Submitted by Verônica Esteves (vevenesteves@gmail.com) on 2017-09-28T17:28:41Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação Carolina Barbara - AVALIAÇÃO DE POLIMORFISMOS NO.pdf: 2844302 bytes, checksum: d3ce9355ae4a9633c9b9e0c88ce683c5 (MD5) / Approved for entry into archive by Verônica Esteves (vevenesteves@gmail.com) on 2017-09-28T17:29:03Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação Carolina Barbara - AVALIAÇÃO DE POLIMORFISMOS NO.pdf: 2844302 bytes, checksum: d3ce9355ae4a9633c9b9e0c88ce683c5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-28T17:29:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação Carolina Barbara - AVALIAÇÃO DE POLIMORFISMOS NO.pdf: 2844302 bytes, checksum: d3ce9355ae4a9633c9b9e0c88ce683c5 (MD5) Previous issue date: 2012 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS-Fiocruz) / Cerca de 10-15% das causas de mortalidade e morbidade materna em países desenvolvidos e 37% das causas de morte obstétricas diretas no Brasil podem ser associadas à pré-eclâmpsia. A pré-eclâmpsia é uma patologia multissistêmica definida por uma hipertensão associada a uma proteinúria, após a 20ª semana de gestação. As manifestações clínicas desta doença podem se apresentar como uma síndrome materna ou fetal e de acordo com a gravidade podem ser classificadas em leve ou severa e de início precoce ou tardio. Apesar do conhecimento limitado sobre esta patologia, existem fortes evidências de envolvimento do componente genético na etiologia da pré-eclâmpsia. O fator de crescimento epidérmico (EGF) desempenha um papel importante na regulação do crescimento, proliferação e diferenciação celular, através da ligação ao seu receptor, o EGFR. Acredita-se que este fator esteja relacionado com a regulação do crescimento e da função placentária durante a gestação. Variações na sequência do DNA desses genes podem levar a uma alteração nos níveis de transcrição gênica e, como consequência, ser responsável por mudanças nos níveis de produção e/ou atividade desses fatores. O polimorfismo EGF +61 G>A está associado com a produção in vitro da proteína EGF e os polimorfismos EGFR -216 G>T e -191 C>A estão correlacionados a mudanças na atividade do promotor e na expressão de RNAm desse gene. O objetivo geral do nosso estudo foi avaliar uma possível associação entre polimorfismos funcionais nos genes EGF (+61 G>A) e EGFR (-216 G>T e -191 C>A) e a susceptibilidade à pré-eclâmpsia severa na população de gestantes do Estado do Rio de Janeiro, através de um estudo caso-controle. Como objetivos específicos, além de analisarmos uma possível interação entre os polimorfismos no desenvolvimento da pré-eclâmpsia severa, buscamos associar os polimorfismos ao histórico familiar da doença. O estudo foi composto por dois grupos, pareados por etnia: um grupo caso composto por 98 mulheres com pré-eclâmpsia severa e um grupo controle com 98 mulheres saudáveis. Os polimorfismos EGF (+61 G>A) e EGFR (-216 G>T e -191 C>A) foram avaliados pela reação em cadeia da polimerase seguida por análise de polimorfismos por tamanho de fragmentos de restrição (PCR-RFLP). As variáveis categóricas, frequências alélicas e genotípicas foram comparadas através do teste do exato de Fisher, e o teste t de Student foi utilizado para comparação das variáveis contínuas em cada grupo. Os resultados demonstram que o alelo A do polimorfismo -191 do gene EGFR está associado com a susceptibilidade à pré-eclâmpsia severa (p<0,05). Não houve associação significativa entre os outros polimorfismos (EGF +61 G>A e EGFR -216 G>T) e a susceptibilidade à pré-eclâmpsia severa (p>0,05), assim como também não foi encontrada relação entre a interação dos polimorfismos, histórico familiar e o desenvolvimento da pré-eclâmpsia severa. Além desses resultados, também foram encontradas diferenças significativas ao avaliarmos as características demográficas e clínicas entre os grupos. Este é o primeiro estudo a avaliar associações entre pré-eclâmpsia severa e os polimorfismos -216 G>T e -191C>A do gene EGFR e o primeiro estudo na população brasileira a investigar a associação do polimorfismo EGF +61 G>A e a doença. Com esse achado, podemos sugerir que o polimorfismo, o -191C>A do gene EGFR, possa ser o responsável por alguma regulação na produção do EGFR, e que através dessa regulação possa desempenhar algum papel importante na susceptibilidade à pré-eclâmpsia severa em mulheres do Estado do Rio de Janeiro. / About 10-15% of maternal deaths in development countries and approximately 37% of direct obstetrics deaths in Brazil can be assigned to preeclampsia. Preeclampsia is a multisystem disorder that usually occurs after 20 week of pregnancy and it is determined by the presence of hypertension associated with proteinuria. The clinical findings of preeclampsia can manifest as either a maternal syndrome or fetal syndrome. In addition, the preeclampsia can be classified as mild to severe, and in early or late-onset preeclampsia. Despite the limited knowledge of this pathology, there is a strong evidence of involvement of the genetic component in the etiology of preeclampsia. The epidermal growth factor (EGF) plays an important role in regulating cell growth, proliferation and differentiation, through binding its receptor, EGFR. Evidences suggest that this growth factor and its receptor are involved in growth regulation of placental function during the pregnancy. Variations in the DNA sequence in the EGF and EGFR genes can lead to an altered gene transcription and consequently can be responsible for changes in production and/or activity of these factors. The EGF +61 G>A polymorphism is significantly associated with in-vitro EGF protein production and the EGFR -216 G>T and -191 C>A polymorphisms are correlated with changes in promoter activity and expression of EGFR mRNA. The aim of this study was to verify the association between EGF +61 G>A, EGFR -216 G>T and -191 C>A polymorphisms and susceptibility to severe preeclampsia in the population of Rio de Janeiro through a case-control design. The specific objectives were to assess the association between these polymorphisms and the history family of preeclampsia, and also to analyze a possible interaction among these polymorphisms on the development of severe preeclampsia. The study was composed by two groups matched by ethnicity: the case group with 98 women with severe preeclampsia and the control group with 98 healthy women. Polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism analyses (PCR-RFLP) were performed to genotype EGF +61 G>A, EGFR -216 G>T and -191 C>A polymorphisms. Categorical variables, allelic and genotype frequencies were compared in each group applying Fisher´s exact test and a Student t test was used for continuous variables. The results showed that the A allele of the -191 C>A polymorphism of the EGFR gene is associated with susceptibility to severe preeclampsia (P<0,05). There were no significant association between severe preeclampsia and +61 G>A EGF and -216 G>T EGFR polymorphisms (P>0,05), as well as no correlation was found between the interaction of these polymorphisms, history family and the development of severe preeclampsia. We also found differences when we evaluated demographic and clinical characteristics between the two groups. This is the first study to assess the associations between -191 C>A and -216 G>T EGFR genetics polymorphisms and severe preeclampsia and the first study in Brazilian population to investigate the association between +61 G>A EGF polymorphism and severe preeclampsia. These findings suggest that the polymorphism-191C>A of the EGFR gene may be responsible for some regulation in the production of the EGFR, and that through this regulation this polymorphism might play an important role in the susceptibility to severe preeclampsia in women from Rio de Janeiro.

A pré-eclâmpsia (PE) é a maior causa de mortalidade e morbidade materna e perinatal. Sua etiologia permanece desconhecida, o que torna impossível a realização de prevenção primária dessa doença. O entendimento do perfil de substâncias que estão alteradas na PE é de relevância para poder atuar preventivamente. Considerando que vários hormônios envolvidos na resposta imunológica participam da fisiopatologia da PE e que, como demonstrado recentemente, a melatonina tem papel relevante na fisiopatologia da inflamação aguda, nossa hipótese seria que este hormônio poderia também atuar fisiopatologia da PE. OBJETIVOS: avaliar o perfil de citocinas e hormônios no soro de pacientes com PE para estabelecer se o eixo imune-pineal estaria ativado nesta doença. MÉTODOS: Realizamos estudo prospectivo caso-controle, no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no período de Outubro de 2010 a Outubro de 2013. O grupo experimental foi formado por pacientes com PE pura no momento do diagnóstico (sem medicação anti-hipertensiva inicial por 24h). Gestantes saudáveis e normotensas, pareadas por idade materna, idade gestacional e paridade, foram selecionadas como controles. Citocinas (TNF, IL-8, IL-6, IL-1beta, IL-4, IFN-y , VEGF , IL-10, IL-12p40, IL-17 e IL-2), cortisol, níveis séricos de melatonina pela manhã (08h-11h) e à noite (23h- 01h), assim como os níveis de 6-sulfatoximelatonina (6-SMT) nos diferentes períodos do dia (bl1:12h-18h, bl2:18h-24h,bl3:24h-06h,bl4:06-12h) foram avaliados por MULTIPLEX e ELISA. A diferença entre os grupos foi avaliada por Two-way ANOVA seguido de pós teste de Bonferroni. Foi considerada significativamente diferente quando a probabilidade da hipótese nula foi rejeitada (p < 0,05). A correlação entre parâmetros foi avaliada por regressão linear simples e teste de Pearson. RESULTADOS: De um total de 31 pacientes inicialmente avaliadas, 14 gestantes com PE e 12 controles foram incluídas. As características das pacientes (idade materna, paridade e idade gestacional) foram semelhantes em ambos os grupos (p > 0.05). A concentração plasmática de TNF e IL-8 foi significativamente maior em pacientes com PE do que em controles, e não foi detectada a presença de IL-6, IL-1beta, VEGF, IL-10, IL-17, IL-12p40 em ambos os grupos. A concentração de IL-4 foi similar em ambos os grupos. Níveis séricos de IFNy tenderam a ser maiores em pacientes com PE. A análise dos dados mostrou uma correlação significativamente positiva entre as concentrações plasmáticas de melatonina e TNF; melatonina e IL-8; e TNF e IL-8 no grupo PE durante período diurno. Os níveis diurnos de cortisol foram mais altos em ambos os grupos quando comparados com os noturnos; entretanto pacientes com PE apresentam níveis significativamente reduzidos de cortisol pela manhã quando comparados com o grupo controle. Níveis séricos de melatonina na pré-eclâmpsia quando comparados com controles foram maiores pela manhã, mas não à noite. O grupo controle apresentou um padrão esperado do ritmo dia/noite de melatonina, enquanto a pré-eclâmpsia não apresentou diferença significativa entre dia e noite. O ritmo circadiano de 6-SMT foi constatado em ambos os grupos, porém o valor excretado durante o dia foi maior no grupo PE que no controle. CONCLUSÃO: Nossos resultados sugerem que a PE altera negativamente o eixo hipotálamohipófise- adrenal, induzindo um aumento no TNF, que sinaliza uma resposta inflamatória aguda. Além disso, acredita-se que os altos níveis de IL-8 e TNF possam configurar um sistema de retroalimentação que contribui para o desenvolvimento do quadro e ativação do eixo-imune pineal. Portanto, este efeito pode estar associado com o aumento da melatonina diurna na PE, induzida por TNF em células imunocompetentes ativadas. Diante disso, nossos dados sugerem que o aumento tanto de melatonina como de 6-SMT nas pacientes com PE possa ser de origem extra-pineal / Preeclampsia (PE) is a major cause of maternal and perinatal mortality and morbidity. Since its etiology remains unknown, it is impossible to have a primary prevention of the disease. The understanding of the substance profiles that are altered in PE is important to prevent the disease. Considering that many hormones involved in immune response are involved in the physiopathology of PE and that melatonin has a relevant role in the acute inflammatory process, our hypothesis is that this hormone would also be involved in the physiopathology of PE. OBJECTIVES: To analyze the serum profile of cytokines and hormones in pregnant women with PE in order to evaluate if the immune-pineal axis is activated in this disease. METHODS: A prospective case-control study was conducted at the Clinical Hospital USP between October 2010 and October 2013. Only patients with pure PE at the moment of diagnosis (without anti-hypertensive medication for the initial 24h after diagnosis) were included. Normotensive healthy pregnant women that were matched by maternal age, gestational age and parity were included as controls. Cytokines (IL-6, IL-1b, IL-8, TNF and IFNy), cortisol and serum melatonin levels in the morning (08h-11h) and at night (23h-01h), as well as 6-sulfatoximelatonin (6-SMT) levels in different periods of the day (bl1:12h- 18h, bl2:18h-24h, bl3:24h-06h, bl4:06-12h) were measured by MULTIPLEX and ELISA. Differences between groups were analyzed using two-way ANOVA followed by Bonferronis\'s test. Statistical difference was considered when the null hypothesis was rejected (p < 0.05). Correlations between parameters were analyzed using linear regression and Pearson test. RESULTS: From a total of 31 patients initially evaluated, 14 patients with PE and 12 controls were included. Demographics such as maternal age, parity, gestational age at the dosages, body-mass index were similar in both groups (p > 0.05). TNF and IL-8 levels were higher in the preeclampsia group than controls, while IL-6, IL-1beta, VEGF, IL-10, IL-17 and IL-12p40 were not detected in both groups. IL-4 levels were similar in both groups. There was a tendency of higher levels of IFNy, in patients with PE when compared to controls. Our analysis revealed a positive correlation between melatonin and TNF, melatonin and IL-8, TNF and IL-8 in PE group. Daytime cortisol levels were higher in both groups when compared to nighttime; however, patients with preeclampsia had reduced morning levels of cortisol when compared to the control group. Melatonin serum level was higher at daytime, but not at nighttime, in patients with PE when compared to controls. Controls had the expected day/nighttime rhythm of the melatonin levels, while patients with PE did not have it. In contrast, 6-SMT rhythm was observed in both groups, but with higher daytime levels in patients with PE when compared to controls. CONCLUSION: Our results suggest that PE alters negatively the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, but induces an increase in TNF, which signalizes an acute inflammatory response. Furthermore, it is believed that high levels of IL-8 and TNF can configure a feedback system that contributes to the development of the disease and immune pineal axis activation. Therefore, this effect may be associated with increased daytime melatonin levels in PE, induced by TNF in immunocompetent cells. Thus, our data suggest that the increased melatonin and 6-SMT in patients with PE may be originated from an extra-pineal axis

A fisiopatologia da pré-eclâmpsia não está completamente elucidada. No entanto, o aumento do estresse oxidativo e o comprometimento da atividade da sintase induzida do óxido nítrico (iNOS) têm sido envolvido nesse estado crítico. O aumento do estresse oxidativo com o aumento das espécies altamente reativas, incluindo o superóxido, pode formar o peroxinitrito. Verificamos o papel da sintase induzida do óxido nítrico e do estresse oxidativo no modelo experimental de pré-eclâmpsia caracterizado pela redução de pressão de perfusão uterina (RUPP). Este foi induzido em ratas wistar. Ratas grávidas do grupo RUPP tiveram a aorta clipada no 14° dia de gestação. Após uma incisão na linha média, um clipe de prata (0.203 mm) foi colocado em torno da aorta acima da bifurcação ilíaca; clipes de prata (0.100 mm) também foram colocados em ambos os ramos das artérias ovarianas direita e esquerda, que abastecem o útero. Ratas Sham operados (ratas grávidas controles) e RUPP foram tratadas com veículo ou subcutaneamente com 1 mg / kg de N-[3 - (aminometil)-benzil] acetamidina (1400W, inibidor da iNOS), durante 5 dias. Após o tratamento, a pressão arterial média foi verificada. Para determinarmos o estresse oxidativo foram avaliadas as concentrações plasmáticas de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), níveis do 8-isoprostano plasmático, atividade vascular da NADPH oxidase e produção de superóxido com dihidroetídeo. Além disso, utilizamos a técnica de imunohistoquímica para avaliar os níveis de nitrotirosina. A expressão vascular da iNOS foi verificada por western imunoblotting e concentrações de nitrito plasmático por quimiluminescência. Observamos um aumento da pressão arterial média em RUPP comparado com ratas grávidas controles e o tratamento com 1400W exerceu efeitos anti-hipertensivos. O tratamento com 1400W reduziu os níveis de 8-isoprostano, atividade vascular da NADPH oxidase e concentrações de EROs, expressão da iNOS e formação de peroxinitrito em RUPP 1400W em comparação com ratos não tratados RUPP. Nossos resultados sugerem que o 1400W atenua a hipertensão no modelo RUPP principalmente pela inibição da iNOS e formação de peroxinitrito. / The pathophysiology of preeclampsia (PE) is not entirely known. However, increased oxidative stress possibly leading to impaired nitric oxide (NO) activity has been implicated in this critical condition. The increased NO production associated with highly reactive oxygen species (ROS), including superoxide may generate peroxynitrite. We examined the role of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and oxidative stress in the reduction uterine perfusion pressure (RUPP) in preeclampsia experimental model. RUPP was induced in wistar rats. Pregnant rats in the RUPP group had their aortic artery clipped at day 14 of gestation. After a midline incision, a silver clip (0.203 mm) was placed around the aorta above the iliac bifurcation; silver clips (0.100 mm) were also placed on branches of both the right and left ovarian arteries that supply the uterus. Sham-operated (pregnant control rats) and RUPP rats were treated with subcutaneous vehicle or 1 mg/kg of iNOS inhibitor (1400W) for 5 days. After the treatment the mean arterial pressure (MAP) was monitored. To evaluated oxidative stress we measured thiobarbituric acid-reactive species (TBARS) and 8-isoprostane levels in plasma, aortic NADPH oxidase activity, and production of superoxide with dihydroethidine. Futhermore, the immunohistochemical analysis assessed nitrotyrosine levels. The vascular iNOS expression was determinated by western imunoblotting and nitrite concentrations in plasma were measured by chemiluminescence. We found increased MAP in RUPP compared with pregnant control rats and 1400W treatment exerted antihypertensive effects. Treatment with 1400W decreased RUPP-induced higher systemic 8-isoprostane levels and vascular NADPH oxidase activity and attenuated ROS concentrations, iNOS expression and peroxynitrite formation in RUPP 1400W rats compared with untreated RUPP rats. Our results suggest that treatment with 1400W attenuates the development of hypertension in RUPP mainly due to inhibition of iNOS and decreased peroxynitrite formation.

Introdução: A adolescência é uma fase de vulnerabilidade e de exposição a vários comportamentos de risco para a saúde. A gravidez na adolescência associa-se a elevada taxa de complicações maternas e relaciona-se a elevadas taxas de morbimortalidade materna e fetal. Objetivo: Determinar a prevalência de pré-eclâmpsia (PE) na população de adolescentes atendida no sistema público de saúde no sul do Brasil e avaliar a sua associação com os principais fatores de risco e a ocorrência de eventos adversos maternos e fetais. Método: Estudo transversal realizado entre adolescentes (idade ≥10 anos e <20 anos) internadas nas enfermarias de puerpério do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, localizada na região sul do Brasil. Resultados: Foram estudadas 533 adolescentes no puerpério, durante um período de nove meses. A idade média foi de 17,5 ± 1,4 anos, sendo que 10,5% eram menores de 16 anos, 63,8% brancas, 81,2% primigestas e 21% tiveram seu nascimento por cesariana. Foi observada uma prevalência de 5,3 % de PE entre as adolescentes, sendo 17,8% com PE grave. A presença de anemia, uso de drogas lícitas (tabaco e álcool) ou ilícitas na gestação e obesidade não se associaram de forma significativa a PE. A suplementação de vitaminas e minerais durante gravidez associou-se significativamente (p=0,034) a ocorrência de PE. As complicações puerperais foram mais frequentes no grupo de PE quando comparado ao grupo sem PE (32% x 7,9%, respectivamente). No grupo de PE, a prematuridade foi significativamente mais alta (35,7% x 10,7%). Conclusões: A prevalência de PE encontrada na amostra estudada foi semelhante aos dados da literatura. Destacamos a maior prevalência de prematuridade e complicações puerperais entre mães adolescentes com PE. / Introduction: Adolescence is a vulnerable stage and exposes to various behavioral risks that may affect the health. Teenage pregnancy is associated with a high rate of maternal complications and is related to high rates of maternal and fetal morbidity and mortality. Objectives: To determine the prevalence of preeclampsia (PE) in the population of adolescents that were attended in the south of Brazil public’s health system and assess its association with major risk factors and the occurrence of adverse maternal and fetal events. Methods: Cross-sectional study among adolescents (age ≥10 years and <20 years) hospitalized in the puerperium wards of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, located in the south of Brazil. Results: We studied 533 teenagers in the puerperium, for a period of nine months. The mean age was 17.5 ± 1.4 years, and 10.5% were under 16 years, 63.8% white, 81.2% first pregnancy and 21% had their birth by caesarean section. A prevalence of 5.3% of PE was observed among adolescents, 17.8% had severe PE. The presence of anemia, use of licit (tobacco, alcohol) and illicit drugs during pregnancy and obesity were not associated significantly the PE form. Vitamin and mineral supplementation during pregnancy has associated with the occurrence of PE (p=0.034). Puerperal complications were more frequent in the PE group compared to the group without PE (32% vs. 7.9% respectively). In the PE group, prematurity was significantly higher (35.7% vs. 10.7%). Conclusions: The prevalence of PE among adolescents found in the sample studied was similar to the literature data. Preterm birth and puerperal complications were highly prevalent in teen mothers with PE.

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-09-30T18:49:05Z No. of bitstreams: 1 rafael_c_alves_ipec_pesquisaclinicadi_0004_2010.pdf: 816407 bytes, checksum: 759f4bf3ba92802dbd7f12a13016d4d3 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-30T18:49:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rafael_c_alves_ipec_pesquisaclinicadi_0004_2010.pdf: 816407 bytes, checksum: 759f4bf3ba92802dbd7f12a13016d4d3 (MD5) Previous issue date: 2010 / Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Introdução: A doença periodontal atualmente tem sido associada a diversas condições médicas. Diversas publicações têm tentado mostrar que a doença periodontal pode influenciar no aparecimento e evolução da pré-eclâmpsia. Nenhuma estudou se o mesmo é válido para a hipertensão gestacional (não- proteinúrica). Objetivo: Avaliar se existe uma associação entre doença periodontal e hipertensão gestacional. Método: Conduzimos um estudo caso-controle em 2 maternidades públicas da cidade do Rio de Janeiro. O grupo caso foi composto de 40 puérperas com hipertensão gestacional e o controle de 80 puéperas sem hipertensão. Exame periodontal foi realizado em todas as pacientes. Testes de hipótese foram usados para comparar as variáveis nominais e numéricas. Resultados: Houve diferença significativa entre grupos em relação a profundidade de sondagem das bolsas periodontais (mediana de 0,53mm nos casos versus 0,21mm nos controles, p=0,024). Conclusão: Nosso trabalho conseguiu mostrar que a principal medida de avaliação de doença periodontal apresentava associação significativa com o diagnóstico de hipertensão gestacional. / Objective: In the past years, periodontal disease (PD) has been linked to many medical conditions. We hypothesized that there could be an association between PD and gestational hypertension (GH) similarly as seen with preeclampsia. Methods: A case-control study in 2 hospitals from Rio de Janeiro, Brazil, enrolled 120 eligible women in their first 96 hours postpartum. Case group was composed by 40 patients with GH and control by 80 patients that had normotensive pregnancies. Periodontal examination was performed on all subjects according to the American Academy of Periodontology disease definitions. Hypothesis tests were used to compare nominal and numerical variables. Results: There was a significant difference in the median value for periodontal probing depth between groups (0.53mm for cases versus 0.21mm for controls, p=0.024). Conclusion: As seen in preeclampsia studies, our work has shown significant statistical difference in a periodontal measurement between hypertensive and non-hypertensive postpartum women.

Introdução: Sabe-se que os fatores angiogênicos e antiangiogênicos encontram-se alterados nas gestações com pré-eclâmpsia (PE), mas se desconhece seu comportamento nestes recém-nascidos (RNs). Objetivo: Dosagem do vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFtl-1) e heterodímero vascular endothelial growth factor/placental growth factor (VEGF/PlGF) em pré-termos filhos de mães com PE. Métodos: Incluídos: RNs com peso de nascimento < 2.000 g e idade gestacional (IG) ≤ 34 semanas, divididos em dois grupos: filhos de mães com e sem PE. Excluídos: RNs transferidos de outra instituição com mais de 72 horas de vida, óbito antes da coleta dos exames, malformação congênita maior, erros inatos de metabolismo, gestações múltiplas, mães com infecção do grupo sífilis, toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes (STORCH) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) e doença autoimune. Coletado sangue nas primeiras 72 horas de vida, e nos RNs que permaneceram internados, foi realizada uma segunda coleta com 28 dias. Foi utilizado método ELISA para a dosagem do VEGF, sFlt-1 e VEGF/PlGF. Resultados: Incluídos: 88 pacientes (37 filhos de mães com PE, 51 sem PE) com IG de 29,12 ± 2,96 semanas e peso de nascimento de 1223,80 ± 417,48 g. O VEGF foi menor no grupo com PE [32,45 (6,36-85,75) x 82,38 (35-130,03) pg/mL], p = 0,001 e o sFlt-1 foi maior no grupo com PE [1338,57 (418,8-3472,24) x 318,13 (182,03-453,66) pg/mL], p < 0,001. Na análise multivariada, o VEGF foi 80% menor e sFlt-1 13,48 vezes maior no grupo com PE. O sFlt-1 foi maior nos RNs pequenos para idade gestacional (PIG) do que nos adequados para idade gestacional (AIG) [1044,94 (290,64-3472,24) x 372,67 (236,75-860,14) pg/mL], p = 0,013. No grupo com PE, houve um aumento [≠ 151,71 (76,55-226,86); p < 0,001] entre as dosagens do VEGF entre a primeira e a segunda coleta com 28 dias, já o sFlt-1 diminuiu [≠ 1941,44 (2757,01-1125,87); p < 0,001] entre as duas dosagens. O VEGF/PlGF foi maior nos filhos de mães com PE [20,69 pg/mL (12,79-52,86) x 12,19 pg/mL (0,03 -21,58)], p = 0,003. Esses achados mantiveram-se na análise multivariada, com o VEGF/PlGF 1,05 vezes maior nos filhos de mães com PE. Os níveis de VEGF/PlGF foram inversamente proporcionais ao peso de nascimento, com p < 0,001 e r = - 0,418. Na segunda coleta com 28 dias de vida não houve diferença entre os dois grupos. Conclusão: Os maiores níveis de sFlt-1 e VEGF/PlGF e menores níveis de VEGF no grupo com PE, assim como maiores concentrações de sFlt-1 nos PIG refletem uma predominância dos mecanismos antiangiogênicos na PE e na restrição de crescimento. Os níveis de VEGF/PlGF também foram relacionados ao peso de nascimento, sendo inversamente proporcionais. O estado antiangiogênico da PE tende à normalização com 28 dias de vida. / Background: It is known that angiogenic and antiangiogenic factors are altered in pregnant women with preeclampsia (PE), but the pattern of expression of these factors in their newborn infants remains unknown. Objective: To measure vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) and vascular endothelial growth factor/placental growth factor (VEGF/PlGF) heterodimer levels in preterm neonates born to mothers with PE. Methods: Neonates with birth weight < 2,000 g and gestational age ≤ 34 weeks were included and divided into two groups: born to mothers with and without PE. Exclusion criteria were as follows: the neonate was transferred from another institution after 72 hours of life; the neonate died before blood collection; major congenital anomalies; inborn errors of metabolism; congenital infections (STORCH screen); HIV-positive mothers; multiple pregnancies; and mothers with autoimmune disease. Blood was collected from neonates within the first 72 hours of life, and a second sample was collected at 28 days of life from those who remained hospitalized. VEGF, sFlt-1 and VEGF/PlGF levels were measured using the ELISA method. Results: A total of 88 neonates were included (37 born to mothers with and 51 without PE), with mean gestational age of 29.12 ± 2.96 weeks and birth weight of 1223.80 ± 417.48 g. VEGF was lower in the group with PE [32.45 (6.36-85.75) vs. 82.38 (35-130.03) pg/mL] (p = 0.001), and sFlt-1 was higher in the group with PE [1338.57 (418.8-3472.24) vs. 318.13 (182.03-453.66) pg/mL] (p < 0.001). In the multivariate analysis, VEGF was 80% lower and sFlt-1 was 13.48 times higher in the group with PE. sFlt-1 concentration was higher in neonates small for gestational age (SGA) than in those appropriate for gestational age (AGA) [1044.94 (290.64-3472.24) vs. 372.67 (236.75-860.14) pg/mL] (p = 0.013). In the group with PE, VEGF levels increased [≠151.71 (76.55-226.86); p < 0.001) between the first and second collection (at 28 days), while sFlt-1 levels decreased [≠1941.44 (2757.01-1125.87); p < 0.001] between the two measurements. Median VEGF/PlGF levels were significantly higher among infants born to mothers with PE (20.69 pg/mL [12.79-52.86] vs. 12.19 pg/mL [0.03-21.58], p = 0.003). These findings held on multivariate analysis, with VEGF/PlGF levels 1.05-fold higher in the PE group. VEGF/PlGF levels were inversely proportional to birth weight (p < 0.001, r = - 0.418). There were no between-group differences in blood samples collected at age 28 days. Conclusion: Higher sFlt-1 and VEGF/PlGF and lower VEGF levels in the group with PE, as well as higher sFlt-1 levels in SGA neonates, reflect a predominance of antiangiogenic mechanisms in PE and growth restriction. The VEGF/PlGF levels also affected the weight at birth, with VEGF/PlGF levels inversely proportional to birth weight. This antiangiogenic state of PE shows a trend toward normalization within 28 days of life.

Submitted by ANDRESSA TRECENTI DAMACENA null (dretrecenti@hotmail.com) on 2016-05-04T11:16:43Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Andressa - Repositório.pdf: 2946507 bytes, checksum: 9abbfaa6ae7910659e2f50cdfcba9757 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-05-04T20:44:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 damacena_at_me_bot.pdf: 2946507 bytes, checksum: 9abbfaa6ae7910659e2f50cdfcba9757 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-04T20:44:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 damacena_at_me_bot.pdf: 2946507 bytes, checksum: 9abbfaa6ae7910659e2f50cdfcba9757 (MD5) Previous issue date: 2016-02-23 / Introdução: Pré-eclâmpsia é uma síndrome sistêmica específica da gestação com etiopatogenia ainda não esclarecida, porém acredita -se ser decorrente de alterações no processo de invasão trofoblástica, com consequente inadequado suprimento sanguíneo uterino e estresse oxidativo do tecido placentário. O aumento da concentração de ácido úrico sérico materno (AU) em mulheres com pré-eclâmpsia tem sido associado com a gravidade da hipertensão, proteinúria e prognóstico materno e perinatal na gestação. Objetivos: Identificar a associação entre a concentração sérica de ácido úrico e resultados maternos e perinatais adversos e correlacionar a concentração sérica do ácido úrico materno com recémnascidos pequenos para idade gestacional e proteinúria materna. Sujeitos e Métodos: Foi realizado estudo retrospectivo, em gestantes com pré-eclâmpsia, as quais foram estratificadas de acordo com a dosagem de ácido úrico sérico em dois grupos: I (inferior a 6 mg/dL) e II (igual ou superior a 6 mg/dL) e avaliados resultados adversos maternos e perinatais. Resultados: No grupo II houve maior frequência de crise hipertensiva(25%), eclampsia(6,9%), síndrome HELPP parcial (7,8%) e síndrome HELLP(6,9%), maior número de recém-nascidos pequenos para idade gestacional(47%), menor peso do recém-nascido, maior porcentagem de óbito fetal(1,8%), de prematuridade(68%) e de índice de Apgar no 1º minuto(38%). Conclusões: Os resultados demonstram que as paciente com ácido úrico elevado apresentam piores resultados adversos tanto maternos quanto perinatais, sendo assim a dosagem de ácido úrico sérico materna associadas a outros exames clínicos e laboratoriais, pode auxiliar nos processos de decisão na prática obstétrica. / Introduction: Preeclampsia is a specific systemic disease of pregnancy with unknown etiology, but it is believed to be due to changes in the process of trophoblastic invasion, leading to an inadequate uterine blood supply and oxidative stress of the placental tissue. Increasing of maternal uric acid serum concentration (UA) in women with pre-eclampsia has been associated with the severity of hypertension, proteinuria and maternal and perinatal outcome on pregnancy. Objectives: Identify the association between serum uric acid and adverse maternal and perinatal outcomes. More specifically, the correlation of maternal UA serum concentration with newborn size for gestational age and maternal proteinuria. Subjects and Methods: Cross observational study in pregnant women with preeclampsia, which were stratified according to dose of serum uric acid into two groups, as follow: I (below 6 mg/dL) and II (greater or equal to 6 mg/dL). Maternal and perinatal adverse outcomes were examined. Results were analyzed by T - Student and chi-square tests and correlations were evaluated by Pearson test. The level of significance used was 5%. Results: In group II there were a greater frequency of hypertensive crisis, eclampsia, partial HELPP syndrome and HELLP syndrome. Also it were observed an increased number of small newborns for gestational age, lower weight of the newborn, the higher percentage of fetal death, prematurity and index Apgar at 1 minute. Conclusions: The results suggest that patients with higher uric acid have worse adverse outcomes both for maternal and perinatal. In conclusion, the dosage of maternal serum uric acid associated with other clinical and laboratory tests can help in the decision on obstetrical practice.

Introduction: Preeclampsia (PE) is characterized by the occurrence of gestational hypertension and proteinuria. Cytokines as IL-1 can cause an exaggerated inflammatory process causing oxidative stress and endothelial damage. In PE, and considering the ethnic variation, these cytokines are encoded through their encoding gene: among them the IL1B gene. Objectives: In order to investigate the association of polymorphisms in the IL1B gene in women with preeclampsia and the influence of possible maternal, environmental and genetic risk factors, a case-control study was conducted in two reference maternity hospitals in the state of Sergipe. Methods: An interview was done and the DNA of 456 volunteers collected for analysis. The predominance of melanoderma and feoderma individuals is emphasized here: few studies with this population are found in the literature regarding IL1B and PE. The genetic analysis aimed the representation of the gene integrally and for this purpose four tagSNPs for IL1B gene were analyzed: rs1143643, rs1143633, rs1143634 and rs1143630. The analysis of the association between the haplotypes and p values were calculated using the THESIAS software. Chi square test, Fisher test, Odds Ratio, confidence interval and multivariate logistic regression were performed. Results: Factors such as rs1143630 polimorphisms, obesity, primiparity, cesarean delivery and low level of consciousness at the time of admission to the health service were related to PE. Suggestive evidence of association between "T" allele in rs1143630 and preeclamptic women was observed. Conclusions: Clinical factors and IL1B polimorphisms were associated with severe preeclampsia. In many aspects, avoid maternal deaths related with preeclampsia is one of the most important and urgent challenges of obstetrics today. / Introdução: Pré-eclâmpsia (PE) é uma doença caracterizada pela ocorrência de hipertensão e proteinúria na gestação. Algumas citocinas como a IL-1 podem causar um processo inflamatório exagerado, causando lesão endotelial e estresse oxidativo. Na PE, e considerando-se a variação étnica, citocinas são codificadas através de seu gene codificador, entre eles o gene IL1B. Objetivos: Com o objetivo de investigar a associação entre polimorfismos no gene IL1B em mulheres com PE e a influência de possíveis fatores de risco maternos e ambientais, realizou-se um estudo do tipo caso-controle em duas maternidades de referência no estado de Sergipe. Métodos: Uma entrevista foi realizada e o DNA de 456 voluntárias foi coletado para análise. Ressalta-se aqui a predominância de indivíduos melanodermas e feodermas: poucos estudos com esta população são encontrados na literatura utilizando essa população em particular relacionando o gene IL1B e PE. A análise genética objetivou a representação do gene integralmente e para tanto quatro tagSNPs do gene IL1B foram analisados, sendo eles: rs1143643, rs1143633, rs1143634 e rs1143630. A análise da associação entre os haplótipos e valores de P foram calculados usando o software THESIAS. Teste de qui-quadrado, Teste de Fisher, Odds Ratio, intervalo de confiança e regressão logística foram realizados. Resultados: Fatores como polimorfismos do rs1143630, obesidade, primiparidade, parto cesáreo e baixo nível de consciência no momento da admissão no serviço de saúde relacionaram-se à PE. Foi identificada evidência sugestiva da associação do alelo “T” no rs1143630 no grupo de mulheres com PE. Conclusão: Fatores clínicos e polimorfismos do gene IL1B estiveram associados à ocorrência de pré-eclâmpsia. Em muitos aspectos, combater morte materna causada por pré-eclâmpsia é um dos desafios mais importantes e urgentes da obstetrícia na atualidade.

A Pré-eclâmpsia (PE) é uma síndrome hipertensiva específica da gravidez, atualmente compreendida como uma doença sistêmica que cursa com inflamação, distúrbios da coagulação, desordens metabólicas, disfunção endotelial e desequilíbrio entre agentes vasoconstrictores e vasodilatadores. Contudo, a fisiopatologia da PE ainda não foi completamente elucidada. Este estudo investigou, em 51 gestantes, o estresse oxidativo, a via L-arginina-óxido nítrico e agregação plaquetária, na gestação normal (n=27) e na PE (n=24). Amostras de soro e plaquetas de gestantes normotensas e com PE, foram utilizadas para a medida de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), a carbonilação de proteínas, a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx), assim como a produção de óxido nítrico (NO) pela formação de nitrito. Nas plaquetas foram avaliados, também, o transporte de L-arginina, a atividade da óxido nítrico sintase (NOS) e a agregação plaquetária. Em amostras de plasma foram realizadas medidas da proteína C reativa ultra-sensível (PCRus) e do aminoácido L-arginina. Estes resultados demonstram que não há diferença nas medidas da proteína C reativa e da L-arginina entre gestantes normotensas e com PE. A formação de nitritos e a atividade das enzimas antioxidantes SOD, CAT e GPx se encontram reduzidas no soro de gestantes com PE, enquanto a medida de TBARS e a carbonilação de proteínas não foi diferente das gestantes normotensas. Em plaquetas, o transporte de L-arginina pelo sistema y+L está diminuído na PE, ao passo que, a atividade da NOS, a formação de nitrito e a agregação plaquetária não modificaram em relação a gestação normal. A carbonilação de proteínas está aumentada em plaquetas na PE e a atividade da CAT está reduzida. Concluiu-se, que a menor formação de nitrito no soro sugere uma menor produção de NO em pacientes com PE. Este dado correlaciona com uma redução da defesa antioxidante observada pela menor atividade das enzimas SOD, CAT, GPx que deve contribuir para uma maior inativação do NO. Apesar dos níveis plasmáticos normais de L-arginina na PE, o sistema de transporte via y+L está reduzido em plaquetas, o que pode estar associado em parte ao estresse oxidativo que contribui para alterações físicas e estruturais da membrana, podendo afetar o influxo do aminoácido. Apesar do transporte de L-arginina reduzido e do aumento do estresse oxidativo em plaquetas na PE, não houve alteração da atividade da NOS, da produção de NO e da agregação plaquetária, indicando que mecanismos compensatórios possam estar contribuindo para a manutenção da produção de NO e de sua função modulatória sobre a agregação / Pre-eclampsia (PE) is a syndrome of pregnancy induced hypertension, currently understood as a systemic disease that leads to inflammation, coagulation, metabolic disorders, endothelial dysfunction and imbalance between vasoconstrictor and vasodilator agents. However, the pathophysiology of PE has not been fully elucidated. This study investigated in 51 women, oxidative stress and its correlation with the L-Arginine-nitric oxide and platelet aggregation in normal pregnancy (n = 27) and PE (n = 24). Serum and platelets of normotensive pregnant women and PE were used to measure thiobarbituric acid reactive species (TBARS), carbonyl proteins, the activity of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPx) and nitric oxide (NO) production by the formation of nitrite. We also evaluated the transport of L-arginine, the activity of the nitric oxide synthase (NOS) and aggregation in platelets. Plasma samples were used to measure C-reactive protein highly sensitive (hsCRP) and the amino acid L-arginine. Our results demonstrate that there is no difference in the measurements of C-reactive protein and L-arginine at PE compared to normotensive pregnant women. The formation of nitrite and the activity of antioxidant enzymes SOD, CAT and GPx are reduced in serum from women with PE, while the measure of TBARS and protein carbonyls were not different from normotensive pregnant women. In platelets, the transport of L-arginine by system y+L is reduced in PE, whereas the NOS activity, nitrite formation and platelet aggregation did not change compared to normal pregnancy. Carbonylation of proteins is increased in platelets in PE and CAT activity is reduced. In conclusion, the lower formation of nitrite in serum suggests a lower NO production in patients with PE. This finding correlates with a reduced antioxidant defense observed by the lower activity of SOD, CAT, GPx which might contribute to increased inactivation of NO. Despite normal plasma levels of L-arginine on PE, the transport system via y+L in platelets is reduced, which can be associated in part with oxidative stress that contributes to physical and structural changes of the membrane, which may affect the influx of amino acid. Despite of the reduced L-arginine transport and the increased oxidative stress in platelets from PE, no change occurs in NOS activity, NO production and platelet aggregation, indicating that compensatory mechanisms may be contributing to the maintenance of NO production and its modulatory role on aggregation

Introdução: Sabe-se que os fatores angiogênicos e antiangiogênicos encontram-se alterados nas gestações com pré-eclâmpsia (PE), mas se desconhece seu comportamento nestes recém-nascidos (RNs). Objetivo: Dosagem do vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFtl-1) e heterodímero vascular endothelial growth factor/placental growth factor (VEGF/PlGF) em pré-termos filhos de mães com PE. Métodos: Incluídos: RNs com peso de nascimento < 2.000 g e idade gestacional (IG) ≤ 34 semanas, divididos em dois grupos: filhos de mães com e sem PE. Excluídos: RNs transferidos de outra instituição com mais de 72 horas de vida, óbito antes da coleta dos exames, malformação congênita maior, erros inatos de metabolismo, gestações múltiplas, mães com infecção do grupo sífilis, toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes (STORCH) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) e doença autoimune. Coletado sangue nas primeiras 72 horas de vida, e nos RNs que permaneceram internados, foi realizada uma segunda coleta com 28 dias. Foi utilizado método ELISA para a dosagem do VEGF, sFlt-1 e VEGF/PlGF. Resultados: Incluídos: 88 pacientes (37 filhos de mães com PE, 51 sem PE) com IG de 29,12 ± 2,96 semanas e peso de nascimento de 1223,80 ± 417,48 g. O VEGF foi menor no grupo com PE [32,45 (6,36-85,75) x 82,38 (35-130,03) pg/mL], p = 0,001 e o sFlt-1 foi maior no grupo com PE [1338,57 (418,8-3472,24) x 318,13 (182,03-453,66) pg/mL], p < 0,001. Na análise multivariada, o VEGF foi 80% menor e sFlt-1 13,48 vezes maior no grupo com PE. O sFlt-1 foi maior nos RNs pequenos para idade gestacional (PIG) do que nos adequados para idade gestacional (AIG) [1044,94 (290,64-3472,24) x 372,67 (236,75-860,14) pg/mL], p = 0,013. No grupo com PE, houve um aumento [≠ 151,71 (76,55-226,86); p < 0,001] entre as dosagens do VEGF entre a primeira e a segunda coleta com 28 dias, já o sFlt-1 diminuiu [≠ 1941,44 (2757,01-1125,87); p < 0,001] entre as duas dosagens. O VEGF/PlGF foi maior nos filhos de mães com PE [20,69 pg/mL (12,79-52,86) x 12,19 pg/mL (0,03 -21,58)], p = 0,003. Esses achados mantiveram-se na análise multivariada, com o VEGF/PlGF 1,05 vezes maior nos filhos de mães com PE. Os níveis de VEGF/PlGF foram inversamente proporcionais ao peso de nascimento, com p < 0,001 e r = - 0,418. Na segunda coleta com 28 dias de vida não houve diferença entre os dois grupos. Conclusão: Os maiores níveis de sFlt-1 e VEGF/PlGF e menores níveis de VEGF no grupo com PE, assim como maiores concentrações de sFlt-1 nos PIG refletem uma predominância dos mecanismos antiangiogênicos na PE e na restrição de crescimento. Os níveis de VEGF/PlGF também foram relacionados ao peso de nascimento, sendo inversamente proporcionais. O estado antiangiogênico da PE tende à normalização com 28 dias de vida. / Background: It is known that angiogenic and antiangiogenic factors are altered in pregnant women with preeclampsia (PE), but the pattern of expression of these factors in their newborn infants remains unknown. Objective: To measure vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) and vascular endothelial growth factor/placental growth factor (VEGF/PlGF) heterodimer levels in preterm neonates born to mothers with PE. Methods: Neonates with birth weight < 2,000 g and gestational age ≤ 34 weeks were included and divided into two groups: born to mothers with and without PE. Exclusion criteria were as follows: the neonate was transferred from another institution after 72 hours of life; the neonate died before blood collection; major congenital anomalies; inborn errors of metabolism; congenital infections (STORCH screen); HIV-positive mothers; multiple pregnancies; and mothers with autoimmune disease. Blood was collected from neonates within the first 72 hours of life, and a second sample was collected at 28 days of life from those who remained hospitalized. VEGF, sFlt-1 and VEGF/PlGF levels were measured using the ELISA method. Results: A total of 88 neonates were included (37 born to mothers with and 51 without PE), with mean gestational age of 29.12 ± 2.96 weeks and birth weight of 1223.80 ± 417.48 g. VEGF was lower in the group with PE [32.45 (6.36-85.75) vs. 82.38 (35-130.03) pg/mL] (p = 0.001), and sFlt-1 was higher in the group with PE [1338.57 (418.8-3472.24) vs. 318.13 (182.03-453.66) pg/mL] (p < 0.001). In the multivariate analysis, VEGF was 80% lower and sFlt-1 was 13.48 times higher in the group with PE. sFlt-1 concentration was higher in neonates small for gestational age (SGA) than in those appropriate for gestational age (AGA) [1044.94 (290.64-3472.24) vs. 372.67 (236.75-860.14) pg/mL] (p = 0.013). In the group with PE, VEGF levels increased [≠151.71 (76.55-226.86); p < 0.001) between the first and second collection (at 28 days), while sFlt-1 levels decreased [≠1941.44 (2757.01-1125.87); p < 0.001] between the two measurements. Median VEGF/PlGF levels were significantly higher among infants born to mothers with PE (20.69 pg/mL [12.79-52.86] vs. 12.19 pg/mL [0.03-21.58], p = 0.003). These findings held on multivariate analysis, with VEGF/PlGF levels 1.05-fold higher in the PE group. VEGF/PlGF levels were inversely proportional to birth weight (p < 0.001, r = - 0.418). There were no between-group differences in blood samples collected at age 28 days. Conclusion: Higher sFlt-1 and VEGF/PlGF and lower VEGF levels in the group with PE, as well as higher sFlt-1 levels in SGA neonates, reflect a predominance of antiangiogenic mechanisms in PE and growth restriction. The VEGF/PlGF levels also affected the weight at birth, with VEGF/PlGF levels inversely proportional to birth weight. This antiangiogenic state of PE shows a trend toward normalization within 28 days of life.