La recherche scientifique vise à produire des connaissances objectives, tandis que l'éthique s'intéresse à la réalisation des valeurs. Malgré l'éloignement de ces deux domaines, cette thèse vise à montrer de quelle façon sciences et valeurs se forment et s'informent mutuellement. <br />Ce travail s'appuie sur une étude de cas, celui de la constitution de fichiers de données à caractère personnel par les épidémiologistes, et vise à éclaire les problèmes éthiques et épidémiologiques que suscitent ces fichiers. Une approche historique permet de retracer l'émergence en France de la loi du 1er juillet 1994 qui encadre – c'est-à-dire à la fois permet et contraint – de telles pratiques à finalité scientifique. Les notions directrices du questionnement éthique sur la recherche avec l'être humain (mesures invasives, respect des personnes, consentement, respect du secret médical) sont alors retravaillées sous un jour nouveau. <br />L'épidémiologie est une science située à mi-chemin entre clinique et santé publique, entre action et recherche, et elle se révèle profondément hétérogène dans ses pratiques. Une approche de terrain, centrée sur l'activité évaluatrice du Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en matière de Recherche dans le Domaine de la Santé (CCTIRS), a permis d'analyser les normes de qualité scientifique en ce domaine. <br />Questionner philosophiquement la mise à l'épreuve de la scientificité de l'épidémiologie dans le cadre des normes de confidentialité conduit (1) à raviver le problème de la démarcation science/non-science et (2) à souligner le rôle que certaines valeurs constitutives de l'intentionnalité scientifique ont à jouer dans le partage entre l'authentique et l'inauthentique en matière de recherche.

Contexte : Les neuroleptiques sont souvent prescrits chez les sujets âgés et les patients souffrant de schizophrénie qui sont des personnes vulnérables. Notre objectif était d'étudier l'impact des NLP en situation réelle de prescription, dans ces deux populations. Etude 1. Consommation de neuroleptiques et décès en période de canicule chez les sujets âgés. A partir de données de l'Assurance Maladie, nous avons comparé les prescriptions de NLP chez des sujets âgés décédés pendant la canicule d'août 2003 (n=11624) aux prescriptions de témoins non décédés. Nous avons mis en évidence une association entre risque de décès et consommation de neuroleptiques, que ce soit juste avant ou pendant le pic de canicule et indépendamment d'autres médicaments, d'une démence ou d'une pathologie cardiaque. Etude 2. Efficacité réelle des NLP chez les patients souffrant de schizophrénie. A partir de données d'une cohorte observationnelle ayant inclus en France entière des schizophrènes adultes, nous avons montré que chez les patients déjà traités par NLP (n=5500), il y avait une association entre traitement par antipsychotique atypique (vs. NLP classique) et une meilleure satisfaction avec les soins et ce, pour tous les AA pris en compte et indépendamment du niveau de symptomatologie. Par ailleurs, chez les patients naïfs vis-à-vis de tout NLP et pour qui un traitement était introduit pour la première fois (n=467), un tiers des patients ne s'améliorait pas. Les facteurs prédictifs d'une meilleure réponse clinique étaient une moindre sévérité initiale globale des symptômes et des symptômes négatifs de schizophrénie. Au total, il existait cinq types de trajectoires d'évolution clinique.

Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans les pays industrialisés, incluant la France. L’utilisation croissante de ces médicaments dans la population générale suscite de multiples préoccupations quant à leurs effets indésirables sur la santé des populations. Plusieurs travaux de recherche se sont récemment intéressés à l’impact de l’utilisation prolongée de ces médicaments sur le risque cardiométabolique. Toutefois, les résultats produits sont contradictoires, limitées et ne concernaient pas la population Française. L’objectif général de ce travail de thèse consiste donc à étudier, à partir des données de deux grandes cohortes françaises (E3N et D.E.S.I.R.), l’association entre l’utilisation de médicaments antidépresseurs et le risque cardiométabolique, en essayant d’en comprendre les mécanismes sous-jacents. La première étude a montré que l’utilisation d’antidépresseurs était associée à un risque accru de diabète de type II. Cependant, l’association était évidente uniquement chez les femmes qui avaient plus de consultations médicales au cours des douze derniers mois. Les résultats de la seconde étude n’ont montré aucune association entre l’utilisation d’antidépresseurs et les marqueurs physio-biologiques qui caractérisent le diabète tels que : la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée, la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline. Enfin la troisième étude de ce travail de thèse a mis en évidence un risque accru de syndrome métabolique chez les utilisateurs d’antidépresseurs même si l’effet semblait se potentialiser chez les hommes uniquement. Les résultats de ces études apportent des éléments en faveur de l’hypothèse d’un biais de détection pour expliquer l’association observée entre utilisation d’antidépresseurs et diabète. Ce travail de thèse a permis de clarifier l’association entre l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte et le risque cardiométabolique. Les implications scientifiques, cliniques et de santé publique sont discutées. / Antidepressants are among the most frequently prescribed medications in industrialized countries, including France. The increasing use of antidepressants in the general population has led to concerns about their adverse effects on health. Recently, important research work has focused on the impact of the prolonged use of antidepressants on cardiometabolic risk. However, the results produced were conflicting, limited and were not based on French population. The general objective of this thesis is therefore to study, based on data from two large French cohorts (E3N and D.E.S.I.R.), the association between the use of antidepressant drugs and cardiometabolic risk, with the ambition to understand the underlying mechanisms. The first study showed antidepressant medication use to be associated with an increased risk of type II diabetes. However, this association was evident only in women with more medical visits in the last twelve months. The results of the second study shows no association between antidepressant medication use and physio-biological markers that characterize diabetes such as fasting plasma glucose, glycated haemoglobin, β-cell function and insulin sensitivity. Finally, the third study showed an increased risk of metabolic syndrome among users of antidepressants, although the effect was apparent in men only. The results of these studies provide evidence supporting the hypothesis of a detection bias to explain the observed association between antidepressants use and diabetes. This work has helped to clarify the association between the use of antidepressants in adults and cardiometabolic risk. The scientific, clinical and public health implications are discussed.

L'obtention des données a été subventionnée par CIORA (Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology Care). CIORA a aussi financé l'analyse des données effectuées par Justine Zehr. L'Initiative Canadienne Pour Des Resultats En Soins Rhumatologiques (ICORA) a financé l'obtention des données et une partie de l'analyse statistique présentée dans ce mémoire. / La plupart des femmes ayant été atteintes d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) continuent de souffrir d’arthrite à l’âge adulte. Certains des médicaments utilisés dans le traitement de l’arthrite tels que les corticostéroïdes et les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne sont pas recommandés durant la grossesse. Le but de ce mémoire est d’estimer l’impact de la prise de ces médicaments sur les événements néfastes à l’accouchement chez ces femmes et leur bébé. Des données administratives sur les prescriptions de médicaments et les hospitalisations d’une cohorte de 1756 femmes ayant souffert d’AJI sont utilisées. Elles ont permis de reconstruire l’historique de consommation de médicaments contre l’arthrite chez les femmes durant la grossesse et l’année précédente. Pour ce faire, deux sous-cohortes de femmes ayant souffert d’AJI ont été formées : une pour la période grossesse et une autre pour la grossesse et l’année précédant celle-ci. Les événements d’intérêt étaient : malformations congénitales, complications néonatales, complications maternelles et petit poids pour l’âge gestationnel. Les proportions de cas présentant l’un de ces événements variaient entre 11,52% et 37,08%. Les médicaments ont été modélisés en terme d’utilisation ou de durée totale de consommation durant la période d’étude. Pour chaque événement, des modèles logistiques ont été estimés pour mesurer l’association entre la prise de médicaments et l’événement, en ajustant pour des variables de confusion potentielles : hypertension avant la grossesse, âge à l’accouchement et obtention du diplôme de secondaire. La consommation de corticostéroïdes semble augmenter statistiquement significativement le risque de présenter des malformations congénitales mais n’avoir aucun impact sur les autres événements. Aucun lien statistiquement significatif n’a été observé entre la consommation de AINS et les événements d’intérêt. / Most women diagnosed with juvenile idiopathic arthritis (JIA) continue to suffer from arthritis in adulthood. Some of the drugs used to treat arthritis such as corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are not recommended during pregnancy. The objective of this thesis is to estimate the impact of these drugs on adverse birth outcomes in women previously diagnosed with JIA and their baby. Administrative data on drug prescriptions and hospitalizations in a cohort of 1756 women with a history of JIA were used to determine individual histories of drug use for the treatment of arthritis during pregnancy and during the year leading to the pregnancy. Two sub-cohorts of women who suffered from JIA were created : one corresponding to the pregnancy and the other to the pregnancy and the year leading to the pregnancy. The events of interest were : congenital anomalies, neonatal adverse outcomes, maternal adverse outcomes and small for gestational age babies. Proportions of the events ranged between 11,52% and 37,08%. Drugs were modelled in terms of use or duration of use during each of the study periods. Logistic regression models were fitted to measure the association between drugs and each of the events, adjusting for the following potential confounding variables : hypertension before pregnancy, maternal age and graduating from high school. The consumption of corticosteroids was associated with a statistically significant increased risk of congenital anomalies but had no impact on the other adverse events. No statistically significant associations were observed between consumption of NSAIDs and the adverse events of interest.

Contexte : Les neuroleptiques sont souvent prescrits chez les sujets âgés et les patients souffrant de schizophrénie qui sont des personnes vulnérables. Notre objectif était d’étudier l’impact des NLP en situation réelle de prescription, dans ces deux populations. Etude 1. Consommation de neuroleptiques et décès en période de canicule chez les sujets âgés. A partir de données de l’Assurance Maladie, nous avons comparé les prescriptions de NLP chez des sujets âgés décédés pendant la canicule d’août 2003 (n=11624) aux prescriptions de témoins non décédés. Nous avons mis en évidence une association entre risque de décès et consommation de neuroleptiques, que ce soit juste avant ou pendant le pic de canicule et indépendamment d’autres médicaments, d’une démence ou d’une pathologie cardiaque. Etude 2. Efficacité réelle des NLP chez les patients souffrant de schizophrénie. A partir de données d’une cohorte observationnelle ayant inclus en France entière des schizophrènes adultes, nous avons montré que chez les patients déjà traités par NLP (n=5500), il y avait une association entre traitement par antipsychotique atypique (vs. NLP classique) et une meilleure satisfaction avec les soins et ce, pour tous les AA pris en compte et indépendamment du niveau de symptomatologie. Par ailleurs, chez les patients naïfs vis-à-vis de tout NLP et pour qui un traitement était introduit pour la première fois (n=467), un tiers des patients ne s’améliorait pas. Les facteurs prédictifs d’une meilleure réponse clinique étaient une moindre sévérité initiale globale des symptômes et des symptômes négatifs de schizophrénie. Au total, il existait cinq types de trajectoires d’évolution clinique. / Context : Antipsychotic drugs (AD) are often prescribed to elderly people and patients with schizophrenia and both populations are fragile. The aim of the present thesis was to investigate the impact of AD in these patients, in a real-life setting. Study 1. Antipsychotic drug use during a heatwave and risk of death, in older people. Using data from the French Social Security, prescriptions of older people who died during the heatwave in August 2003 (n=11624) were compared to these of controls who survived. An association was evidenced between a prescription of AD and death, in the periods just preceding and during the heatwave, independently of other psychotropic drugs, dementia or cardiac disease. Study 2. Effectiveness of AD in schizophrenia patients. Using data from a French nationwide observational study, we found that in patients treated for schizophrenia (n=5500), a higher level of satisfaction was independently associated with being on second-generation AD as compared to first-generation AD. Also, in drug-naive patients (n=467) followed up during 6 months after a first AD initiation, one third of the patients did not experience any improvement of symptoms. The factors predictive of a better clinical response were lower levels of baseline negative symptoms and overall severity of symptoms. A total of 5 trajectories of clinical evolution were identified.

En France, le syndrome coronaire aigu (SCA) représente environ 100 000 hospitalisations par an. Il est recommandé, en prévention secondaire du SCA, un traitement combinant quatre classes médicamenteuses : bêtabloquants, antiagrégants plaquettaires, statines, et inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II(combinaison BASI). L’objectif de ce travail était l’étude, en situation réelle de soin et en population générale, de l’utilisation et de l’effectivité de la combinaison thérapeutique recommandée en prévention secondaire du SCA. Nous avons d’abord exploré le potentiel représenté par les bases de données médicoadministratives françaises pour cette évaluation. Nous avons ensuite étudié l’utilisation de la combinaison BASI : 42 % des patients étaient traités par la combinaison BASI en post-SCA et 57 % d’entre eux étaient encore traités à deux ans ; la persistance au traitement était plus faible chez les patients âgés, chez ceux ayant d’autres co-morbidités et chez ceux ayant eu un SCA de nature autre qu’un infarctus du myocarde.Nous avons enfin étudié l’effectivité de la combinaison BASI : la combinaison BASI était la combinaison thérapeutique la plus effective à long terme après un SCA chez les patients avec antécédent d’insuffisance cardiaque ; chez les patients sans antécédent de ce type la combinaison sans bêtabloquants n’était pas associée à une augmentation du risque.Ces résultats permettent de reconsidérer l’intérêt à long terme de l’ensemble de la combinaison BASI en post-SCA chez tous les patients et mettent en avant la nécessité de renforcer les stratégies d’éducation thérapeutique. / Acute coronary syndrome (ACS) causes approximately 100,000 hospitalisations per year in France. In secondary prevention of ACS, guidelines advocate pharmacological treatment combining four drug classes: beta-blockers, antiplatelet agents, statins and angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers (recommended combination).The aim of this work was to study, in real life and among the general population, the use and the effectiveness of the recommended combination for secondary prevention of ACS.Firstly, we explored the potential represented by the French claims databases in this context. Secondly, we studied the use of the recommended combination: 42% of patients were treated with the recommended combination in post-ACS and 57% of them were still treated two years after; persistence to combination was lower in older patients, in those with other comorbidities and those who had an ACS different of myocardial infarction. Thirdly, we studied the effectiveness of the recommended combination: the recommended combination was the most effective combination therapy at long-term in post-ACS patients with history of heart failure; in patients without such history the combination without betablockers was not associated with an increased risk. These results could help reconsidering the long-term interest of the full recommended combination in all ACS patients and highlight the need to strengthen patient education strategies.

L’analyse de la causalité, qui consiste à déterminer si la prise d’un médicament est la cause de la survenue d’un événement, est la problématique centrale de la pharmacovigilance et de la pharmaco-épidémiologie.La première partie de ce travail aborde l’étude de la causalité au plan individuel, au travers des méthodes d’imputabilité. Nous avons d’abord comparé une méthode d’imputabilité récemment développée, la méthode logistique, et la méthode d’imputabilité officiellement utilisée en France à un jugement consensuel d’experts pris comme référence. Les résultats montrent que la méthode française d’imputabilité tend à sous-coter la responsabilité du médicament (faible sensibilité) alors que la méthode logistique tend à la surestimer (faible spécificité). Par la suite, une nouvelle version de la méthode française d’imputabilité visant à améliorer sa sensibilité et son pouvoir discriminant a été proposée. Le travail de validation portant sur cette méthode réactualisée montre une amélioration de sa sensibilité et des résultats se rapprochant plus du jugement consensuel d’experts. Pour la méthode logistique, les critères d’imputabilité et leurs poids ont été réévalués sur un échantillon plus important d’observations que celui ayant servi à la pondération initiale. La validité de cette nouvelle version et celle de l’un des algorithmes les plus couramment utilisés en pharmacovigilance, la méthode Naranjo, ont été comparées à un jugement consensuel d’experts. Les résultats concernant la validité interne et les qualités prédictives de la méthode Naranjo ne sont pas satisfaisants alors que la méthode logistique présente une spécificité améliorée ainsi qu’une bonne sensibilité et valeurs prédictives. Cette dernière méthode présente donc des caractéristiques qui devraient améliorer l’évaluation de la responsabilité des médicaments dans la survenue des événements indésirables. La mise en place de méthode d’imputabilité spécifique à une classe thérapeutique et/ou à un type d’événement indésirable pourrait aussi améliorer l’évaluation des événements indésirables. Nous proposons une grille d’imputabilité adaptée aux accidents hémorragiques sous antithrombotique. Dans la deuxième partie de cette thèse, l’analyse épidémiologique de la causalité est abordée en proposant deux méthodes : l’analyse populationnelle des cas individuels, en particulier leur délai de survenue après exposition médicamenteuse, et l’approche cas-population. Bien que beaucoup moins robustes que les méthodes classiques, elles sont testées sur des problématiques réelles de pharmacovigilance et les résultats montrent qu’elles peuvent être utiles pour une première exploration d’une association causale potentielle. En conclusion, ce travail méthodologique pourrait aider à mieux évaluer la responsabilité des médicaments dans la survenue d’événements indésirables après leurs autorisations de mise sur le marché. / The analysis of causality, which consists of determining if drug intake is the cause of the event occurrence, is the central issue of pharmacovigilance and pharmacoepidemiology. The first part of this work deals with the study of causality assessment methods at the level of individual cases. We first compared the recently developed logistic causality assessment method and the method officially used in France, to consensusual expert judgement taking as a reference. The results showed that the French causality assessment method tended to underestimate the responsibility of the drug (low sensitivity) whereas the logistic method tended to overestimate it (low specificity). Subsequently a new version of the French causality assessment method aiming to improve its sensitivity and discriminating power was proposed. The validation phase of this updated method showed improved sensitivity and a performance closer to consensual expert judgement. For the logistic method, the criteria of causality assessment and their weights were re-evaluated on a larger sample of drug-event pairs that had been used in the initial weighting. The validity of this method and that of one of the most commonly used algorithms in pharmacovigilance, the Naranjo method, were compared to consensual expert judgement. Results concerning the internal validity and the predictive qualities of the Naranjo method were not satisfactory while the logistic method presented an improved specificity and good sensitivity and predictive values. The logistic method now presents characteristics that should improve the assessment of drug responsibility in the occurrence of adverse events. The implementation of causality assessment method specific to a therapeutic class and / or to a type of adverse event could also improve the assessment of adverse events. We proposed a scale adapted to hemorrhages with antithrombotics and derived from the French causality assessment method. In the second part of this thesis, the epidemiological analysis of causality was tackled by proposing two methods: the populational analysis of individual cases, in particular their time to onset after drug exposure, and the case-population approach. Although less robust than the conventional methods, these were tested on real problems of pharmacovigilance and the results indicate that they may be useful for an initial exploration of a potential causal association. In conclusion, this methodological work could help to better assess drug causality in the occurrence of adverse event in post maketing surveillance.