La maladie rénale chronique (MRC) induit des anomalies du métabolisme phosphocalcique, avec des conséquences à la fois osseuses, vasculaires et biologiques. La prise en charge optimale de ces désordres représente un challenge quotidien pour le néphrologue pédiatre, à la fois sur le court terme (équilibre biologique) et sur le long terme (prévention des fractures, optimisation de la croissance et limitation de l’apparition des calcifications vasculaires). Peu d’outils sont actuellement disponibles pour évaluer ces atteintes, et de nouveaux outils prometteurs, à la fois biologiques (FGF23) et radiologiques (HR-pQCT) apparaissent. Néanmoins, les données pédiatriques sur ces outils restent rares. Cette thèse de doctorat a permis d’évaluer ces nouveaux moyens chez ces enfants MRC, notamment en évaluant l’HR-pQCT dans cette population, et en déterminant des valeurs de référence du FGF23 en fonction de l’âge, du sexe et de la fonction rénale. Nous avons pu aussi montrer que les concentrations circulantes de FGF23 ne sont pas dépendantes du sexe dans une population pédiatrique, mais qu’elles augmentent avec l’âge et l’indice de masse corporelle, mais aussi en cas d’antécédent de transplantation d’organe solide ou de traitement par corticostéroïdes. D’un point de vue plus fondamental, nous avons pu montrer que dans des monocytes issus de donneurs sains, une exposition au FGF23 induit une diminution de l’expression des 2 enzymes principales impliquées dans le métabolisme de la vitamine D (1α hydroxylase et 24 hydroxylase), en induisant également une diminution du peptide antimicrobien cathélicidine. Ces résultats permettent donc de décrire un nouveau rôle pour le FGF23 dans la régulation de l’immunité innée / Chronic kidney disease can induce mineral and bone disorders (CKD-MBD), with deleterious consequences for bone and vessels. The management of such abnormalities can be challenging, from the daily biological balance between calcium, phosphorus and PTH levels, to the long-term prevention of morbidities such as fractures, growth impairment and vascular calcifications. Some tools can help to accurately assess CKD-MBD, e.g., new bone imaging techniques (HR-pQCT) and FGF23, but they are rarely used in pediatric populations. In addition to evaluating HR-pQCT in CKD children and healthy controls, this PhD thesis allowed us to determine reference values for circulating FGF23 levels depending on age, gender and renal function; we also showed that FGF23 levels increased not only with age and BMI, but also in cases of solid organ transplant or corticosteroids therapy. We have also showed in vitro that FGF23 could inhibit the two key enzymes of vitamin D metabolism (1α hydroxylase et 24 hydroxylase) in monocytes issued from healthy donors, with in turn a decreased synthesis of the antimicrobial cathelicidin. These later results highlight a new role for FGF23 in innate immunity, and may bring new insights in the understanding of FGF23 deregulation during CKD

Depuis le début des années soixante-dix, le nombre de scanners par hôpitaux n’a fait qu’augmenter et leur utilisation est de plus en plus fréquente. Même si cette technique permet de donner des informations cliniques précieuses, elle a un revers qui est l’exposition du patient à des rayonnements ionisants. La sensibilité des enfants aux rayonnements est plus grande que celle des adultes, les enfants ont une espérance de vie importante et ont donc plus de risques de développer des cancers dans le futur. Il y a donc nécessité de tenter de réduire la dose au patient. Cette thèse vise donc à développer des stratégies d’optimisation sur les protocoles cliniques en utilisant des méthodes de simulation et de modélisation permettant de comprendre l’influence des paramètres des protocoles sur les indicateurs de qualité d’image et sur la dose délivrée au patient. Ce travail se divise en quatre parties: La première partie porte sur la modélisation de l’influence des paramètres des protocoles scanographiques sur deux indicateurs de qualité d’image et un indicateur de dose en utilisant la méthodologie des plans d’expériences. La seconde partie traite du développement d’un Protocole Générique Optimisé (PGO) pour la région de l’abdomen. A partir des données des modèles développés, un PGO recalculé pour cinq morphologies de patients pédiatriques et pour quatre modèles de scanners a été réalisé. L’ensemble des résultats, ont permis le développement d’un outil d’aide à l’optimisation permettant à l’utilisateur de générer un protocole optimisé en fonction du modèle de scanner et de la morphologie du patient. / For the last 10-years, computed tomography (CT) procedures and their increased use have been a major source for concern in the scientific community. This concern has been the starting point for several studies aiming to optimize the dose while maintaining a diagnostic image quality. In addition, it is important to pay special attention to dose levels for children (age range considered to be from a newborn baby to a 16-y-old patient). Indeed, children are more sensitive to ionizing radiations, and they have a longer life expectancy. Optimizing the CT protocols is a very difficult process due to the complexity of the acquisition parameters, starting with the individual patient characteristics, taking into account the available CT device and the required diagnostic image quality. This PhD project is contributing to the advancement of knowledge by: (1) Developing a new approach that can minimize the number of testing CT scans examinations while developing a predictive mathematical model allowing radiologists to prospectively anticipate how changes in protocols will affect the image quality and the delivered dose for four models of CT scan. (2) Setting-up a Generic Optimized Protocol (based on the size of the phantom CATPAHN 600) for four models of CT scan. (3) Developing a methodology to adapt the GOP to five sizes of pediatric patient using Size Specific Dose Estimate calculation (SSDE). (4) Evaluating subjective and objective image quality between size-based optimised CT protocol and age-based CT protocols. (5) Developing a CT protocol optimization tool and a tutorial helping the radiologists in the process of optimization.

Les médicaments sont évalués et reçoivent une autorisation de mise sur le marché (AMM) avant d'être prescrits. Ils sont généralement évalués chez des patients adultes, et utilisés chez les enfants en extrapolant les résultats obtenus chez les adultes. L'extrapolation de la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant intervient lors du développement clinique du médicament et lorsqu'il est prescrit (dans l'AMM ou hors AMM, ce qui est fréquent chez l'enfant). Ceci est dû aux contraintes de la recherche clinique en pédiatrie, qui conduit à un manque de données chez l'enfant. Une recommandation sur l'extrapolation est en cours de finalisation par l'Agence Européenne du Médicament. En utilisant une approche méta-épidémiologique, nous avons exploré les similitudes ou différences du bénéfice, de la balance bénéfice risque et de l'évolution sous placebo entre adultes et enfants à partir de méta-analyses d'essais randomisés en double aveugle contre placebo, ayant inclus des adultes et des enfants dans des indications et avec des médicaments identiques, et présentant des données séparées chez l'adulte et l'enfant. Par la suite, nous avons construit le modèle d'effet à partir des données adultes et l'avons utilisé pour prédire l'effet du traitement et calibrer la taille de l'essai clinique pédiatrique. Ces travaux mettent en avant l'importance d'utiliser toutes les données disponibles avant d'extrapoler la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant et de justifier les nouvelles études au regard des connaissances existantes. Cette démarche permet de réduire les répétitions inutiles d'essais cliniques, de mieux affecter les ressources destinées à la recherche, d'identifier les domaines pour lesquels les connaissances sont insuffisantes et ainsi optimiser la recherche clinique en pédiatrie. De manière plus globale, cela s'applique à tous types de recherche et permet d'éviter le gâchis au niveau du temps et des ressources investis / Drug interventions are evaluated and receive a Marketing Authorization (MA) before being prescribed. They are generally evaluated in adult patients and then prescribed to children by extrapolating the treatment effect observed in adults. The extrapolation of the benefit risk ratio from adults to children occurs during drug development and when prescribing drugs (within the MA or off-label, which is frequent in children). This is due to the specific constraints of pediatric clinical research leading to a lack of data in children. A framework for extrapolation is currently being finalized by the European Medicines Agency. Using a meta-epidemiological approach, we explored the similarities and differences of the benefit, the benefit risk ratio and the perceived placebo effect between adults and children from meta-analysis including randomized double-blinded placebo-controlled trials evaluating a drug intervention in an indication in adults and children with separate data for both populations. We then built the effect model using adult data to predict the treatment effect in children and calibrate future pediatric clinical trials. Our research highlights the importance of using all available evidence before extrapolating the benefit risk ratio from adults to children and to justify new studies in the context of existing evidence. This approach allows to reduce unnecessary repetitions of clinical trials, to better allocate resources, to identify gaps in knowledge and thus optimize pediatric clinical research. More generally, it applies to any research allowing to avoid a waste in the time and resources invested

De nos jours, l’étude biomécanique des structures osseuses représentent un enjeu pour différents domaines: accidentologie, prise en charge des pathologies osseuses, confort des personnes âgées, conception de prothèses innovantes, etc. Le but de cette thèse est de fournir des valeurs de référence représentatives de la qualité de l'os enfant en caractérisant des propriétés mécaniques et morphométriques du tissu osseux en croissance à différentes échelles. Les propriétés mécaniques ont été mesurées à 2 échelles différentes – mésoscopique et microscopique – selon 2 modalités expérimentales – spectroscopie à résonance ultrasonore et microindentation. Un autre volet de cette thèse concerne le développement d’une procédure d’analyse morphométrique adaptée au tissu osseux pour le traitement d’images obtenues par micro-tomographie (RX). Mieux connaître le tissu osseux juvénile est indispensable pour développer des modèles dédiés et ainsi mieux comprendre les mécanismes pathologiques caractéristiques de l'os en croissance (fracture en bois vert) pour améliorer le diagnostic et adapter les choix thérapeutiques pour les jeunes patients. / Nowadays, the biomechanical study of bone structures is a challenge for different fields: accidentology, management of bone pathologies, comfort for the elderly, design of innovative prostheses, etc. The aim of this thesis is to provide reference values representative of the quality of child bone by characterizing the mechanical and morphometric properties of growing bone tissue at different scales. Mechanical properties were measured at 2 different scales - mesoscopic and microscopic - in 2 experimental modalities – resonant ultrasound spectroscopy and microindentation. Another part of this thesis concerns the development of a morphometric analysis procedure adapted to bone tissue for the treatment of images obtained by micro-tomography (RX). A better knowledge of juvenile bone tissue is essential to develop dedicated models and thus better understand the pathological mechanisms characteristic of growing bone (greenstick fracture) to improve diagnosis and adapt therapeutic choices for young patients.

L’immunosuppression optimale après greffe d’organe solide est une balance délicate et propre à chaque individu entre le risque de rejet et les risques liés à une surexposition au traitement immunosuppresseur. L’évaluation de la fonction résiduelle des lymphocytes T après stimulation par un mitogène (pharmacodynamie effective) devrait permettre de mesurer l’effet direct des médicaments immunosuppresseurs sur leur cible. Nous avons étudié différents paramètres de pharmacodynamie effective chez 34 receveurs pédiatriques de greffe d’organes solides traités par tacrolimus et mycophénolate. Les tests proposés dans ce travail sont adaptés au milieu pédiatrique et à une réalisation en temps réel. La quantification du CD25 parmi les CD4 activés par l’OKT3 permet de distinguer deux groupes de patients selon leur degré d’immunosuppression. L’âge médian est plus bas et la concentration plasmatique médiane en MPA plus élevée dans le groupe de patients plus fortement immunosupprimés. L’étude des paramètres immunologiques pouvant influencer la réponse (sécrétion des interleukines, proportion des sous-populations lymphocytaires CD4, CD8, T naïfs et Trég) ainsi que l’étude du pouvoir de restauration de la fonction lymphocytaire par l’Il-2, la guanosine ou la xanthosine, ne permettent pas de mieux comprendre les variabilités interindividuelles observées. Ces résultats devront être confirmés sur une cohorte plus grande de patients afin de juger de leur intérêt en pratique clinique. / Optimal immunosuppression following solid organ transplantation is unique to each individual and requires a balance between risks of rejection and overexposure to immunosuppressive therapy. The evaluation of residual function of T lymphocytes after mitogen stimulation (effective pharmacodynamic monitoring) should allow measurement of the direct effect of immunosuppressive drugs on their target. We studied various parameters of effective pharmacodynamic monitoring in 34 paediatric patients receiving solid organ transplants and treated with tacrolimus and mycophenolate (MPA). The tests proposed in this work are adapted to the paediatric setting in real time. Quantification of CD25 among CD4 cells activated by OKT3 can differentiate two groups of patients according to their degree of immunosuppression. Median values for age and MPA plasma concentration are lower and higher, respectively, in the patient group most heavily immunosuppressed. Neither study of the parameters that may influence the response (secretion of interleukins, proportion of lymphocyte subpopulations CD4, CD8, naive and regulatory T cells) nor study of the restoration of basal cell function brought about by Il2, guanosine or xanthosine, helped to explain the observed inter-individual variability. These results should be confirmed in a larger cohort of patients in order to test their relevance in clinical practice.

Rationnelle. La ventilation mécanique invasive (VI) s’accompagne lorsqu’elle se prolonge, d’une augmentation de la morbimortalité. Jusqu’à 64% des enfants hospitalisés aux soins intensifs sont ventilés et peu de données épidémiologiques existent afin d’estimer précocement la durée du support ventilatoire. Objectifs. Déterminer l’incidence et les facteurs de risque précoces de ventilation mécanique invasive prolongée aux soins intensifs pédiatriques. Méthode. Nous avons conduit une étude descriptive rétroélective sur un an. Tous les épisodes de VI aux soins intensifs du Centre hospitalier universitaire Sainte Justine de Montréal ont été inclus. Les facteurs de risque de VI prolongée (≥ 96 heures) ont été déterminés par régression logistique. Résultats. Parmi les 360 épisodes de VI, 36% ont duré ≥ 96 heures. Les facteurs de risques de ventilation prolongée en analyse multivariée sont : âge <12 mois, score de PRISM ≥ 15 à l’admission, pression moyenne dans les voies aériennes ≥13 cm H2O au jour 1 de ventilation, utilisation de la sédation intraveineuse continue au jour 1 de ventilation et ventilation non invasive avant intubation. Conclusion. La VI prolongée survient chez environ un tiers des patients ventilés. Les patients de moins de 12 mois semblent être plus à risque que les enfants plus âgés et devraient bénéficier de stratégies différentes pour diminuer leur durée de ventilation mécanique. La sévérité de la maladie, l’agressivité du support ventilatoire, l’utilisation d’une sédation continue au premier jour de ventilation sont également des facteurs à considérer dans les études visant à diminuer la durée de support ventilatoire. / Rationale. Invasive mechanical ventilation is associated, if prolonged, with higher morbidity and mortality. Up to 64% of children hospitalized in pediatric intensive care units (PICU) require invasive ventilation but little epidemiological data are available on children requiring prolonged acute invasive mechanical ventilation. Objectives. To determine the incidence rate and early risk factors for prolonged acute invasive mechanical ventilation in children. Methods. We conducted a retrolective longitudinal cohort study over a one-year period. All consecutive episodes of invasive mechanical ventilation in the PICU of Sainte-Justine Hospital were included. Risk factors for prolonged (≥ 96 hours) versus short (< 96 hours) ventilation were determined by logistic regression. Results. Among the 360 episodes of invasive ventilation, 36% had a length ≥ 96 hours. Following multivariate analysis, significant risk factors for prolonged acute invasive mechanical ventilation were: age <12 months, PRISM score ≥ 15 at admission, mean airway pressure ≥13 cm H2O on day one, use of continuous intravenous sedation on day one and use of non-invasive ventilation prior to intubation. Conclusion. Prolonged acute mechanical ventilation occurs in approximately one third of ventilated children. Younger children (aged <12 months) may be different from older patients and may require different strategies to decrease the duration of mechanical ventilation. Severity of illness, the aggressiveness of ventilatory support required and the use of continuous intravenous sedation on the first day of ventilation are also risk factors to consider in trials aimed at reducing mechanical ventilation duration.

Les transfusions de globules rouges (GR) sont fréquentes aux soins intensifs pédiatriques (SIP). Cependant, il n’y a pas de donnée récente sur les pratiques transfusionnelles aux SIP. Les objectifs de notre étude étaient 1) de décrire les pratiques transfusionnelles aux SIP du CHU Sainte-Justine en y déterminant la fréquence des transfusions de GR et en caractérisant les déterminants de ces transfusions, 2) de comparer ces pratiques avec celles observées il y a dix ans, et 3) d’évaluer le degré d’adhérence à la recommandation principale d’une large étude randomisée contrôlée, l’étude TRIPICU, laquelle proposait une pratique précise chez les patients stabilisés. Nous avons réalisé une étude monocentrique prospective observationnelle d’une durée d’un an. L’information requise a été extraite des dossiers médicaux. Les déterminants des transfusions ont été recherchés quotidiennement jusqu’à la première transfusion pour les cas transfusés, ou jusqu’à la sortie des SIP pour les cas non transfusés. Les justifications des transfusions déclarées par les médecins traitants ont été compilées à l’aide d’un questionnaire. Il y a eu 913 admissions consécutives durant la période d’étude, dont 842 ont été retenues. Au moins une transfusion a été donnée à 144 patients (17.1%). Le taux moyen d’hémoglobine avant la première transfusion était de 77.3±27.2 g/L. Les déterminants d’un premier événement transfusionnel à l’analyse multivariée étaient le jeune âge (< 12 mois), la présence d’une cardiopathie congénitale, un nadir d’hémoglobine ≤ 70 g/L, la gravité de la maladie, et certaines dysfonctions d’organe. Les trois justifications de transfusions les plus fréquemment évoquées par les médecins étaient une hémoglobine basse, un transport en oxygène insuffisant et une instabilité hémodynamique. La recommandation principale de l’étude TRIPICU a été appliquée dans 96.4% des premiers événements transfusionnels. En conclusion, les transfusions de GR sont fréquentes aux SIP. Jeune âge, cardiopathie congénitale, hémoglobine basse, gravité de la maladie et certaines dysfonctions d’organes sont des déterminants significatifs de transfusions de GR aux SIP. La plupart des premiers événements transfusionnels furent prescrits en accord avec les récentes recommandations. / Red blood cell (RBC) transfusions are common in pediatric intensive care unit (PICU). However, there are no recent data on transfusion practices in PICU. Our objective was 1) to describe transfusion practice in PICU, which means that we aimed to determine the incidence rate and to characterize the determinants of RBC transfusion, 2) to compare this practice with that observed ten years earlier, and 3) to estimate the compliance to the recommendation of a large randomized clinical trial, the TRIPICU study. We conducted a single center prospective observational study over a one-year period. Information was abstracted from medical charts. Determinants of transfusion were searched for daily until the first transfusion in transfused cases or until PICU discharge in non-transfused cases. The justifications for transfusions claimed by the attending physicians were assessed using a questionnaire. Among 913 consecutive admissions, 842 were enrolled. At least one RBC transfusion was given in 144 patients (17.1%). The mean hemoglobin level before the first transfusion was 77.3±27.2 g/L. The determinants of a first transfusion event retained in the multivariate analysis were young age (< 12 months), congenital heart disease, lowest hemoglobin level ≤ 70 g/L, severity of illness, and some organ dysfunctions. The three most frequently quoted justifications for RBC transfusion were a low hemoglobin level, intent to improve oxygen delivery, and hemodynamic instability. The main recommendation of the TRIPICU study was applied in 96.4% of the first transfusion events. In conclusion, RBC transfusions are frequent in PICU. Young age, congenital heart disease, low hemoglobin level, severity of illness and some organ dysfunctions are significant determinants of RBC transfusions in PICU. Most first transfusion events were prescribed according to recent recommendations.

Malgré un intérêt grandissant pour la question du devenir des survivants de tumeur cérébrale pédiatrique, l’évaluation de leur équilibre est souvent négligée. Les objectifs de nos travaux étaient de 1) examiner les écrits portant sur l’équilibre chez les survivants de tumeur cérébrale pédiatrique; 2) comparer l'équilibre debout et la qualité de vie entre les survivants et un groupe d’enfants témoins; et 3) examiner l'association entre l'équilibre debout et qualité de vie chez les survivants. Notre recension des écrits démontra que les survivants de tumeur cérébrale présentent des troubles de l’équilibre, mais les limites méthodologiques des études nous empêchent de conclure de manière définitive. Ensuite, nous avons recruté un groupe d’enfants survivants d’une tumeur cérébrale de la fosse postérieure et un groupe d’enfants sains. Leur équilibre était évalué à l’aide du Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency-2nd edition (BOT-2) et du Pediatric Balance Scale (PBS). Certains participants ont aussi été évalués avec une plate-forme de force où les limites de stabilité étaient documentées. Finalement, tous les enfants et leurs parents remplissaient le Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL4.0). Nos résultats démontrent que les survivants présentent une diminution de l’équilibre mise en évidence par le BOT-2, mais que leur qualité de vie est similaire aux enfants sains. La performance au BOT-2 est associée à la dimension physique du PedsQL4.0, suggérant une relation entre l’équilibre et la qualité de vie. Nos résultats suggèrent qu’une évaluation de l’équilibre pourrait être bénéfique chez cette clientèle afin de mieux cerner ses besoins de réadaptation. / There is growing interest in studying outcomes in survivors of pediatric brain tumours. Physical outcomes, especially balance abilities, are less investigated. Objectives of this thesis are to: 1) examine the literature for balance outcomes in survivors of pediatric brain tumours, 2) compare standing balance and health-related quality of life (HRQOL) between survivors of pediatric posterior fossa brain tumours (PFBT) and typically-developing controls and 3) explore the association between balance and HRQOL. A comprehensive review demonstrated that although the literature suggests that survivors of pediatric brain tumours display ongoing balance deficits, studies have limitations, emphasizing the need for further research. Survivors of pediatric PFBT and typically-developing children were recruited and their balance assessed with the Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency-2nd edition (BOT-2) and Pediatric Balance Scale (PBS). Dynamic balance was also evaluated for some participants using a force platform. The Pediatric Quality of Life Inventory measured HRQOL. Statistical analyses included Mann-Whitney U tests to compare results between groups and Spearman's rank correlation coefficient to determine the association between balance and HRQOL. Balance abilities were significantly worse in survivors as measured by the BOT-2. The PBS displayed a ceiling effect. Certain laboratory outcome measures suggested balance difficulties. All participants’ HRQOL scores were within normative values. In survivors, an association was found between BOT-2 scores and the physical dimension of HRQOL. Survivors of PFBT demonstrate persistent balance difficulties, best assessed by the BOT-2; however, they report normal HRQOL. Future research should be collaborative and focus upon the best ways to manage balance deficits.

Ce travail de thèse porte sur l’application de la pharmacocinétique de population dans le but d’optimiser l’utilisation de certains médicaments chez les enfants immunosupprimés et subissant une greffe. Parmi les différents médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, l’utilisation du busulfan, du tacrolimus et du voriconazole reste problématique, notamment à cause d’une très grande variabilité interindividuelle de leur pharmacocinétique rendant nécessaire l’individualisation des doses par le suivi thérapeutique pharmacologique. De plus, ces médicaments n’ont pas fait l’objet d’études chez les enfants et les doses sont adaptées à partir des adultes. Cette dernière pratique ne prend pas en compte les particularités pharmacologiques qui caractérisent l’enfant tout au long de son développement et rend illusoire l’extrapolation aux enfants des données acquises chez les adultes. Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont étudié successivement la pharmacocinétique du busulfan, du voriconazole et du tacrolimus par une approche de population en une étape (modèles non-linéaires à effets mixtes). Ces modèles ont permis d’identifier les principales sources de variabilités interindividuelles sur les paramètres pharmacocinétiques. Les covariables identifiées sont la surface corporelle et le poids. Ces résultats confirment l’importance de tenir en compte l’effet de la croissance en pédiatrie. Ces paramètres ont été inclus de façon allométrique dans les modèles. Cette approche permet de séparer l’effet de la mesure anthropométrique d’autres covariables et permet la comparaison des paramètres pharmacocinétiques en pédiatrie avec ceux des adultes. La prise en compte de ces covariables explicatives devrait permettre d’améliorer la prise en charge a priori des patients. Ces modèles développés ont été évalués pour confirmer leur stabilité, leur performance de simulation et leur capacité à répondre aux objectifs initiaux de la modélisation. Dans le cas du busulfan, le modèle validé a été utilisé pour proposer par simulation une posologie qui améliorerait l’atteinte de l’exposition cible, diminuerait l’échec thérapeutique et les risques de toxicité. Le modèle développé pour le voriconazole, a permis de confirmer la grande variabilité interindividuelle dans sa pharmacocinétique chez les enfants immunosupprimés. Le nombre limité de patients n’a pas permis d’identifier des covariables expliquant cette variabilité. Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population du tacrolimus, un estimateur Bayesien a été mis au point, qui est le premier dans cette population de transplantés hépatiques pédiatriques. Cet estimateur permet de prédire les paramètres pharmacocinétiques et l’exposition individuelle au tacrolimus sur la base d’un nombre limité de prélèvements. En conclusion, les travaux de cette thèse ont permis d’appliquer la pharmacocinétique de population en pédiatrie pour explorer les caractéristiques propres à cette population, de décrire la variabilité pharmacocinétique des médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, en vue de l’individualisation du traitement. Les outils pharmacocinétiques développés s’inscrivent dans une démarche visant à diminuer le taux d'échec thérapeutique et l’incidence des effets indésirables ou toxiques chez les enfants immunosupprimés suite à une transplantation. / This thesis deals with the application of population pharmacokinetics in order to optimize the use of certain medications in immunocompromised children undergoing transplantation. Among the various drugs used in immunocompromised children, the use of busulfan, tacrolimus and voriconazole remains problematic, particularly because of high interindividual variability in their pharmacokinetics necessitating individualized doses based on therapeutic drug monitoring. In addition, these drugs have not been studied in children and the doses are adapted from adults. This practice does not take into account the pharmacological characteristics of pediatrics throughout their development and makes illusory the extrapolation of data acquired in adults to children. The work done in this thesis studied sequentially the pharmacokinetics of busulfan, voriconazole and tacrolimus by a population approach (non-linear mixed effects models). The developed models have identified the main sources of interindividual variability in the pharmacokinetic parameters of these drugs. The identified covariates are body surface area and weight. These results confirm the importance of taking into account the effect of growth in children. These parameters were allometrically included in the models. This approach allows separating the effect of size from other covariates and enables the comparison of pediatric pharmacokinetic parameters with those of adults. The inclusion of these explanatory covariates should improve the management a priori of patients. The developed models were evaluated to confirm their stability, performance, and their ability to answer the original objectives of modeling. In the case of busulfan, the validated model was used to simulate dosing regimens that improve reaching the target exposure, reduce treatment failure and toxicity episodes. The developed population pharmacokinetic model for voriconazole confirmed the large variability in its pharmacokinetics in immunocompromised children. The limited data did not allow identification of covariates explaining this variability. Based on the population pharmacokinetic model of tacrolimus, a Bayesian estimator was developed, which is the first in this population of pediatric liver transplant recipients. This estimator can predict pharmacokinetic parameters and individual exposure to tacrolimus based on a limited number of samples. In conclusion, this thesis allowed applying the population pharmacokinetics approach in pediatrics to explore the characteristics of this population and describe the pharmacokinetic variability of drugs used in immunocompromised children, for the individualization of treatment. Pharmacokinetic tools developed are part of efforts to decrease the rate of treatment failure and the incidence of adverse and toxic events in immunocompromised and transplanted pediatrics.

Chez l’enfant, l’insuffisance respiratoire aiguë est responsable de la majeure partie des admissions en soins intensifs. La population pédiatrique étant marquée par une grande hétérogénéité en termes d’âge, de pathologie respiratoire et de maturation pulmonaire, une individualisation de la prise en charge thérapeutique est indispensable. Dans ce contexte, différents outils sont disponibles pour évaluer de manière plus objective le travail respiratoire du patient en insuffisance respiratoire aiguë. Objectifs - Le principal objectif de la thèse est d’évaluer l’intérêt diagnostique et thérapeutique de la mesure du travail respiratoire dans l’insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique de l’enfant.Méthodes - Trois principaux outils d’évaluation du travail respiratoire ont été utilisés dans nos travaux : la mesure des pressions œsogastriques, la mesure de l’activité électrique du diaphragme et la mesure de la consommation en oxygène par la calorimétrie.Résultats - Nous avons pu mettre en évidence les intérêts de ces outils de mesure aux différents stades d’évolution de la maladie : (i) à la phase initiale pour indiquer l’initiation d’une ventilation non invasive et pour optimiser ces réglages ; (ii) à la phase d’évolution de la maladie pour évaluer l’interaction patient-ventilateur ; (iii) à la phase de sevrage ventilatoire pour détecter précocement une augmentation du travail respiratoire.Conclusion - Tout au long du processus évolutif de la maladie, la surveillance objective du travail respiratoire peut aider à comprendre les mécanismes de la maladie pulmonaire, optimiser les réglages de l’assistance respiratoire, et adapter les interventions thérapeutiques. / Acute respiratory failure is the leading cause of hospital admissions in the pediatric intensive care unit and is associated with significant morbidity and mortality. Since the pediatric population is characterized by a great heterogeneity in terms of age and respiratory pathology, individualization of therapeutic management is essential. Different minimally invasive methods have been described to assess the patient's work of breathing in acute respiratory failure.Objectives - The main objective of the project was to assess the diagnostic and therapeutic contribution of the measurement of the work of breathing in children with acute hypercapnic respiratory failure.Methods - We used in the present work three tools to assess the work of breathing: oesogastric pressures, electrical activity of the diaphragm monitoring and oxygen consumption measurements.Results - We highlighted how these different methods are valuable during the ICU stay: (i) in the early phase of the disease to initiate or withdraw noninvasive ventilation and to optimize its settings; (ii) in the recovery phase to evaluate the patient-ventilator interaction; (iii) during the weaning process to early detect an increase in work of breathing.Conclusion - Throughout the disease process, the work of breathing assessment can be useful to enhance our understanding of the pathophysiology of lung disease, to optimize mechanical ventilation settings and adapt therapeutic interventions.