analyze the change process. Quantitative and qualitative methodologies are used. First, the Measures of processes of care (MPOC) are utilized to document quality-related perceptions before (2007), during (2008) and after (2009) the implementation of the new service delivery model. In total, these tools are utilized with 222 families and 129 clinicians. On four occasions, clinicians and administrators also responded to a questionnaire on the program’s strengths, weaknesses, opportunities and threats. In 2008 and 2009, focus groups and phone interviews are conducted with families (n=5), clinicians (n=19) and administrators (n=13) to document their perceptions of the change process and the service reorganization outcomes. Participatory observation allowed collecting data during the whole process of service reorganization. Finally, all the data collected are analyzed using different approaches, such as statistical tests and content analysis using an emerging coding grid inspired from the organized action systems theory. Results indicated that the program served more children in 2009 compared to 2007. Moreover, service quality was maintained according to perceptions evaluated with the MPOC (article 1). The utilization of intervention groups probably contributed to the increased number of children receiving services, but many challenges have to be overcome to ensure effective use of this service delivery method (article 2). Results highlight that reorganizing services is a complex process. Evaluating strengths, weaknesses, opportunities and threats of a new program, as well as the involvement of stakeholders to develop a new model of service delivery, contribute to quality improvement efforts (article 3). However, the facilitators and barriers to the implementation of a new model of service delivery evolved during the reorganization process, and it is essential to take the required actions to sustain changes through the transformation process (article 4). In summary, this thesis contributes to increasing the knowledge in rehabilitation by providing information in an area of the literature where little has been published. Indeed, few projects aiming at developing and implementing new models of service delivery are evaluated and documented. Models, such as the one developed by the PEA, seem interesting to increase accessibility, and eventually, the quality of rehabilitation services for children.

La prévalence du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) a augmenté de façon dramatique dans les dernières années chez les patients atteints de fibrose kystique. Quoique le rôle du SARM dans la pathogénèse de l’atteinte respiratoire de la fibrose kystique ne soit pas clairement déterminé, certaines études récentes ont suggéré une association entre la persistance du SARM et le déclin accéléré de la fonction respiratoire. Cependant, l’importance clinique des diverses souches qui colonisent les patients atteints de fibrose kystique n’a pas encore été élucidée. Les objectifs de ce mémoire étaient de déterminer les effets d’une colonisation persistante par un SARM sur le statut clinique et respiratoire des enfants atteints de fibrose kystique. Également, nous tenions à étudier les caractéristiques des différentes souches de SARM dans cette population. Nous avons réalisé une étude rétrospective en analysant les données cliniques ainsi que les mesures de la fonction respiratoire chez les enfants atteints de fibrose kystique suivis à la Clinique de fibrose kystique du CHU Sainte-Justine entre 1996 et 2008 et ayant une colonisation persistante par un SARM. Afin de déterminer les souches qui colonisent cette population, nous avons effectué une caractérisation moléculaire des isolats du SARM. Nous avons identifié 22 patients avec une colonisation persistante par un SARM. Les résultats n’ont démontré aucun changement significatif en ce qui concernait le taux de déclin de la fonction respiratoire avant ou après l’acquisition du SARM. Cependant, la colonisation persistante par un SARM était associée à une augmentation du nombre d’hospitalisations pour une exacerbation pulmonaire. La plupart de nos patients étaient colonisés par le CMRSA-2, une souche épidémique au Canada. La présente étude suggère que la souche épidémique CMRSA-2 pouvait affecter l’évolution clinique des enfants atteints de fibrose kystique. / Over the last several years, the prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has increased dramatically among cystic fibrosis (CF) patients. Although the exact role of MRSA in the pathogenesis of lung disease has not been clearly established, some studies suggest an association between persistent infection with MRSA and a more rapid rate of decline in lung function. It is uncertain whether all MRSA strains that infect CF patients are clinically important. The objectives of this thesis is to determine the effects of persistent MRSA on the clinical status and the lung function in children followed at the CF clinic at CHU Sainte-Justine and to characterize the MRSA strains in this population. We reviewed lung function measurements from subjects with persistent MRSA followed at our clinic between years 1996 and 2008. The first isolate from each patient was further characterized by molecular analysis. The results of the present study showed no significant difference for the rate of decline in lung function prior to and after MRSA colonization. However MRSA colonization was associated with an increased number of severe respiratory exacerbations requiring hospitalization. CMRSA-2, an epidemic clone in Canada, was found in the majority of our patients. This study suggests that persistent colonization with CMRSA-2 may affect the clinical outcome of children with cystic fibrosis.

L’acceptabilité d’un décès lors d’une simulation médicale reste débattue mais il existe peu de données sur la perspective des apprenants. Des médecins résidents ont effectué une pratique de code et ont rempli un questionnaire pré et post-simulation. Ils ont été exposés à deux scénarios où un bébé naissait sans signe de vie: 1. Nouveau-né ne répondant pas aux manœuvres de réanimation (DCD); 2. Nouveau-né s’améliorant avec une réanimation adéquate (REA). Les performances étaient évaluées à l’aide de la grille standardisée du Programme de Réanimation Néonatale. Le stress objectif (cortisol salivaire) et subjectif a été mesuré après le code. La rétroaction («feedback»), individuelle et en groupe, fut analysée à l’aide de méthodologies qualitatives. 59/62 apprenants ont répondu au questionnaire et 42 ont participé à la simulation. Tous les résidents trouvent les simulations bénéfiques et souhaitent y être exposés davantage. Le type et l’ordre des scénarios n’ont pas eu d’impact sur la performance. Un seul résident a interrompu les manœuvres de réanimation après 10 minutes d’asystolie, tel que recommandé, et 31% ont poursuivi après 20 minutes. Les participants trouvaient le scénario DCD plus stressant. Les niveaux de cortisol salivaire ont augmenté après les simulations (p<0.001) et ce, pour les deux scénarios. Cette augmentation était indépendante du scénario (p=0.06) et n’était pas associée à la performance. Les réponses à la question « Comment a été votre expérience? », ont permis d’identifier deux thèmes: 1. Le mannequin ne meurt pas en simulation médicale; 2. Le décès lors de la simulation signifie une réanimation inadéquate. Le décès lors d’une pratique de code est stressant, mais n’interfère pas avec la performance des soignants. Les apprenants trouvent cet exercice acceptable et bénéfique à leur pratique future. / The acceptability of simulated death has been debated by experts, but there is scarce information regarding trainees' perspective. Pediatric trainees were invited to perform medical simulation, including pre and post questionnaires. Participants were exposed to 2 mock codes of neonates born pulseless. In the RESUSC scenario, the manikin responded to adequate resuscitation; in the DEATH scenario, the manikin remained pulseless. Mock codes were evaluated using the Neonatal Resuscitation Program score sheet. Debriefing was analyzed using qualitative methodology. Salivary cortisol was collected from participants (objective stress). 59/62 trainees answered the questionnaire, and 42 performed mock codes. All trainees found mock codes beneficial and would appreciate being exposed to more. Scenario or order of scenario did not affect performance. Only one trainee stopped resuscitation after 10 minutes of asystole, as recommended by clinical guidelines of Neonatal Resuscitation Program (NRP), and 31% had not ceased resuscitation efforts by 20 minutes. Trainees found the DEATH scenario more stressful than RESUSC. Post-simulation salivary cortisol levels were significantly higher (p<0.001) than before simulation (for both scenario). This increase was not scenario dependent (p = 0.06) nor associated with performance scores. Trainees all answered the following question during debriefing: “How did this go for you?” Two themes were identified in their answers: 1. The manikin does not die; 2. Death equals inadequate resuscitation. The death of the manikin was stressful, but trainees thought this was acceptable and prepared them for their future. Having a mannequin die during simulation does not interfere with their performance.

Les enfants d’âge préscolaire (≤ 5 ans) sont plus à risque de subir un traumatisme crânio-cérébral (TCC) que les enfants plus agés, et 90% de ces TCC sont de sévérité légère (TCCL). De nombreuses études publiées dans les deux dernières décennies démontrent que le TCCL pédiatrique peut engendrer des difficultés cognitives, comportementales et psychiatriques en phase aigüe qui, chez certains enfants, peuvent perdurer à long terme. Il existe une littérature florissante concernant l'impact du TCCL sur le fonctionnement social et sur la cognition sociale (les processus cognitifs qui sous-tendent la socialisation) chez les enfants d'âge scolaire et les adolescents. Or, seulement deux études ont examiné l'impact d'un TCCL à l'âge préscolaire sur le développement social et aucune étude ne s'est penchée sur les répercussions socio-cognitives d'un TCCL précoce (à l’âge préscolaire). L'objectif de la présente thèse était donc d'étudier les conséquences du TCCL en bas âge sur la cognition sociale. Pour ce faire, nous avons examiné un aspect de la cognition sociale qui est en plein essor à cet âge, soit la théorie de l'esprit (TE), qui réfère à la capacité de se mettre à la place d'autrui et de comprendre sa perspective. Le premier article avait pour but d'étudier deux sous-composantes de la TE, soit la compréhension des fausses croyances et le raisonnement des désirs et des émotions d'autrui, six mois post-TCCL. Les résultats indiquent que les enfants d'âge préscolaire (18 à 60 mois) qui subissent un TCCL ont une TE significativement moins bonne 6 mois post-TCCL comparativement à un groupe contrôle d'enfants n'ayant subi aucune blessure. Le deuxième article visait à éclaircir l'origine de la diminution de la TE suite à un TCCL précoce. Cet objectif découle du débat qui existe actuellement dans la littérature. En effet, plusieurs scientifiques sont d'avis que l'on peut conclure à un effet découlant de la blessure au cerveau seulement lorsque les enfants ayant subi un TCCL sont comparés à des enfants ayant subi une blessure n'impliquant pas la tête (p.ex., une blessure orthopédique). Cet argument est fondé sur des études qui démontrent qu'en général, les enfants qui sont plus susceptibles de subir une blessure, peu importe la nature de celle-ci, ont des caractéristiques cognitives pré-existantes (p.ex. impulsivité, difficultés attentionnelles). Il s'avère donc possible que les difficultés que nous croyons attribuables à la blessure cérébrale étaient présentes avant même que l'enfant ne subisse un TCCL. Dans cette deuxième étude, nous avons donc comparé les performances aux tâches de TE d'enfants ayant subi un TCCL à ceux d'enfants appartenant à deux groupes contrôles, soit des enfants n'ayant subi aucune blessure et à des pairs ayant subi une blessure orthopédique. De façon générale, les enfants ayant subi un TCCL ont obtenu des performances significativement plus faibles à la tâche évaluant le raisonnement des désirs et des émotions d'autrui, 6 mois post-blessure, comparativement aux deux groupes contrôles. Cette étude visait également à examiner l'évolution de la TE suite à un TCCL, soit de 6 mois à 18 mois post-blessure. Les résultats démontrent que les moindres performances sont maintenues 18 mois post-TCCL. Enfin, le troisième but de cette étude était d’investiguer s’il existe un lien en la performance aux tâches de TE et les habiletés sociales, telles qu’évaluées à l’aide d’un questionnaire rempli par le parent. De façon intéressante, la TE est associée aux habiletés sociales seulement chez les enfants ayant subi un TCCL. Dans l'ensemble, ces deux études mettent en évidence des répercussions spécifiques du TCCL précoce sur la TE qui persistent à long terme, et une TE amoindrie seraient associée à de moins bonnes habiletés sociales. Cette thèse démontre qu'un TCCL en bas âge peut faire obstacle au développement sociocognitif, par le biais de répercussions sur la TE. Ces résultats appuient la théorie selon laquelle le jeune cerveau immature présente une vulnérabilité accrue aux blessures cérébrales. Enfin, ces études mettent en lumière la nécessité d'étudier ce groupe d'âge, plutôt que d'extrapoler à partir de résultats obtenus avec des enfants plus âgés, puisque les enjeux développementaux s'avèrent différents, et que ceux-ci ont potentiellement une influence majeure sur les répercussions d'une blessure cérébrale sur le fonctionnement sociocognitif. / Preschool children (≤ 5 years old) are at particular risk of sustaining traumatic brain injury (TBI) and 90% of these injuries are mild in nature (mTBI). A substantial amount of research has provided evidence of acute and, in more isolated cases, long-term cognitive, behavioral, and psychiatric consequences following mTBI. In the last two decades, there has been an increase in scientific attention dedicated to the social and socio-cognitive (the cognitive functions that underpin socialisation) sequelae of pediatric mTBI; however, research has almost exclusively been conducted with school-aged children and adolescents. Thus, the literature concerning the social repercussions of mTBI remains comparatively sparse in preschool children, with only two studies that have examined social competence following mTBI. No study has investigated the consequences of early (preschool) mTBI on social cognition. Therefore, the overall objective of this thesis was to expand our understanding of the impact of preschool mTBI on social cognition. More specifically, we addressed an aspect of social cognition that typically emerges during the preschool years, that of theory of mind (ToM), known as the capacity to put oneself in others’ shoes and understand their perspective. The first article examined two subcomponents of ToM, that of false belief understanding and desires and emotions reasoning, 6 months post-mTBI. The findings indicate that preschool children (18 to 60 months) who sustain mTBI have significantly poorer ToM skills compared to typically developing peers 6 months post-injury. The second article focused on the debate in the mTBI literature concerning the most appropriate control group for isolating outcomes that are specific to brain injury. Indeed, it is argued that the choice of the control group (community controls vs. injured counterparts) is of paramount importance because it dictates the conclusions that can be drawn in TBI research. It is argued that brain-injury-specific effects constitute a valid conclusion only when compared to injured peers because in general, children who sustain accidental injuries (whether orthopedic or to the head) share certain pre-existing cognitive characteristics (e.g., impulsivity, attentional difficulties) that not only make them more accident-prone but may also be the origin of post-mTBI difficulties. Thus, the aim of the second paper was to determine whether the poorer ToM skills detected in preschool children with mTBI are the result of a general-injury effect or a brain-injury-specific effect. A second goal of this article was to examine the evolution of ToM skills following mTBI, from 6 months to 18 months post-injury. To do so, we compared children with mTBI to both a community control group and an orthopedic injury (OI) control group. The findings indicate that children who sustain mTBI performed worse on the desires and emotions reasoning task 6 months post-injury compared to both injured and uninjured counterparts, and this discrepancy in performance was maintained 18 months post-mTBI. Lastly, the third goal of this study was to investigate the link between performances on ToM tasks and social abilities, as measures by parental questionnaires. Overall, these two studies demonstrate a persistent brain-injury-specific effect on ToM skills following early mTBI, and poorer ToM skills are associated with reduced social functioning. This thesis provides evidence that early mTBI can interfere with socio-cognitive development, notably in terms of its repercussions on ToM. These findings support the theory according to which the young, immature brain is more vulnerable to brain insult. Importantly, our studies demonstrate that extrapolation from conclusions drawn with older pediatric age groups may be erroneous because the developmental issues faced by preschool children are fundamentally different. Indeed, neurodevelopmental immaturity may be a driving force that dictates the impact of mTBI on socio-cognitive functioning.

Un nouveau règlement (CE) n° 1901/2006 établi par le Parlement européen et le Conseil de l’UE, relatif aux médicaments à usage pédiatrique, vise à améliorer la santé et la qualité de vie des enfants en Europe, en garantissant que les nouveaux médicaments pédiatriques et les médicaments déjà commercialisés seront pleinement adaptés à leurs besoins spécifiques. Ce règlement prévoit de nouvelles obligations pour l'industrie pharmaceutique, assorties de récompenses et d'incitations. Dans ce contexte, un plan d’investigation pédiatrique a été proposé pour l’ivabradine dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique. L’ivabradine est une molécule déjà commercialisée chez l’adulte dans la prise en charge de l’angor, et de l’insuffisance cardiaque. Un premier travail a été d’aider au design de cette étude pédiatrique : évaluer la formulation pédiatrique, aider au choix de la dose initiale à administrer chez l’enfant, choisir le protocole de prélèvements et conseiller la méthode de prélèvements. Pour évaluer la formulation pédiatrique, une étude a été conduite pour déterminer la biodisponibilité relative de la formulation pédiatrique par rapport aux comprimés utilisés chez l’adulte. Une biodisponibilité relative similaire a été retrouvée entre les deux formulations. Une approche physiologique (PBPK « Physiollogically based PharmacoKineticsmodel ») a été utilisé pour prédire la dose initiale à administrer et pour proposer un protocole de prélèvements PK. La méthode DBS (Dried blood spot) consistant à collecter à chaque temps de prélèvement une goutte de sang (au pli du coude ou au bout du doigt) a été recommandée. La première dose à administrer chez l’enfant peut être également être déterminée par des modèles de population développés chez l’adulte et adaptés à l’enfant grâce à l’allométrie et à l’ajout de fonctions de maturation. Cette approche a été comparée au PBPK dans le cas de l’ivabradine et des résultats similaires ont été obtenus. Un deuxième travail a été réalisé après que l’étude clinique ait été conduite dans la population pédiatrique. L’étude a été menée chez 116 enfants (74 enfants recevant l’ivabradine, 42 recevant le placebo) âgés de 6 mois à 18 ans et les données ont été analysées. Tout d’abord, une relation a été établie entre les concentrations d’ivabradine plasmatiques et les concentrations d’ivabradine mesurées dans le sang total. Puis, afin de décrire les concentrations d’ivabradine et de son métabolite, un modèle de population prenant en compte l’effet de l’âge et du poids a été développé. En comparant les expositions plasmatiques, une dose par kilogramme plus élevée aurait été nécessaire chez les patients les plus jeunes pour atteindre un niveau d’exposition similaire aux patients plus âgés. Enfin, il a été monté que la relation PK/PD qui avait développé chez l’adulte était conservée dans la population pédiatrique. / New legislation governing the development and authorization of medicines for use in children was introduced in the European Union (EU) in January 2007. This Regulation aims to facilitate the development and accessibility of medicinal products for use in the paediatric population, to ensure that medicinal products used to treat the paediatric population are subject to ethical research of high quality and are appropriately authorised for use in the paediatric population, and to improve the information available on the use of medicinal products in the various paediatric populations. Several rewards and incentives for the development of paediatric medicines for children are available in the European Union (EU). In compliance with the paediatric European regulation, a study will be conducted in paediatric patients with CHF with the objective to determine the efficacious and safe dose of ivabradine, a compound already marketed in adults, and to assess its efficacy and safety in children over 1 year old. A first work was to help design a paediatric study for ivabradine focusing on: the paediatric formulation evaluation, the doses to be administered, the sampling design and the sampling technique. A study was conducted in order to assess the relative bioavailability (Frel) of the paediatric formulation and a similar Frel was observed between the paediatric formulation and the adult marketed tablet. PBPK modelling was used to predict initial doses to be administered in the paediatric study and to select the most appropriate sample time collections. The dried blood spot (DBS) technique was recommended in the clinical trial in children. A secondary objective was to perform a comparison of the prediction of ivabradine pharmacokinetics (PK) in children using a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) approach and allometric scaling of a population pharmacokinetic (PPK) model. Simulations obtained by both the PBPK approach and allometric scaling of a PPK model were compared a posteriori to the paediatric study observations. Both PPK and PBPK approaches allowed an adequate prediction of the PK of ivabradine and its metabolite in children. The second work was done after the study conduction in the paediatric population. The study was performed in 116 children (74 received ivabradine, 42 received the placebo) aged from 6 months to less than 18 years old and data were analysed. The relationship between blood and plasma concentrations was described using linear mixed effect models. In order to describe ivabradine and its metabolite blood concentrations in children, a joint population PK model was developed taking into account weight & age effects on PK parameters. Plasma exposure comparison indicated that higher dose/kg were necessary to achieve a similar exposure between younger and older children. The PK/PD relationship in adult patients is conserved in children.

Le syndrome d'Evans est défini par l'existence concomitante ou séquentielle de cytopénies auto-immunes, le plus souvent, anémie hémolytique et thrombopénie immunologique. Chez l'enfant, il peut être secondaire à une infection, une maladie auto-immune systémique ou un déficit immunitaire primitif. Alternativement, chez une grande partie des patients, l'étiologie n'est pas clairement identifiée. Les patients atteints de syndrome d'Evans présentent parfois d'autres atteintes, telles une auto-immunité d'organe, une lymphoprolifération bénigne ou un déficit immunitaire. L'objectif de ce travail était d'identifier des causes génétiques chez des enfants présentant un syndrome d'Evans sans étiologie sous-jacente identifiée. Nous avons centré notre étude sur des formes sévères à début pédiatrique en faisant l'hypothèse qu'une maladie monogénique serait plus fréquente dans ce groupe de patients. Nous avons mis à profit les technologies de séquençage haut débit « nouvelle génération » (NGS) pour réaliser et analyser le séquençage de l'exome de patients et de certains de leurs apparentés afin de mettre en évidence des gènes candidats potentiels. Ce travail a permis l'identification de 4 gènes candidats : LRBA, CTLA-4, STAT3 (mutations gain de fonction) et NFKBIA. L'implication des 3 premiers gènes dans de nouvelles maladies monogéniques où l'auto-immunité est au premier plan a été confirmée par d'autres équipes au cours de ce travail. Pour chacun de ces gènes, nous avons poursuivi 2 objectifs complémentaires : d'une part, tenter de valider l'implication des gènes identifiés dans la maladie des patients. Nous avons pour cela utilisé des approches et techniques variées : biochimie et protéomique afin d'identifier des partenaires protéiques, microscopie confocale pour localiser les protéines et leurs interactions, tests cellulaires in vitro pour mettre en évidence un défaut fonctionnel, marquages en cytométrie en flux pour identifier des modifications dans les sous-populations lymphocytaires. D'autre part, nous avons recherché d'autres mutations de ces gènes chez des patients de phénotype clinique similaire. Nous avons ainsi constitué et exploré 3 cohortes de patients présentant des mutations de LRBA, CTLA-4 ou STAT3. Nous avons rassemblé une cohorte de 18 patients porteurs d'une mutation de LRBA, répartis dans 11 familles. Cela nous a permis de préciser et d'étendre le spectre clinique de cette maladie de découverte récente, avec en particulier des atteintes articulaires sévères s'associant à un diabète précoce, ou des entéropathies. Nous avons identifié 15 nouvelles mutations de transmission autosomique récessive dans le gène LRBA, codant une protéine de fonction inconnue dont l'absence entraine une maladie principalement caractérisée par une poly-auto-immunité. Nous avons identifié 29 partenaires protéiques potentiels de LRBA et précisé la localisation de LRBA dans les différents compartiments cellulaires. Nous avons également établi une cohorte de 12 patients dans 10 familles présentant un déficit en CTLA-4 par haplo-insuffisance. Au delà de la mise en évidence de 9 nouvelles mutations, nous avons décrit une famille où la variation est transmise de façon autosomique récessive. Dans les déficits en LRBA et CTLA-4, nous avons mis en évidence une diminution du pourcentage de lymphocytes T régulateurs parmi les PBMC et une diminution de l'expression de CTLA-4 dans les lymphocytes T activés. Ceci corrobore l'interaction entre ces 2 protéines décrite en parallèle par une autre équipe. Nous avons montré que les spectres cliniques des déficits en LRBA et CTLA-4, fortement chevauchant dans les premières descriptions publiées, pourraient se différencier, malgré l'implication des lymphocytes T régulateurs dans ces 2 maladies. (...) / Evans syndrome is defined by the occurence of autoimmune cytopenias, either at the same time or sequential, mainly autoimmune hemolytic anemia and immune thrombocytopenia. In children, it may be secondary to infections, systemic autoimmune disease, or primary immune deficiency, though in most patients, its etiology isn't obvious. Patients affected with Evans syndrome can also present other features, such as autoimmunity toward a particular organ, benign lymphoproliferation or immunodeficiency. The main goal of this work was to identify genetic causes in children presenting an Evans syndrome without a known underlying etiology. We focused our study on severe, early onset forms of the disease, with the hypothesis that a monogenic disease would be more frequent in this group of patients. Taking advantage of high throughput "Next Generation" sequencing (NGS) techniques, we sequenced and analyzed exome from patients and their relatives in search for adequate candidate genes. We identified 4 candidate genes: LRBA, CTLA-4, STAT3 (gain-of-function mutations), and NFKBA. Implication of the first 3 genes in new monogenic diseases with autoimmunity as a key feature was also confirmed by others during the course of this work. For each gene, we pursued 2 complementary goals: First, we sought to validate the implication of the gene in the patients' disease. To do so, we used various techniques and approaches: biochemistry and proteomics to identify protein partners, confocal microscopy to localize proteins and interactions, in vitro cellular assays to bring to light functional defect, flow cytometry to identify changes in lymphocytes subpopulations. We also looked for other mutations of each gene in patients with a similar clinical presentation. Hence we created and explored 3 cohorts of patients presenting with mutations of LRBA, CTLA-4 or STAT3. We constituted a cohort of 18 patients with LRBA mutations within 11 families. We then were able to precise and extend the clinical spectrum of this recently described disease. In particular, we observed patients with severe chronic arthritis associated with diabetes mellitus or enteropathies. We identified 15 new mutations of autosomal recessive transmission in the LRBA gene, coding a protein of unknown function, which absence is responsible for a disease mainly characterized by autoimmune features. We identified 29 candidate protein partners of LRBA and precized LRBA localisation in cell compartiments. We also established a cohort of 12 patients within 10 families presenting CTLA-4 haploinsufficiency. Beyond describing 9 new mutations, we report a family with autosomal recessive transmission.In LRBA and CTLA-4 deficiencies, we showed a decrease of regulatory T lymphocyte subset proportion among PBMC and a decrease of CTLA-4 expression in activated T cells. These results support the interaction between these 2 proteins, described concurrently by another team. We showed that the clinical spectra of these 2 diseases, although widely overlapping in first published reports, could be different despite a role of regulatory T cells in both. Hence, organ-specific autoimmunity and lymphoproliferation are more frequent in LRBA deficiency whereas granuloma and hypogammaglobulinemia are more present in CTLA-4 deficiency. Theses results suggests a role of genetic modifyers, which remain to identify. Among our cohort of patients with Evans syndrome, we also identified 5 patients within 5 families presenting gain-of-function mutations of STAT3. 3 of those mutations were reported by others during our work and appeared de novo in our patients. Functional validation of the 4th one is in progress. The last mutation follows a recessive transmission and could exemplify a new transmission modality of this disease. (...)