Le tissu adipeux périprostatique (TAPP) est potentiellement impliqué dans l’agressivité du cancer de la prostate (CaP). Nous avons identifié une association négative entre un taux élevé d’acide linoléique (AL) et d’acide eicosapentaénoïque (EPA) dans le TAPP, l’agressivité de la maladie et la migration des cellules cancéreuses in vitro. La migration des cellules tumorales est liée au phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), induit par des facteurs du microenvironnement, dont le TGFb et l’hypoxie. Nous avons démontré dans le CaP la signification clinique de la TEM et son facteur de transcription clé Zeb1, dont l’expression augmente lors de la progression du cancer avec un impact sur la survie. Nous avons ensuite montré que l’incorporation de l’AL et de l’EPA dans la membrane plasmique des cellules cancéreuses prostatiques inhibe la migration cellulaire et l’expression de Zeb1 induite par le TGFb et l’hypoxie, in vitro et ex vivo. Nous avons également démontré que l’expression de Zeb1 est dépendante d’une entrée SOCE, impliquant le canal SK3, et régulée par l’AL et l’EPA. Cette régulation de l’entrée calcique par l’AL et l’EPA a également été observée ex vivo dans des explants de CaP humains. / Periprostatic adipose tissue (PPAT) has been suggested to be involved in the modulation of prostate cancer (PCa) progression. We demonstrated herein that low contents of linoleic acid (LA) and eicosapentaenoic acid (EPA) in PPAT are associated with PCa aggressiveness and cancer cell migration in vitro. Cell migration is linked to the process of epithelial-mesenchymal transition (EMT), induced by microenvironmental factors, such as TGFb and hypoxia. We demonstrated in PCa the clinical value of EMT and its key transcription factor Zeb1, which expression increases with the stages of PCa progression, with an impact on survival. Then we have shown, in vitro and ex vivo, that the incorporation of LA and EPA into the plasma membrane of PCa cells inhibits TGFb- and hypoxia-induced cell migration and Zeb1 expression. We also demonstrated that Zeb1 expression is dependent on SOCE influx, involving SK3 channel, and regulated by LA and EPA. This regulation of calcium entry by LA and EPA has also been observed ex vivo in human PCa slices.

INTRODUÇÃO: O diagnóstico do câncer de próstata em pacientes com níveis séricos do antígeno prostático específico persistentemente elevados após biópsia prostática negativa representa um grande desafio para urologistas e patologistas. A baixa especificidade do antígeno prostático específico e a baixa sensibilidade da biópsia prostática guiada por ultra-som são os maiores obstáculos observados na prática clínica. Apesar do uso de diversos métodos para prever a presença de câncer na glândula, nenhum deles tem precisão absoluta, obrigando os pacientes a realizar novas biópsias. Neste contexto, a descoberta de novos marcadores diagnósticos para o câncer da próstata tornase necessária. OBJETIVO: Avaliar o valor diagnóstico da expressão de seis genes no tecido prostático de pacientes com câncer de próstata clinicamente localizado. MÉTODOS: O estudo consistiu na análise de 50 pacientes com diagnóstico de câncer da próstata, submetidos à prostatectomia radical por doença localizada. A seleção dos genes foi baseada em um estudo prévio que utilizou a tecnologia de microarray (Agilent Technologies 44k whole human genome, two-color) em pacientes com câncer de próstata, divididos de acordo com as características clínico-patológicas. Entre os 4.147 genes com expressão diferenciada entre os casos de câncer de próstata, seis genes (PSMA, TMEFF2, GREB1, TH1L, IgH3 e PGC) foram selecionados. Estes genes foram então testados quanto a seu valor diagnóstico no câncer da próstata através da técnica de reação em cadeia da polimerase quantitativa com transcriptase reversa. Na primeira etapa do estudo, amostras de tecido maligno de 33 pacientes com câncer de próstata foram avaliadas. O grupo controle foi composto de nove pacientes com hiperplasia benigna da próstata. Na segunda etapa do estudo foram analisadas amostras de tecido benigno dos demais 17 pacientes com câncer da próstata. O mesmo grupo controle foi utilizado para comparação. RESULTADOS: A análise demonstrou que o PSMA estava super-expresso (em média nove vezes) e o PGC sub-expresso (em média de 1,3 x 10-4 vezes) no tecido neoplásico de todos os casos de câncer quando comparados com os casos de hiperplasia benigna. Os demais genes demonstraram um padrão de expressão variado, não permitindo a diferenciação entre os tecidos malignos e benignos. Quando estes resultados foram testados no tecido prostático benigno dos pacientes com câncer, o PGC manteve o mesmo padrão de expressão em todos os casos e o PSMA, apresentou-se super-expresso em 88% dos pacientes (média de 12 vezes), em relação aos casos de hiperplasia benigna. CONCLUSÃO: A combinação da super-expressão do PSMA e sub-expressão do PGC no tecido prostático pode representar uma evidência objetiva de presença de Cap. Análises clínicas prospectivas adicionais são necessárias para confirmar estes resultados / Introduction and objective: Prostate cancer (PCa) diagnosis in men with persistently increased PSA after a negative initial prostate biopsy has become a great challenge for urologists and pathologists. Despite the use of several methods to increase the sensitivity of prostate biopsy, the false-negative rates remain substantial, leading many patients to undergo repeated procedures. We analyzed the diagnostic value of six genes in the prostatic tissue of patients with clinically localized PCa, in order to predict the presence of cancer. Methods: The study was comprised by 50 patients with clinically localized PCa who underwent radical prostatectomy. Gene selection was based on a microarray analysis of patients with PCa. Among the 4,147 genes with different expressions between two groups, six genes (PSMA, TMEFF2, GREB1, TH1L, IgH3 and PGC) were selected. These genes were tested for its cancer diagnostic role using the quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (qRT-PCR) method. In the first part of the study, malignant tissue samples from 33 patients were analyzed, and in the second part we analyzed benign tissue samples of the other 17 patients with PCa. The control group was comprised of prostatic tissue samples of patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). Results: The analysis of malignant prostatic tissue by qRTPCR showed that PSMA was over-expressed (mean nine times) and PGC was under-expressed (mean 1.3 x 10-4 times) in all cases when compared to BPH. The other four tested genes showed a variable expression pattern not allowing a differentiation between benign and malignant cases. When we tested these results in the benign prostate tissues from patients with PCa, PGC maintained the expression pattern, and PSMA, despite over-expression in most cases (mean 12 times), two cases (12%) presented under-expression. Conclusions: PGC under-expression and PSMA over-expression in the tissue may represent an objective evidence of prostate cancer and constitute a powerful adjunctive method in patients with negative prostate biopsy. Further prospective clinical analyses are necessary to confirm theses results

Notre étude a porté, d'une part sur l'effet du bicalutamide, un inhibiteur du récepteur aux androgènes, sur la réponse de trois lignées de cancer de prostate en association avec les rayonnements ionisants, d'autre part sur la recherche d'une corrélation entre l'expression des microARN miR-210 et miR-373 sur la tolérance à l'hypoxie et la réponse au rayonnement.Nous montrons que le bicalutamide induit un effet cytostatique et cytotoxique dans la lignée LNCaP, qui exprime le récepteur aux androgènes. Les lignées DU145 et PC3, qui n’expriment pas ou peu le récepteur, sont sensiblement plus résistantes mais sont cependant affectées par les concentrations élevées de bicalutamide. Cette sensibilité résiduelle suggère l'existence d'un mécanisme secondaire, indépendant de la voie de signalisation du récepteur aux androgènes. L'inhibition de la prolifération produite par le bicalutamide s'accompagne d'un blocage du cycle cellulaire en phase G1 avec une augmentation de l’expression de la protéine p27 et une diminution de l’expression de la protéine HER2. L'association concomitante au bicalutamide se traduit par un effet radioprotecteur dans la lignée LNCaP. Cette observation nous conduit à déconseiller l’association concomitante du bicalutamide avec la radiothérapie, notamment en cas d’irradiation hypofractionnée.Facteur bien connu de radiorésistance dans les tumeurs solides, l'hypoxie est associée à un mauvais pronostic dans les cancers de la prostate. Nos données montrent qu'en sus de l'induction de marqueurs classiques comme HIF-1α, CA9 et VEGF, l'hypoxie promeut l’expression du microARN miR-210, (mais non de miR-373) indépendamment de l’expression du récepteur aux androgènes. Les données suggèrent que miR-210, dont l'expression apparaît corrélée à la résistance à l'hypoxie, pourrait constituer un bon biomarqueur pronostique dans le cancer de la prostate. En revanche, l’inhibition de l’expression de miR-210 n'a aucun effet sur la radiosensibilité des cellules en condition d’hypoxie. / The first aim of our study was to evaluate the effect of the association between bicalutamide, an androgen receptor inhibitor, and ionizing radiation in three prostate cancer cell lines. The second aim was to examine a possible a correlation between the expression of miR-210 or miR-373, the tolerance to hypoxia tolerance and the responses to radiation.We found that bicalutamide produced cytostatic and cytotoxic effects in the androgen receptor- positive LNCaP cell line. The androgen receptor-negative DU145 and PC3 cell lines were more resistant to bicalutamide. However, these cell lines were affected by high bicalutamide concentration with the same endpoints as for LNCaP cells. The inhibition of proliferation by bicalutamide was associated with G1 cell cycle phase arrest, increased expression of p27KIP1 protein, and decreased expression of HER2 protein. Last but not least, bicalutamide elicited a marked radioprotective effect in LNCaP cells when associated with concomitant irradiation. This result suggests that bicalutamide and radiotherapy should not be delivered in close temporal proximity, especially in case of hypofractionated radiotherapy protocols.Hypoxia is a well known radioresistance factor in tumors and is associated with a bad prognosis in prostate cancer. In this study, we found that hypoxia promotes the expression of HIF-1α, CA9, VEGF and miR-210 but not miR-373 in prostate cancer cell lines irrespective of their androgen receptor status.Our findings suggest that miR-210 expression is correlated with resistance to hypoxia and could be used as a prognostic marker in prostate cancer. Conversely, miR-210 inhibition did not impact the radiation susceptibility of PC3 prostate cancer cell line under hypoxia.

Cette recherche propose d’étudier l’expérience du cancer de la prostate. Elle a pour objectif de documenter le vécu et la prise en charge de cette maladie à partir d’une sociologie qui entre dans la fabrique des sujets. Dans quelle mesure les hommes atteints d’un cancer de la prostate et leur entourage peuvent-ils produire de nouvelles formes de subjectivités compte tenu de la vulnérabilité à laquelle ils sont exposés ? Pour répondre à cette question, l’enquête repose principalement sur l’articulation d’observations ethnographiques réalisées pendant une durée de cinq mois au sein de quatre hôpitaux publics avec un corpus de 70 entretiens semi-directifs conduits auprès de patient·e·s, de proches et de professionnel·le·s de santé. L’adoption d’un regard socio-historique permet tout d’abord de mettre en évidence le caractère situé des subjectivités et ouvre la voie à une analyse des modes de subjectivation à l’ère de la biomédecine. L’expérience du cancer de la prostate est ensuite décrite à travers une analyse de son imbrication avec les pratiques et les savoirs biomédicaux. Enfin, les bouleversements du cancer de la prostate au-delà des mondes du soin sont également abordés. Outre les apports de cette thèse à la sociologie du cancer et aux études sur les masculinités, la conclusion met la focale sur sa contribution à l’étude du sujet vulnérable. / This research focuses on the experience of prostate cancer. Its aims to document the lived experience and the medical care of this illness from a sociological perspective that enters into the making of subjects. To what extent can men with prostate cancer and relatives produce new forms of subjectivity given the vulnerability they are enduring? To answer this question, the study relies mainly on the articulation of ethnographic observations carried out over a period of five months in four public hospitals with a corpus of 70 semi-directive interviews conducted with patients, relatives and health professionals. Firstly, the adoption of a socio-historical approch allows us to highlight the situated expression of subjectivities and opens the way to an analysis of processes of subjectivation in the age of biomedicine. Secondly, the experience of prostate cancer is described as intertwined with knowledges and practices of biomedicine. Thirdly, the lived experience of prostate cancer in everyday life is analysed. Besides the contributions of this reaserch to the sociology of cancer and masculinities studies, the conclusion focuses on the construction of vulnerable subjects.

Cette thèse porte sur la prise en compte des variations anatomiques, notamment les déformations d’organes à risque (rectum, vessie), pouvant survenir lors du traitement de radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité du cancer de la prostate. Ces variations peuvent entrainer d’importants écarts dosimétriques par rapport au plan de traitement initialement optimisé, et augmenter le risque de complications. Grâce à l’évolution des dispositifs d’imagerie et des méthodes de traitement d’images, des approches permettant de cumuler la dose au cours du traitement ont été récemment proposées mais restent mal évaluées et leur intégration dans un schéma de radiothérapie adaptative suscite de nombreuses questions. Ainsi, la première partie de ce travail a consisté à évaluer, à l’aide d’un fantôme numérique, une méthode de suivi de dose développée récemment au LTSI. Les résultats obtenus ont montré que les incertitudes dosimétriques liées à l’algorithme de cumul de dose sont limitées par rapport aux dérives dosimétriques observées chez les patients. La seconde partie de ce travail a consisté à proposer une stratégie de radiothérapie adaptative reposant sur le suivi de dose et à évaluer son bénéfice dosimétrique sur trois patients pour lesquels des dérives avaient été observées. Le principe de cette méthode est de détecter les dérives dosimétriques entre la dose planifiée et la dose réellement délivrée et, si besoin, de les compenser grâce à une ou plusieurs replanifications. Les résultats obtenus ont montré que cette approche permet une réduction de la dérive aux organes à risque, tout en augmentant la dose au volume cible en comparaison à un traitement standard par IGRT, avec un nombre limité de replanifications (une ou deux) permettant d’envisager une implémentation clinique. / This thesis concerns the compensation of the anatomical variations, mainly the organs at risk (rectum, bladder) deformations, which occur during intensity modulated radiotherapy of the prostate cancer. These variations can lead to significant dose drift compared to the initially planned dose, increasing the risk of toxicity. Thanks to the evolution of imaging devices and of image processing methods, dose accumulation processes, allowing to estimate the cumulated dose during the treatment, have been recently proposed. Nevertheless those strategies suffer of a lack of evaluation and their integration into an adaptive radiotherapy raises many questions. Thus, in the first part of this work, a dose accumulation method recently developed at the LTSI was evaluated using a numerical phantom. The results obtained showed that the dosimetric uncertainties related to the cumulated dose process remain low compared to the dose drifts observed for patients. The second part of this work aimed to develop a dose guided adaptive radiotherapy process and to evaluate its dosimetrical benefit using three patients showing a dose drift. The principle of this method is to detect a potential drift between the planned and actually delivered doses and, if necessary, to compensate them thanks to one or more replanning(s). The results have shown that this approach has reduced the dose drift to the organs at risk, while increasing the dose to the prostate compared to standard IGRT treatment, with a limited number of replannings (one or two), enabling to consider a clinical implementation.

Les cancers hormono-dépendants : le cancer du sein et de la prostate, sont les plusfréquents respectivement chez la femme et chez l’homme. Ces cancers représentent unproblème majeur de santé publique. Malgré les améliorations du dépistage et des traitementscuratifs, ces cancers peuvent devenirs métastatiques et le traitement devient alors palliatif. Ace stade, les thérapeutiques sont déjà très avancées avec une prise en charge qui repousse deplus en plus la fin de vie du patient tout en conservant au mieux sa qualité de vie. Au stademétastatique, différentes stratégies peuvent être envisagées pour tenter de rallonger la surviedes patients : une médecine personnalisée en ciblant des voies de signalisation particulière ;une autre voie d’approche peut être une intervention nutritionnelle. En effet, les bienfaits decertains composants nutritionnels « anti-cancer » sont de plus en plus connus et étudiés.L’objectif de ce travail a été d’étudier ces deux approches dans la prise en chargethérapeutique de ces 2 cancers hormono dépendants en prenant le cas de l’évérolimus commethérapie ciblée et le cas de la curcumine comme composé nutritionnel.Une base de données rétrospective a été réalisée chez des patientes atteintes d’uncancer du sein métastatique (n = 63) et recevant de l’évérolimus en combinaison avecl’hormonothérapie (EHT). L’objectif de ce travail était d’étudier la réponse à cette nouvellecombinaison associant une thérapie ciblée et une hormonothérapie et de comparer cesdonnées à une ancienne base de données (PMID 21852136) qui cherchait à savoir l’intérêt detraiter les patientes avec plusieurs lignes de chimiothérapie. Il a été montré une améliorationde la survie chez les patientes traitées par EHT comparativement à une chimiothérapie et cettedifférence est significative lorsque les patientes sont traitées avec moins de 2 lignes dechimiothérapies antérieures.La seconde approche était d’évaluer la combinaison de l’association Taxotère® pluscurcumine dans le cancer de la prostate résistant à la castration et dans le cancer du seinmétastatique.Un essai pilote de phase II a évalué l’association Taxotère® plus curcumine enpremière ligne de traitement des cancers de la prostate métastatiques hormono-résistants sur30 patients. Cette association a permis d’obtenir un taux de réponse du PSA de 59% et untaux de réponse objective de 40% pour les patients présentant des cibles mesurables. Letraitement a été très bien toléré avec une dose de curcumine de 6 grammes par jour pendant 7jours.Deux études de phase II randomisés sont en cours :- CURRYTAX, un essai multicentrique randomisé de phase II comparant le Taxotère® enmonothérapie à l’association Taxotère® plus curcumine en première ou deuxième ligne detraitement des cancers du sein inopérables, en rechute ou métastatiques, Her2 négatifs.- CURTAXEL, un essai multicentrique randomisé de phase II en double aveuglecomparant l’association Taxotère® plus curcumine versus Taxotère® plus placebo enpremière ligne de traitement des cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration.Des résultats préliminaires vont être présentés dans ce manuscrit, avant l’analyseintermédiaire prévue après l’inclusion et le suivi des 50 premiers patients. L’étude de lapopulation, de la compliance, de la réponse objective, de la survie, du temps jusqu’àprogression, de la réponse du PSA, du suivi des marqueurs (CEA, CA15-3) vont êtreprésentés dans ce manuscrit sur 30 patientes dans l’étude CURRYTAX et sur 33 patients dansl’étude CURTAXEL.Ces travaux montrent l’intérêt de telles approches et ouvrent des pistes à exploiter en cequi concerne une intervention biologique dans le cancer du sein et celui de la prostate que cesoit par une intervention nutritionnelle telle que la curcumine ou bien via un mécanisme surune voie de signalisation. / Hormone dependent cancers like breast cancer and prostate cancers are the two mostcommon cancers in woman and man and is a major health concern. Despite the improvementof early detection methods and curative treatments, cancers become metastatic and treatmentbecome palliative. At metastatic stage, different treatments can be tested to control the growthlonger and relieve symptoms caused by it to help prolong life and preserve quality of life.Metastatic cancer may be treated with targeted therapy depending on specific characteristic,nutrition therapy can also help as the benefit of nutritional science against cancer knowledgehas increased and more research are being done on this method to show its effectiveness.The purpose of this work was to compare 2 different therapies using the Everolimus plusHormonotherapy (EHT) treatment as targeted therapy and Taxotere plus Curcumin asnutrition therapy.A retrospective database was realised on 63 metastatic breast cancer patients who receivedEverolimus plus Hormonotherapy (EHT) as targeted therapy. This aim of this database was toevaluate the efficacy of this combined treatment and compare data with an existing database(PMID21852136) which looked at the benefits of treating patients with numerous lines ofchemotherapy.The survival was improved for patients who received EHT compared to patients whoreceived chemotherapy. The study shows that EHT resulted in a longer overall survival ratefor patient pre-treated with less than 2 CT lines.In the second part of this work, we analysed the efficacy of a combination Taxotere pluscurcumin in castration resistant prostate cancer and metastatic breast cancer patients.A phase II study evaluated the combination of Taxotere® and curcumin in first linetreatment of metastatic castration resistant prostate cancer on 30 patients. The PSA responserate was 59% and the objective tumor response rate was 40% for patient with measurabletargets. This treatment was well tolerated with a daily dose of 6g for 7days.Two phase II randomized studies are currently recruiting:-CURRYTAX, a randomized multicenter phase II trial assessing Taxotere as amonotherapy versus Taxotere plus curcumin in first and second lines cancer treatments forinoperable, recurring or metastatic HER2- Negative breast cancer patients.-CURTAXEL, a randomized double blind multicenter phase II trial comparing Taxotereplus curcumin versus Taxotere plus placebo in first line cancer treatment for metastaticcastration resistant prostate cancer patients.Preliminary results will be included in this manuscript before the planned intermediateanalysis, after enrollment of 50 patients. Population, compliance, objective response, overallsurvival, time to progression, PSA response, markers assessment (CEA, CA15-3) will also bepresented in this manuscript on 30 and 33 patients in CURRYTAX and CURTAXEL trials,respectively.These clinical results show the interest of such approaches and permit to explore furtherbiological pathway in breast and prostate cancer, either through nutritional therapy usingcurcumin or through a signalling pathway.

En France comme dans la majorité des pays développés, le cancer de la prostate est le plus fréquent chez l’homme. Il est clairement établi que les altérations génétiques et épigénétiques sont des événements communs dans les cancers de la prostate, se traduisant par l’expression aberrante de gènes critiques. La méthylation des histones participe à la régulation de l’expression des gènes dans la cellule. La marque épigénétique H3K27me3 est associée à la répression génique et se trouve dérégulée dans les cancers de la prostate. Ses niveaux sont déterminés par l’équilibre entre les activités de la méthyltransférase d’histone EZH2 et de la déméthylase d’histone JMJD3. Afin de comprendre le mécanisme de dépôt de H3K27me3 dans la tumorigenèse prostatique, le travail de cette thèse s’est orienté sur l’évaluation simultanée de l’impact de JMJD3 et de EZH2. Dans un premier temps, les niveaux d’expression de JMJD3 et de EZH2 ont été montrés augmentés simultanément dans le cancer de la prostate. Cette augmentation est corrélée à un enrichissement de ces deux protéines sur le promoteur des gènes RARβ2, ERα, RGMA, AR et PGR. Dans un deuxième temps, une analyse transcriptomique a permis d’identifier une signature génique corrélée avec le niveau d’agressivité de la tumeur. L’utilisation des « épidrogues » GSK-J4 et DZNeP ciblant JMJD3 et EZH2 permettent de moduler l’expression de ces gènes. L’ensemble de ces résultats caractérise JMJD3 et EZH2 comme des facteurs clés dans le processus de tumorigenèse prostatique. Le panel de gènes identifié devrait permettre de développer de potentiels marqueurs de diagnostic mais également de pronostic dans le cancer de la prostate et sa modulation par les « épidrogues » permettra de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. / In France like in majority of developed countries, prostate cancer is the most common cancer in men. It has been clearly established that genetic and epigenetic alterations are common events in prostate cancer resulting in aberrant gene expression. Histone methylation are involved in gene expression of cells. The H3K27me3 epigenetic mark is a repressive mark and it is deregulated in prostate cancer. H3K27me3 levels are determined by the balance between histone methyltransferase EZH2 and histone demethylase JMJD3 activities. In order to understand the mechanism of H3K27me3 deposition in prostatic tumorigenesis, this thesis focused on the simultaneous assessment of the impact of JMJD3 and EZH2.Firstly, expression levels of JMJD3 and EZH2 were shown to be simultaneously increased in prostate cancer. The increase is correlated to both protein enrichments on RARβ2, ERα, RGMA, AR and PGR gene promotors. Secondly, transcriptomic analysis identified gene signature correlated with tumor aggressiveness. The utilization of GSK-J4 and DZNeP epidrugs targeting JMJD3 and EZH2 allowed us to modulate gene expressionOur results characterized JMJD3 and EZH2 as key factors in prostatic tumorigenesis process. The identified gene panel would be able to develop potential diagnostic and prognostic markers in prostate cancer and their modulation by epidrugs would make new therapeutic strategies.

Résumé indisponible / Résumé indisponible

Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès masculins par cancer dans les pays industrialisés. PTEN est le gène suppresseur de tumeur le plus souvent muté ou délété dans les cancers de la prostate. Notre étude montre que la perte de Pten induit la prolifération des PEC menant à la formation de PIN. L’hyperprolifération des PEC engendre une réponse de dommages à l’ADN suivie de l’entrée en sénescence des PEC. Des études épidémiologiques ont montré que de faibles taux de Vitamine D sont associés à des cancers agressifs. Nos résultats montrent que Vdr et le Gemini-72, un analogue hypocalcémique de la Vitamine D, a des activités anti-inflammatoires et anti-prolifératives pendant la formation des PIN. De plus, le Gemini-72 induit l’apoptose des PEC sénescentes, module la réponse immunitaire et ainsi réduit le nombre de PIN de haut grade et la réaction stromale. Ainsi, notre étude démontre l’importance de l’axe Vitamine D/VDR dans la carcinogenèse prostatique. / Prostate cancer is the 2nd leading cause of cancer-related deaths in males of western societies. Mutations or deletion of the PTEN locus are common in prostate cancer, and are associated with metastasis and resistance to therapeutic castration. Our results show that Pten-loss induces the proliferation of PEC leading to the formation of PIN. The hyperproliferation of PEC induces DDR followed by senescence entry of PEC. Epidemiological studies highlighted that low Vitamin D levels correlate with aggressive prostate cancer. We show that Vdr and Gemini-72, an hypocalcemic Vitamin D analog, have anti-proliferative and anti-inflammatory activities during PIN formation. Moreover, the Gemini-72 induces apoptosis in senescent cells, modulates the immune response and consequently decreases the number of High Grade PIN and reduces the stromal reaction. Thus, our study demonstrate the major role of Vitamin D signaling in prostate carcinogenesis.

Le cancer de la prostate est un véritable problème de santé publique qui se situe au premier rang des cancers incidents chez l’homme. Les cellules tumorales ont un métabolisme différent des cellules normales, et cibler le métabolisme des cellules cancéreuses est devenu une stratégie thérapeutique prometteuse. La metformine est un médicament couramment prescrit contre le diabète de type II, qui possède des propriétés anti-tumorales et affecte le métabolisme des cellules cancéreuses. L'augmentation de la lipogenèse est observée dans nombreux cancers dont le cancer de la prostate. Nous montrons que la metformine inhibe la lipogenèse dans les cellules cancéreuses de prostate via un déficit énergétique cellulaire. En effet, l’ATP est diminuée de façon dose dépendante par la metformine et cette diminution est significativement corrélée avec l'inhibition de la lipogenèse. De plus, la metformine induit un gonflement des mitochondries et une désorganisation des crêtes mitochondriales dans les cellules cancéreuses de prostate. De façon intéressante, nous observons que la metformine provoque une augmentation des flux calciques et un relargage du calcium du réticulum endoplasmique. Nous émettons l'hypothèse que ce calcium s'accumule dans la mitochondrie ce qui pourrait générer un gonflement de celles-ci. En réponse à ces signaux calciques ou à la diminution de la fonctionnalité des mitochondries, la metformine stimule la biogenèse mitochondriale dans les cellules cancéreuses de prostate. En conclusion, cette étude a permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires induits par la metformine dans le cancer de la prostate. / Prostate cancer is a major public health problem. Tumor cells have a different metabolism than normal cells, and targeting cancer cells metabolism becomes a promising therapeutic strategy. Metformin is a commonly prescribed anti-diabetic drug which has anti-tumor properties. Increased lipogenesis is a common feature of cancer cells including prostate cancer. We show that metformin effect on lipogenesis is due to a cellular energy deficit. Lipogenesis requires ATP and the decrease in ATP induced by metformin is significantly correlated with the inhibition of lipogenesis. Furthermore, we demonstrate that metformin induces mitochondrial swelling and disruption of cristae in prostate cancer cells. Interestingly, we show that metformin triggers a calcium flux and the release of calcium from the endoplasmic reticulum. We hypothesize that the accumulation of calcium into the mitochondria generates its swelling. In addition, we show that metformin stimulates mitochondrial biogenesis in prostate cancer cells. In conclusion, this study allowed to better understand the molecular and cellular mechanisms induced by metformin in prostate cancer.