Orientador: Marcos Antonio Tambascia / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T11:51:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Comucci_EleonoraBeltrame_M.pdf: 3925973 bytes, checksum: d7cf8e386ee2039949574917c2eba506 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Objetivos: avaliar os níveis séricos de RBP4 em pacientes obesas diabéticas em comparação a pacientes não diabéticas na pré-menopausa. Avaliar a correlação da concentração sérica de RBP4 com marcadores bem estabelecidos de RI e SM. Comparar entre os grupos a porcentagem de gordura corporal (%GC) e espessura da camada íntima-média carotídea (EIMC), verificando a influência do DM2 nos grupos. Métodos: foram avaliadas mulheres (n = 139) divididas em três grupos: Grupo 1 (Controles; n = 45); Grupo 2 (Obesas; n = 53); Grupo 3 (Obesas DM2; n = 41), denominados G1, G2 e G3. Foram avaliados parâmetros bioquímicos, antropométricos e de composição corporal. Resultados: houve diferença estatística significante entre os grupos nos parâmetros relativos à caracterização da amostra quanto aos perfis esperados da síndrome metabólica, DM2 e obesidade. Porém, os níveis de RBP4 não se comportaram como esperado se comparado aos primeiros estudos à respeito da proteína carreadora do retinol. Conclusões: A RPB4 não se mostrou um bom marcador de RI e risco cardiovascular, pois entre os grupos sua distribuição não foi uniforme. De acordo com a análise dos dados obtivemos em G1 correlações positivas da RBP4 com IMC (p<0,05), hemoglobina glicada (p<0,05), insulinemia de jejum (p<0,05); em G2 com hemoglobina glicada (p<0,01); G3 com hemoglobina glicada (p<0,05), glicemia de jejum (p<0,01), HOMA-IR (p<0,01) / Abstract: Objectives: to evaluate the levels of serum RBP4 in premenopausal obese diabetic patients compared with nondiabetic patients. To evaluate the correlation between serum RBP4 with well-established markers of IR and MS. Compare between groups the percentage of body fat (% BF) and thickness of carotid intima-media (CIMT), checking the influence of T2DM into groups. Methods: We evaluated 139 women which were divided into 3 groups: Group 1 (Control, n = 45), Group 2 (obese, n = 53) and group 3 (obese T2DM, n = 41), known as G1, G2 and G3. We assessed biochemical, anthropometric and body composition parameters. Results: There was no statistically significant difference between groups in the parameters for sample characterization regarding the expected profiles of metabolic syndrome, type 2 diabetes and obesity. However, RBP4 levels did not behave as expected when compared to the first studies about the retinol-binding protein. Conclusions: The RPB4 is not a good marker of IR and cardiovascular risk, because distribution between the groups was not uniform. According to data analysis, we obtained in G1 positive correlations of RBP4 with BMI (p <0.05), and glycated hemoglobin (p <0.05), fasting insulin (p <0.05); in G2 with glycated hemoglobin (p <0.01); G3 with glycated hemoglobin (p <0.05), fasting glucose (p <0.01), HOMA-IR (p <0.01) / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Objetivos: Determinar a incidência de perda de massa óssea em um ano em pacientes com lúpus na pré-menopausa e o valor preditor dos marcadores do metabolismo ósseo para essa complicação. Métodos: Sessenta e três pacientes foram avaliadas à entrada no estudo e após um ano de seguimento. Variações na densidade mineral óssea (DXA) acima da mínima variação significativa (MVS) foram consideradas significativas, como recomendado pela Sociedade Internacional de Densitometria Clínica (International Society for Clinical Densitometry). Os níveis séricos dos marcadores do metabolismo ósseo foram determinados no início do estudo: propeptídeo N-terminal do pro-colágeno tipo 1 (P1NP) e telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo 1 (CTX) por eletroquimioluminescência; osteoprotegerina (OPG) e ligante do receptor ativador do fator nuclear kB (RANKL) por ELISA. Resultados: 36,5% dos pacientes apresentaram perda de massa óssea e 17,5% ganho de massa óssea na coluna lombar e/ou fêmur. Os pacientes foram divididos em três grupos: perda de massa óssea (P), massa óssea estável (E) e ganho de massa óssea (G). Pacientes com P e E tomaram doses cumulativa, média e máxima de glicocorticoide semelhantes durante o estudo, mas pacientes com G receberam doses menores (G vs. P e G vs. E, p < 0,05). Os níveis séricos basais de P1NP foram diferentes nos três grupos (P: 36,95 ± 23,37 vs. E: 54,63 ± 30,82 vs. G: 84,09 ± 43,85 ng/ml, p=0,001). Análises de múltiplas comparações demonstraram diferenças significativas nos níveis de P1NP entre P vs. E, p=0,031; P vs. G, p < 0,001 e E vs. G, p=0,039. Não houve diferença entre os grupos com relação aos níveis de CTX, OPG/RANKL, fatores de risco para osteoporose ou parâmetros relacionados à doença. Após análise multivariada, apenas níveis baixos de P1NP permaneceram como fator de risco independente para perda de massa óssea (p < 0,013). Conclusão: Este estudo fornece evidência original que níveis mais baixos de P1NP, o marcador de formação óssea mais específico, são preditores de perda de massa óssea em um ano em mulheres com lúpus na pré-menopausa / Objective: To determine the one-year incidence of bone loss in premenopausal lupus patients and the value of bone markers as predictors of this complication. Methods: Sixty-three premenopausal SLE patients were evaluated at baseline and after one-year of follow-up. Bone mineral density changes (DXA) above the least significant change (LSC) were considered significant, as recommended by International Society for Clinical Densitometry. Serum levels of bone markers were determined at baseline: N-terminal propeptide of type 1 collagen (P1NP) and C-terminal telopeptide of type 1 collagen (CTX) by electrochemiluminescence; osteoprotegerin (OPG) and receptor activator of nuclear factor kB ligand (RANKL) by ELISA. Results: 36.5% of patients presented bone loss and 17.5% bone gain at lumbar spine and/or femur. Patients were divided in three groups: bone mass loss (BL), no bone mass change (NC) and bone mass gain (BG). Patients with BL e NC took similar cumulative, mean and maximum GC doses during the study, but patients with BG took lower doses (BG vs. BL and BG vs. NC, p < 0.05). Baseline P1NP levels were different in the three groups (BL: 36.95 ± 23.37 vs. NC: 54.63 ± 30.82 vs. BG: 84.09 ± 43.85 ng/ml, p=0.001). Further multiple comparison analysis demonstrated significant differences in P1NP between BL vs. NC, p=0.031; BL vs. BG, p < 0.001 and NC vs. BG, p=0.039. No difference was observed concerning the levels of CTX, OPG/RANKL, risk factors for osteoporosis or disease related parameters. After multivariate analysis only lower P1NP levels remained as an independent risk factor for bone loss (p < 0.013). Conclusion: This study provides original evidence that lower levels of P1NP, the most specific bone formation marker, are predictive of bone loss in the next year in premenopausal SLE patients

INTRODUÇÃO: O comprometimento ósseo em pacientes portadoras de nefrite lúpica é comum e multifatorial. O objetivo deste trabalho foi estudar a contribuição do componente inflamatório para o comprometimento ósseo destas pacientes. MÉTODOS: Foram estudadas 15 pacientes do sexo feminino (no menacme) com diagnóstico recente (<= 2 meses) de Lupus Eritematoso Sistêmico e Nefrite Lúpica (NL). Foram excluídos pacientes com história/evidência de doença renal ou óssea prévia. A avaliação laboratorial incluiu a dosagem de 25-hidroxivitamina D3 ([25(OH)D] e de citocinas inflamatórias associadas a fisiopatologia do lupus [Interleucina-6, Fator de necrose tumoral ? e Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)]. Além disso, as pacientes foram submetidas a biópsia óssea, com análise histomorfométrica, imunohistoquímica e cultura celular (estudo da proliferação e citometria de fluxo). RESULTADOS: As pacientes lúpicas apresentavam em média 29,5±10 anos, com uma proteinúria de 4,7±2,9 g/dia, e uma taxa de filtração glomerular estimada de 37(31-87) ml/min/1,73m², e estavam em uso de glicocorticóide por 34±12 dias. Todas as pacientes apresentavam níveis insuficientes de vitamina D (9,9±4,4ng/ml, variando de 4 a 20 ng/ml). Os níveis de 25(OH)D se correlacionaram negativamente com os de todas as citocinas inflamatórias estudadas. Os níveis de MCP-1 urinário se correlacionaram negativamente com os de 25(OH)D (r= -0,53, p=0,003) e positivamente com os de deoxipiridinolina (r=0,53, p=0,004). Não observamos diferença significativa entre pacientes e controles na proliferação de osteoblastos medida pela incorporação pela timidina (82,22±8,43 vs 56,06±23,73 contagem por minuto, p=0,21). Os osteoblastos provenientes dos fragmentos ósseos das pacientes lúpicas apresentaram uma maior expressão de MCP-1, medida pela intensidade média de fluorescência (32,0±9,1 vs 22,9±5,3, p=0,01). Quando comparadas a controles, as pacientes portadoras de nefrite lúpica apresentaram valores significativamente inferiores de dois parâmetros de formação óssea (volume e espessura osteoide). Além disso, detectamos também uma redução em dois parâmetros de mineralização óssea (superfície mineralizante e taxa de formação óssea). Por fim, as pacientes lúpicas apresentaram um aumento significativo da reabsorção óssea e da superfície osteoclástica. Com relação a imunohistoquímica, as pacientes lúpicas apresentaram uma menor expressão de osteoprotegerina (0,61±0,82 vs 1,08±0,50, p=0,003) e uma maior expressão do receptor ativador do fator nuclear-?B ligante (RANKL) (1,76±0,92 vs 0,41±0,28, p<0,001) quando comparadas aos controles. CONCLUSÕES: Pacientes com diagnóstico recente de nefrite lúpica, submetidas a um reduzido tempo de exposição e carga cumulativa de corticóide, apresentam um significativo comprometimento ósseo, caracterizado por uma redução da formação e mineralização óssea, associada a um aumento da reabsorção óssea. Os níveis de MCP-1 urinário se correlacionaram negativamente com os de 25-hidroxivitamina D3 e positivamente com os de deoxipiridinolina, sugerindo que fatores inflamatórios possam contribuir para a insuficiência de vitamina D e a reabsorção óssea. A expressão óssea aumentada de RANKL e reduzida de OPG, assim como o aumento da expressão de MCP-1 pelas células ósseas das pacientes lúpicas, reiteram a hipótese de que a inflamação per se possa influenciar a reabsorção óssea observada nestas pacientes / INTRODUCTION: Bone disease in lupus nephritis patients is common and multifactorial. The aim of this study was evaluate the contribution of inflammatory factors to the bone disorder observed in these patients. METHODS: We studied 15 female pre-menopausal patients with <= 2 months of diagnosed Systemic Erythematosus Lupus and Lupus Nephritis (LN). Subjects with prior kidney or bone disease were excluded. We measured the levels of 25-hydroxyvitamin D3 [25(OH)D] and cytokines involved in LN physiopathology [Interleucin-6, Tumor Necrosis Factor ?, and Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)]. Patients were submitted to bone biopsy, followed by osteoblast culture (cell proliferation and flow cytometry), histomorphometric and immunohistochemistry analysis. RESULTS: LN patients presented a mean age of 29.5±10 years, a proteinuria of 4.7±2.9 g/day and an estimated glomerular filtration rate of 37(31-87) ml/min/1,73m². They were on glucocorticoid therapy for 34±12 days. All patients presented vitamin D insufficiency (9.9±4.4 ng/ml, range 4-20). Vitamin D levels were negatively correlated with all inflammatory cytokines. Urinary MCP-1 correlated negatively with 25-hydroxyvitamin D3 (r= -0.53, p=0.003) and positively with serum deoxypyridinoline (r=0.53, p=0.004). There were no differences between NL patients and controls in osteoblast proliferation measured by incorporation of thymidine (82.22±48.43 vs 56.07±23.73 counts per minute, respectively, p=0.21). Osteoblasts isolated from LN patients presented a significantly higher expression of MCP-1, as measured by mean fluorescence intensities (32.0±9.1 vs 22.9±5.3, p=0.01). LN patients presented a significantly reduction in two formation parameters (osteoid volume and osteoid thickness). They also presented a decrease in mineralization surface and bone formation rate, associated with an increased eroded surface and osteoclast surface. Patient\'s bone specimens demonstrated a reduced immunostaining for osteoprotegerin (0.61±0.82 vs 1.08±0.50%, p=0.003), and an increased expression of Receptor Activator of NF-kB ligand (RANKL) (1.76±0.92 vs 0.41±0.28%, p < 0.001) when compared to controls. CONCLUSION: Newly diagnosed lupus nephritis patients, submitted to a limited time of exposure and to a low cumulative dose of glucocorticoids, presented a significant disturbance in bone metabolism, characterized by an impaired bone formation and mineralization, associated with an increase in resorption parameters. The levels of urinary MCP-1 were negatively correlated to 25-hydroxyvitamin D3 and positively correlated to serum deoxypyridinoline, suggesting that inflammation may contribute to vitamin D insufficiency and bone resorption. Bone tissue overexpression of RANKL and underexpression of osteoprotegerin, as well as increased expression of MCP-1 by cultured bone explants cells reinforces inflammatory background contributing to bone resorption in LN bone disease

Foram estudadas 20 pacientes na menacme portadoras de leiomioma uterino, sintomáticas, que utilizaram anastrozol na dose 1 mg/dia por três meses consecutivos. Durante o tratamento acompanhou-se o volume do conjunto úteroleiomiomas com ultra-sonografia, no momento inicial e após um mês e três meses do início do uso da medicação. Além disso, foi observada a evolução da sintomatologia relacionada ao leiomioma (hipermenorréia, dismenorréia e metrorragia), presença de sintomas ligados ao hipoestrogenismo e dosagens séricas de FSH, estradiol, colesterol total e frações, triglicérides e glicose. Obtivemos redução média do volume do conjunto útero-leiomiomas de 9,32% até 31%. Houve diminuição significante dos sintomas relacionados ao leiomioma do útero. Não ocorreram sintomas ligados ao hipoestrogenismo. Não se comprovou modificação significante dos demais parâmetros estudados. Concluiu-se que o inibidor da aromatase, o anastrozol, na dosagem utilizada, foi efetivo na redução volumétrica do conjunto útero-leiomiomas, além de proporcionar significativa melhora dos sintomas relacionados a essa doença, sem alterar, no entanto, os valores de FSH, estradiol, colesterol total e frações, triglicérides e glicose. / We studied 20 patients in menacme with leiomyoma in the uterus, referring symptoms, using anastrozol 1 mg per day for three months. During this treatment we monitored the uterus-leiomyoma volume using ultrasound, at the beginning, one month after and three months after the beginning of the use of the medication. We also observed the leiomyoma symptoms evolution, presence of usual symptoms of hipoestrogenism and seric values of FSH, estradiol, cholesterol and its fractions triglycerides and glicemia. We obtained reduction in uterus-leiomyoma volume of 9.32% in average, in maximum 31%. There was significative reduction in symptoms related with leiomyoma. There were not symptoms of hipoestrogenism. We not observed significative modifications in the other studied parameters. This study concluded that the aromatase inhibitor, anastrozol, in this dosage, is effective in uterus-leiomyomas reduction, cause significative reduction of the symptoms related with this illness, without change the seric dosage of FSH, estradiol, total cholesterol and fractions, triglycerides and glicemia.

Objetivos: Determinar a incidência de perda de massa óssea em um ano em pacientes com lúpus na pré-menopausa e o valor preditor dos marcadores do metabolismo ósseo para essa complicação. Métodos: Sessenta e três pacientes foram avaliadas à entrada no estudo e após um ano de seguimento. Variações na densidade mineral óssea (DXA) acima da mínima variação significativa (MVS) foram consideradas significativas, como recomendado pela Sociedade Internacional de Densitometria Clínica (International Society for Clinical Densitometry). Os níveis séricos dos marcadores do metabolismo ósseo foram determinados no início do estudo: propeptídeo N-terminal do pro-colágeno tipo 1 (P1NP) e telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo 1 (CTX) por eletroquimioluminescência; osteoprotegerina (OPG) e ligante do receptor ativador do fator nuclear kB (RANKL) por ELISA. Resultados: 36,5% dos pacientes apresentaram perda de massa óssea e 17,5% ganho de massa óssea na coluna lombar e/ou fêmur. Os pacientes foram divididos em três grupos: perda de massa óssea (P), massa óssea estável (E) e ganho de massa óssea (G). Pacientes com P e E tomaram doses cumulativa, média e máxima de glicocorticoide semelhantes durante o estudo, mas pacientes com G receberam doses menores (G vs. P e G vs. E, p < 0,05). Os níveis séricos basais de P1NP foram diferentes nos três grupos (P: 36,95 ± 23,37 vs. E: 54,63 ± 30,82 vs. G: 84,09 ± 43,85 ng/ml, p=0,001). Análises de múltiplas comparações demonstraram diferenças significativas nos níveis de P1NP entre P vs. E, p=0,031; P vs. G, p < 0,001 e E vs. G, p=0,039. Não houve diferença entre os grupos com relação aos níveis de CTX, OPG/RANKL, fatores de risco para osteoporose ou parâmetros relacionados à doença. Após análise multivariada, apenas níveis baixos de P1NP permaneceram como fator de risco independente para perda de massa óssea (p < 0,013). Conclusão: Este estudo fornece evidência original que níveis mais baixos de P1NP, o marcador de formação óssea mais específico, são preditores de perda de massa óssea em um ano em mulheres com lúpus na pré-menopausa / Objective: To determine the one-year incidence of bone loss in premenopausal lupus patients and the value of bone markers as predictors of this complication. Methods: Sixty-three premenopausal SLE patients were evaluated at baseline and after one-year of follow-up. Bone mineral density changes (DXA) above the least significant change (LSC) were considered significant, as recommended by International Society for Clinical Densitometry. Serum levels of bone markers were determined at baseline: N-terminal propeptide of type 1 collagen (P1NP) and C-terminal telopeptide of type 1 collagen (CTX) by electrochemiluminescence; osteoprotegerin (OPG) and receptor activator of nuclear factor kB ligand (RANKL) by ELISA. Results: 36.5% of patients presented bone loss and 17.5% bone gain at lumbar spine and/or femur. Patients were divided in three groups: bone mass loss (BL), no bone mass change (NC) and bone mass gain (BG). Patients with BL e NC took similar cumulative, mean and maximum GC doses during the study, but patients with BG took lower doses (BG vs. BL and BG vs. NC, p < 0.05). Baseline P1NP levels were different in the three groups (BL: 36.95 ± 23.37 vs. NC: 54.63 ± 30.82 vs. BG: 84.09 ± 43.85 ng/ml, p=0.001). Further multiple comparison analysis demonstrated significant differences in P1NP between BL vs. NC, p=0.031; BL vs. BG, p < 0.001 and NC vs. BG, p=0.039. No difference was observed concerning the levels of CTX, OPG/RANKL, risk factors for osteoporosis or disease related parameters. After multivariate analysis only lower P1NP levels remained as an independent risk factor for bone loss (p < 0.013). Conclusion: This study provides original evidence that lower levels of P1NP, the most specific bone formation marker, are predictive of bone loss in the next year in premenopausal SLE patients

Foram estudadas 20 pacientes na menacme portadoras de leiomioma uterino, sintomáticas, que utilizaram anastrozol na dose 1 mg/dia por três meses consecutivos. Durante o tratamento acompanhou-se o volume do conjunto úteroleiomiomas com ultra-sonografia, no momento inicial e após um mês e três meses do início do uso da medicação. Além disso, foi observada a evolução da sintomatologia relacionada ao leiomioma (hipermenorréia, dismenorréia e metrorragia), presença de sintomas ligados ao hipoestrogenismo e dosagens séricas de FSH, estradiol, colesterol total e frações, triglicérides e glicose. Obtivemos redução média do volume do conjunto útero-leiomiomas de 9,32% até 31%. Houve diminuição significante dos sintomas relacionados ao leiomioma do útero. Não ocorreram sintomas ligados ao hipoestrogenismo. Não se comprovou modificação significante dos demais parâmetros estudados. Concluiu-se que o inibidor da aromatase, o anastrozol, na dosagem utilizada, foi efetivo na redução volumétrica do conjunto útero-leiomiomas, além de proporcionar significativa melhora dos sintomas relacionados a essa doença, sem alterar, no entanto, os valores de FSH, estradiol, colesterol total e frações, triglicérides e glicose. / We studied 20 patients in menacme with leiomyoma in the uterus, referring symptoms, using anastrozol 1 mg per day for three months. During this treatment we monitored the uterus-leiomyoma volume using ultrasound, at the beginning, one month after and three months after the beginning of the use of the medication. We also observed the leiomyoma symptoms evolution, presence of usual symptoms of hipoestrogenism and seric values of FSH, estradiol, cholesterol and its fractions triglycerides and glicemia. We obtained reduction in uterus-leiomyoma volume of 9.32% in average, in maximum 31%. There was significative reduction in symptoms related with leiomyoma. There were not symptoms of hipoestrogenism. We not observed significative modifications in the other studied parameters. This study concluded that the aromatase inhibitor, anastrozol, in this dosage, is effective in uterus-leiomyomas reduction, cause significative reduction of the symptoms related with this illness, without change the seric dosage of FSH, estradiol, total cholesterol and fractions, triglycerides and glicemia.

INTRODUÇÃO: O comprometimento ósseo em pacientes portadoras de nefrite lúpica é comum e multifatorial. O objetivo deste trabalho foi estudar a contribuição do componente inflamatório para o comprometimento ósseo destas pacientes. MÉTODOS: Foram estudadas 15 pacientes do sexo feminino (no menacme) com diagnóstico recente (<= 2 meses) de Lupus Eritematoso Sistêmico e Nefrite Lúpica (NL). Foram excluídos pacientes com história/evidência de doença renal ou óssea prévia. A avaliação laboratorial incluiu a dosagem de 25-hidroxivitamina D3 ([25(OH)D] e de citocinas inflamatórias associadas a fisiopatologia do lupus [Interleucina-6, Fator de necrose tumoral ? e Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)]. Além disso, as pacientes foram submetidas a biópsia óssea, com análise histomorfométrica, imunohistoquímica e cultura celular (estudo da proliferação e citometria de fluxo). RESULTADOS: As pacientes lúpicas apresentavam em média 29,5±10 anos, com uma proteinúria de 4,7±2,9 g/dia, e uma taxa de filtração glomerular estimada de 37(31-87) ml/min/1,73m², e estavam em uso de glicocorticóide por 34±12 dias. Todas as pacientes apresentavam níveis insuficientes de vitamina D (9,9±4,4ng/ml, variando de 4 a 20 ng/ml). Os níveis de 25(OH)D se correlacionaram negativamente com os de todas as citocinas inflamatórias estudadas. Os níveis de MCP-1 urinário se correlacionaram negativamente com os de 25(OH)D (r= -0,53, p=0,003) e positivamente com os de deoxipiridinolina (r=0,53, p=0,004). Não observamos diferença significativa entre pacientes e controles na proliferação de osteoblastos medida pela incorporação pela timidina (82,22±8,43 vs 56,06±23,73 contagem por minuto, p=0,21). Os osteoblastos provenientes dos fragmentos ósseos das pacientes lúpicas apresentaram uma maior expressão de MCP-1, medida pela intensidade média de fluorescência (32,0±9,1 vs 22,9±5,3, p=0,01). Quando comparadas a controles, as pacientes portadoras de nefrite lúpica apresentaram valores significativamente inferiores de dois parâmetros de formação óssea (volume e espessura osteoide). Além disso, detectamos também uma redução em dois parâmetros de mineralização óssea (superfície mineralizante e taxa de formação óssea). Por fim, as pacientes lúpicas apresentaram um aumento significativo da reabsorção óssea e da superfície osteoclástica. Com relação a imunohistoquímica, as pacientes lúpicas apresentaram uma menor expressão de osteoprotegerina (0,61±0,82 vs 1,08±0,50, p=0,003) e uma maior expressão do receptor ativador do fator nuclear-?B ligante (RANKL) (1,76±0,92 vs 0,41±0,28, p<0,001) quando comparadas aos controles. CONCLUSÕES: Pacientes com diagnóstico recente de nefrite lúpica, submetidas a um reduzido tempo de exposição e carga cumulativa de corticóide, apresentam um significativo comprometimento ósseo, caracterizado por uma redução da formação e mineralização óssea, associada a um aumento da reabsorção óssea. Os níveis de MCP-1 urinário se correlacionaram negativamente com os de 25-hidroxivitamina D3 e positivamente com os de deoxipiridinolina, sugerindo que fatores inflamatórios possam contribuir para a insuficiência de vitamina D e a reabsorção óssea. A expressão óssea aumentada de RANKL e reduzida de OPG, assim como o aumento da expressão de MCP-1 pelas células ósseas das pacientes lúpicas, reiteram a hipótese de que a inflamação per se possa influenciar a reabsorção óssea observada nestas pacientes / INTRODUCTION: Bone disease in lupus nephritis patients is common and multifactorial. The aim of this study was evaluate the contribution of inflammatory factors to the bone disorder observed in these patients. METHODS: We studied 15 female pre-menopausal patients with <= 2 months of diagnosed Systemic Erythematosus Lupus and Lupus Nephritis (LN). Subjects with prior kidney or bone disease were excluded. We measured the levels of 25-hydroxyvitamin D3 [25(OH)D] and cytokines involved in LN physiopathology [Interleucin-6, Tumor Necrosis Factor ?, and Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)]. Patients were submitted to bone biopsy, followed by osteoblast culture (cell proliferation and flow cytometry), histomorphometric and immunohistochemistry analysis. RESULTS: LN patients presented a mean age of 29.5±10 years, a proteinuria of 4.7±2.9 g/day and an estimated glomerular filtration rate of 37(31-87) ml/min/1,73m². They were on glucocorticoid therapy for 34±12 days. All patients presented vitamin D insufficiency (9.9±4.4 ng/ml, range 4-20). Vitamin D levels were negatively correlated with all inflammatory cytokines. Urinary MCP-1 correlated negatively with 25-hydroxyvitamin D3 (r= -0.53, p=0.003) and positively with serum deoxypyridinoline (r=0.53, p=0.004). There were no differences between NL patients and controls in osteoblast proliferation measured by incorporation of thymidine (82.22±48.43 vs 56.07±23.73 counts per minute, respectively, p=0.21). Osteoblasts isolated from LN patients presented a significantly higher expression of MCP-1, as measured by mean fluorescence intensities (32.0±9.1 vs 22.9±5.3, p=0.01). LN patients presented a significantly reduction in two formation parameters (osteoid volume and osteoid thickness). They also presented a decrease in mineralization surface and bone formation rate, associated with an increased eroded surface and osteoclast surface. Patient\'s bone specimens demonstrated a reduced immunostaining for osteoprotegerin (0.61±0.82 vs 1.08±0.50%, p=0.003), and an increased expression of Receptor Activator of NF-kB ligand (RANKL) (1.76±0.92 vs 0.41±0.28%, p < 0.001) when compared to controls. CONCLUSION: Newly diagnosed lupus nephritis patients, submitted to a limited time of exposure and to a low cumulative dose of glucocorticoids, presented a significant disturbance in bone metabolism, characterized by an impaired bone formation and mineralization, associated with an increase in resorption parameters. The levels of urinary MCP-1 were negatively correlated to 25-hydroxyvitamin D3 and positively correlated to serum deoxypyridinoline, suggesting that inflammation may contribute to vitamin D insufficiency and bone resorption. Bone tissue overexpression of RANKL and underexpression of osteoprotegerin, as well as increased expression of MCP-1 by cultured bone explants cells reinforces inflammatory background contributing to bone resorption in LN bone disease

Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da suplementação de vitamina D nos parâmetros clínicos, laboratoriais, atividade da doença, e fadiga em pacientes com lúpus eritematoso de início juvenil (LESj). Métodos: Este trabalho foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo por um período de 24 semanas. Quarenta pacientes foram randomizadas (1:1) para receber colecalciferol via oral 50.000 UI / semana (LESj-VITD) ou placebo (LESj-PL). A terapêutica destes pacientes foi mantida estável durante este período. As concentrações séricas de 25- hidroxivitamina D (25OHD) foram medidas por radioimunoensaio. A atividade da doença foi avaliada por meio do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) e pelo European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM). Fadiga foi avaliada usando a Kids Fatigue Severity Scale (K-FSS). Resultados: No início do estudo, os grupos foram semelhantes em relação à idade, índice de massa corporal, envolvimento de órgãos, dose de glicocorticoide, uso de drogas imunossupressoras, SLEDAI, ECLAM, K-FSS e concentrações séricas de 25OHD. Após 24 semanas, as concentrações séricas de 25OHD foram maiores no grupo LESj-VITD que no LESj-PL [(31,3 (8,7) vs. 16,5 (5,8), p < 0,001)]. Ao fim da intervenção, uma melhoria significativa no SLEDAI [Delta= 0 (- 4 - 5)_ vs. 1 (-12 - 6) p =0,011] e no ECLAM [Delta = 0 (-2 -1) vs. 0 (-6 - 3) p=0,006], foi observado no grupo LESj- VITD em comparação com o LESj-PL. Em relação à avaliação de fadiga, uma redução da fadiga relacionada com a vida social foi encontrada no grupo LESj-VITD em comparação com o grupo LESj-PL (p = 0,008). A suplementação de colecalciferol foi bem tolerada sem eventos adversos graves. Conclusões: Este estudo sugere que a suplementação com colecalciferol por 24 semanas é eficaz em diminuir a atividade da doença e melhorar a fadiga em pacientes com LESj / Objective: The aim of this study was to evaluate the effect of vitamin D supplementation on disease activity and fatigue in Juvenile-onset Systemic Lupus Erythematosus (JoSLE). Methods: This study was a randomized double-blind placebo-controlled 24-week trial. Forty JoSLE patients were randomized (1:1) to receive oral cholecalciferol 50,000 IU/week (JoSLE-VitD) or placebo (JoSLE-PL). Medications remained stable throughout the study. Serum levels of 25OHD were measured using radioimmunoassay. Disease activity was assessed using the SLE Disease Activity Index (SLEDAI) and the European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM). Fatigue was assessed using the Kids Fatigue Severity Scale (K-FSS). Results: At baseline, groups were similar regarding, age, body mass index, organ involvement, glucocorticoid dose, use of immunosuppressive drugs, SLEDAI, ECLAM, K-FSS and levels of 25OHD. After 24 weeks, the mean level of 25OHD was higher in the JoSLE-VitD group than in the JoSLE-PL [(31,3 (8,7) vs. 16,5 (5,8), p < 0,001)]. At the end of intervention, a significant improvement in SLEDAI [delta= 0 (- 4 - 5)_ vs. 1 (-12 - 6) p =0,011] and in ECLAM [delta = 0 (-2 -1) vs. 0 (-6 - 3) p=0,006] was observed in the JoSLE-VitD group compared to the JoSLE-PL. Regarding fatigue evaluation, a reduction of fatigue related to social life score was found in the JoSLE-VitD group compared to the JoSLE-PL group (p=0.008). Cholecalciferol was well tolerated with no serious adverse events. Conclusion: This study suggests that cholecalciferol supplementation for 24 weeks is effective in decreasing disease activity and improving fatigue in JoSLE patients

Introdução: O aumento da sobrevida dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) foi acompanhado por um aumento da frequência de comorbidades, tais como osteoporose e fraturas. Há descrições de associação de polimorfismos dos genes receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANK), seu ligante (RANKL) e da osteoprotegerina (OPG) com alterações de densidade e fragilidade óssea, entretanto, não há estudos que avaliam estes polimorfismos em pacientes com LES. Objetivos: Avaliar polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) dos genes RANKL, OPG e RANK em pacientes pré-menopausadas com LES e sua associação com densidade mineral óssea (DMO), fraturas vertebrais e concentrações séricas de sRANKL e OPG. Métodos: 211 mulheres com LES na pré-menopausa e 154 controles saudáveis foram avaliadas. Os seguintes SNPs foram avaliados por PCR em tempo real: RANKL [290 A > G (rs2277438)], OPG [1181 G > C (rs2073618), 245 T > G (rs3134069), 163 A>G (rs3102735)] e RANK [A > G (rs3018362)]. Concentrações séricas de OPG e sRANKL foram determinadas por ELISA, DMO e fraturas vertebrais por DXA (densitometria de dupla emissão com fonte de raios-X). Resultados: Pacientes e controles apresentaram frequência semelhante do alelo G do gene RANKL 290 A > G (41,2 vs. 40,3%, p=0,91), do alelo C do gene OPG 1181 G >C (62,6 vs. 61,0%, p=0,83), do alelo G da OPG 245 T>G (21,3 vs. 22,7%, p=0,80) do alelo G da OPG 163 A > G (96,2 vs. 87,0%, p=1,00) e do alelo G do RANK A > G (88,2 vs. 96,8%, p=0,75). Quando analisados os pacientes com LES, a frequência dos genótipos associados AG/GG do gene RANKL 290 A>G foi menos frequente em pacientes com fraturas vertebrais que em pacientes sem fraturas (28,1 vs. 46,9%, p=0,01). Com relação à densidade mineral óssea, a frequência dos genótipos associados TG/GG do polimorfismo 245 T > G da OPG foi maior em pacientes com baixa densidade mineral óssea do que em pacientes com densidade mineral óssea normal (31,4 vs. 18,1%, p=0,04). Não houve associação da DMO/fraturas com polimorfismos da OPG 1181 G > C, OPG 163 A > G e RANK A > G. Também não houve associação dos polimorfismos com as concentrações séricas de sRANKL e OPG. Conclusões: O presente trabalho demonstra pela primeira vez que variações genéticas no sistema OPG/RANKL podem desempenhar um papel importante na remodelação óssea e fratura em paciente pré-menopausadas com LES / Introduction: Survival rate improvement in systemic lupus erythematosus was accompanied by an increase in the incidence of long-term bone disorders such as osteoporosis, fractures and osteonecrosis. Polymorphisms of receptor activator of nuclear factor (NF)-kB ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) genes are known to influence bone mineral density and structure. However, there are no studies assessing these polymorphisms in SLE patients. Objective: To evaluate receptor activator of nuclear factor-kB (RANK) it ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) genes single nucleotide polymorphisms (SNP) in premenopausal SLE patients and their association with sRANKL and OPG serum levels, vertebral fractures and bone mineral density (BMD). Methods: 211 premenopausal SLE patients (ACR criteria) and 154 healthy controls were enrolled. SNPs of RANKL [290 A > G (rs2277438)], OPG [1181G > C (rs2073618), 245T>G (rs3134069), 163 A>G (rs3102735)] and RANK [A > G (rs3018362)] were obtained by real-time PCR. sRANKL/OPG serum levels were determined by ELISA. BMD and vertebral fractures were evaluated by dual energy X-ray absorptiometry. Results: SLE patients and controls had similar frequency of RANKL 290 G allele (41.2 vs. 40.3%, p=0.91), OPG 1181 C allele (62.6 vs. 61.0%, p=0.83), OPG 245 G allele (21.3 vs. 22.7%, p=0.80), OPG 163 G allele (96.2 vs. 87.0%, p=1.00) and RANK G allele (88.2 vs. 96.8%, p=0.75). Further analysis of SLE patients revealed that the frequency of RANKL 290 G allele was lower in patients with fractures than in patients without fractures (28.1 vs. 46.9%, p=0.01). In addition, the frequency of OPG 245 G allele was higher in patients with low BMD than in patients with normal BMD (31.4 vs. 18.1%, p=0.04). No association of OPG 1181 G > C, OPG 163 A > G and RANK A > G SNPs with BMD/fractures were found. Also, no association was observed between RANKL/OPG/RANK SNPs and sRANKL/OPG serum levels. Conclusions. Our study provides novel data demonstrating that RANKL/OPG genetic variations seem to play a role in bone remodeling and particularly in its main complication, fracture, in premenopausal patients with SLE

Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da suplementação de vitamina D nos parâmetros clínicos, laboratoriais, atividade da doença, e fadiga em pacientes com lúpus eritematoso de início juvenil (LESj). Métodos: Este trabalho foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo por um período de 24 semanas. Quarenta pacientes foram randomizadas (1:1) para receber colecalciferol via oral 50.000 UI / semana (LESj-VITD) ou placebo (LESj-PL). A terapêutica destes pacientes foi mantida estável durante este período. As concentrações séricas de 25- hidroxivitamina D (25OHD) foram medidas por radioimunoensaio. A atividade da doença foi avaliada por meio do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) e pelo European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM). Fadiga foi avaliada usando a Kids Fatigue Severity Scale (K-FSS). Resultados: No início do estudo, os grupos foram semelhantes em relação à idade, índice de massa corporal, envolvimento de órgãos, dose de glicocorticoide, uso de drogas imunossupressoras, SLEDAI, ECLAM, K-FSS e concentrações séricas de 25OHD. Após 24 semanas, as concentrações séricas de 25OHD foram maiores no grupo LESj-VITD que no LESj-PL [(31,3 (8,7) vs. 16,5 (5,8), p < 0,001)]. Ao fim da intervenção, uma melhoria significativa no SLEDAI [Delta= 0 (- 4 - 5)_ vs. 1 (-12 - 6) p =0,011] e no ECLAM [Delta = 0 (-2 -1) vs. 0 (-6 - 3) p=0,006], foi observado no grupo LESj- VITD em comparação com o LESj-PL. Em relação à avaliação de fadiga, uma redução da fadiga relacionada com a vida social foi encontrada no grupo LESj-VITD em comparação com o grupo LESj-PL (p = 0,008). A suplementação de colecalciferol foi bem tolerada sem eventos adversos graves. Conclusões: Este estudo sugere que a suplementação com colecalciferol por 24 semanas é eficaz em diminuir a atividade da doença e melhorar a fadiga em pacientes com LESj / Objective: The aim of this study was to evaluate the effect of vitamin D supplementation on disease activity and fatigue in Juvenile-onset Systemic Lupus Erythematosus (JoSLE). Methods: This study was a randomized double-blind placebo-controlled 24-week trial. Forty JoSLE patients were randomized (1:1) to receive oral cholecalciferol 50,000 IU/week (JoSLE-VitD) or placebo (JoSLE-PL). Medications remained stable throughout the study. Serum levels of 25OHD were measured using radioimmunoassay. Disease activity was assessed using the SLE Disease Activity Index (SLEDAI) and the European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM). Fatigue was assessed using the Kids Fatigue Severity Scale (K-FSS). Results: At baseline, groups were similar regarding, age, body mass index, organ involvement, glucocorticoid dose, use of immunosuppressive drugs, SLEDAI, ECLAM, K-FSS and levels of 25OHD. After 24 weeks, the mean level of 25OHD was higher in the JoSLE-VitD group than in the JoSLE-PL [(31,3 (8,7) vs. 16,5 (5,8), p < 0,001)]. At the end of intervention, a significant improvement in SLEDAI [delta= 0 (- 4 - 5)_ vs. 1 (-12 - 6) p =0,011] and in ECLAM [delta = 0 (-2 -1) vs. 0 (-6 - 3) p=0,006] was observed in the JoSLE-VitD group compared to the JoSLE-PL. Regarding fatigue evaluation, a reduction of fatigue related to social life score was found in the JoSLE-VitD group compared to the JoSLE-PL group (p=0.008). Cholecalciferol was well tolerated with no serious adverse events. Conclusion: This study suggests that cholecalciferol supplementation for 24 weeks is effective in decreasing disease activity and improving fatigue in JoSLE patients