O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia, a segurança e a farmacocinética da talidomida nos pacientes com câncer colorretal metastático. Dezessete pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático, previamente tratados com pelo menos um regime de quimioterapia, foram incluídos no estudo. Os pacientes eram inicialmente tratados com talidomida 200 mg/dia, com um aumento de dose de 200mg a cada duas semanas, até atingir a dose máxima de 800 mg/dia. Os pacientes eram reavaliados a cada duas semanas para toxicidade e a cada 8 semanas para taxa de resposta através de exames de imagem. A farmacocinética foi caracterizada em quatro pacientes no nível de dose de 200 mg/dia.Todos os dezessete pacientes incluídos foram avaliados no perfil de toxicidade e quatorze pacientes nos critérios de taxa de resposta. A talidomida foi bem tolerada, sendo os principais efeitos colaterais a sonolência, a tontura, a xerostomia e a constipação. Não houve nenhuma resposta objetiva ou doença estável após oito semanas de tratamento. A sobrevida global mediana foi de 3,6 meses. A talidomida é bem tolerada como agente único de tratamento, mas não demonstrou nenhuma atividade antitumoral em pacientes com câncer colorretal metastático, já tratados previamente com outro regime de quimioterapia. Apesar disto, futuros estudos com este agente em estágios iniciais desta neoplasia devem ser considerados, quando as propriedades antiangiogênicas desta droga poderão ser mais relevantes para a progressão da doença. / Introduction: This study was designed to estimate the percentage of objective tumor responses, toxicity profile and obtain additional information about the plasma pharmacokinetics of thalidomide in patients with refractory and progressing metastatic colorectal cancer. Study design: This phase II clinical trial was conducted according to the two-stage Simon method with the inclusion of consecutive patients. The study protocol was approved by the institutional review board (IRB) of the Academic Hospital (HCPA) of the Federal University of Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, Brazil. Patients and Methods: Seventeen patients with previously treated, refractory progressive metastatic colorectal cancer were eligible. Six patients had prior radiotherapy. The patients had a median of one previous chemotherapy regimen. Patients were initially treated with 200 mg/day of thalidomide with an increase in dose by 200 mg/day every 2 weeks until a final daily dose of 800 mg/day was achieved. Patients were evaluated every 8 weeks for response by radiographic criteria. Plasma pharmacokinetics studies were performed in four patients at 200mg level during the first 24 hours. Main outcome measures and Results: A total of 17 patients were accrued, all of them being evaluable for toxicity and 14 for response. Thalidomide was well tolerated, with constipation, somnolence, dizziness and dry mouth being the major toxicities. There were no objective response or stable disease. The median survival was 3.6 months. Single-agent thalidomide is a generally well-tolerated drug that showed no antitumor activity in patients with advanced pretreated metastatic colorectal cancer. Although thalidomide did not show antitumor activity in this patient sample, future studies of this agent in patients at initial stages of the disease (when its antiangiogenic properties may be more relevant to disease progression) could be considered.

O prognóstico das crianças com tumores sólidos malignos recidivados ou refratários permanece desfavorável apesar dos avanços significativos alcançados nos últimos anos em Oncologia Pediátrica. Estudos visando identificar opções terapêuticas mais eficazes torna-se, portanto, de fundamental importância para estes pacientes. Existem evidências na literatura que demonstram que as drogas utilizadas neste estudo tem, quando usadas isoladamente ou em combinação, atividade em neoplasias malignas recidivadas ou refratárias. A Carboplatina (C) apresenta respostas objetivas em um grande número de pacientes pediátricos com câncer, assim como a Ifosfamida (I) e o Etoposide (E). A combinação destas 3 drogas, em um regime que passaremos a designar como ICE, tem potencial de aumentar os índices de resposta, embora aumente também os riscos de toxicidade. O objetivo principal deste estudo foi avaliar a resposta e a toxicidade deste regime em pacientes com tumores sólidos malignos recidivados ou refratários diagnosticados antes dos 18 anos de idade. O ICE consistiu de Ifosfamida na dose 3g/m2/dia IV por 3 dias consecutivos associada a mesna como uroprotetor, em doses equivalentes, Etoposide 160 mg/m2/dia IV por 3 dias consecutivos e Carboplatina 400 mg/m2/dia IV durante 2 dias. Os ciclos foram repetidos com intervalos de 21 a 28 dias. Foram revisados 21 prontuários de pacientes tratados com este regime, entre julho de 1996 a novembro de 2000. Todos os pacientes foram avaliados para toxicidade e 19 pacientes foram avaliados para resposta. Um total de 93 ciclos de ICE foram administrados. A média dos ciclos de ICE recebidos foi de 4,4 (1-8). Os pacientes receberam um máximo de 8 ciclos. Todos os pacientes incluídos no estudo, receberam no mínimo 1 esquema quimioterápico prévio. A taxa de resposta completa + parcial foi de 52,6%. Os efeitos tóxicos incluíram mielossupressão, febre, naúseas ou vômitos, nefrotoxicidade, leve disfunção hepática e neurotoxicidade. Em 78% dos ciclos houve neutropenia grau 4 (contagem de neutrófilos menor de 500/microlitro). Trombocitopenia graus 3 e 4 foi observado em 73,1% dos ciclos administrados e em 82% destes foram necessárias transfusões de plaquetas. Anemia grau 3 a 4 ocorreu em 61,2% dos ciclos e em 75 (80,6%) dos 93 ciclos administrados foi necessário transfusão de glóbulos vermelhos. Nenhum dos pacientes apresentou hematúria macroscópica e em 19,3 % dos ciclos houve hematúria microscópica. Duas crianças apresentaram nefrotoxicidade tubular renal. Em conclusão, este estudo mostra que o ICE é uma combinação ativa em crianças com tumores sólidos refratários/recidivados. Embora esteja associado a mielossupressão severa, a incidência de infecção encontra-se dentro de índices considerados aceitáveis para este grupo de pacientes. O dano tubular renal é a toxicidade não hematológica mais significativa e, portanto, recomenda-se cuidados e monitorização da função renal durante o período de tratamento. Embora o uso do ICE seja factível mesmo sem o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos em pacientes previamente submetidos a quimioterapia, a maioria deles necessita terapia de suporte, principalmente de transfusões de hemoderivados e antimicrobianos. A identificação de pacientes e patologias com maior índice de respostas requer a realização de estudos no futuro com maior número de pacientes a nível multi-institucional. / BACKGROUND. The prognosis for children with recurrent or resistant malignant solid tumors remains dismal. More effective rescue therapy is needed for these children. The combination of ifosfamide (I) and etoposide (E) was useful in salvaging patients with recurrent/resistant malignant solid tumors of childhood. Carboplatin (C), active against a number of pediatric cancers, was added to I and E to form a three-drug combination called ICE aiming at improving the response rate. PURPOSE: The aim of this study was to assess the response and toxicity of ICE regimen in patients with recurrent/resistant malignant solid tumors diagnosed before the age of 18 years. PATIENTS AND METHODS: ICE, consisting of Ifosfamide 3 g/m2 IV q.d x 3 plus mesna as uroprotection, Etoposide 160 mg/m2 IV q.d. x 3 and Carboplatin 400 mg/ m2 IV on day 1 and 2, was given in 21-28-day intervals. RESULTS: The authors reviewed the records of twenty-one patients treated with this regimen between July 1996 and November 2000. All patients were evaluated for toxicity and nineteen for response. A total of 93 courses of ICE were administered. Median courses of ICE received were 4 (range, 1-8). Patients received a maximum of eight courses possible in the absence of progressive disease. All patients who entered in the study, previously had been treated heavily. The overall response rate (complete response/partial response) was 52,6%. The most common grade 3 or 4 nonhematologic toxicities were fever and proved infection ocurring in 24,7% and 13,9% of the courses respectively. Other less common grade 3 or 4 nonhematologic toxicities included nausea and vomiting, hepatotoxicity, renal, and stomatitis. Two patients went off study due to grade III nephrotoxicity. There was no mortality related to non-hematological effects. Leucopenia and neutropenia grades 3 and 4 were the most frequent severe adverse effects (81,7%). Grade 3 and 4 thrombocytopenia ocurred in 73,1% of cycles administered, and in 56 cycles (60,2%) at least one platelet transfusion was performed. Anemia was common (61,2%) and RBC transfusion were administered to 75 (80,6%) of 93 cycles. None of the patients had gross hematuria, and 19,3% of the courses had microscopic hematuria which were self-limiting. Tubular nephrotoxicity developed in two children. Of 19 assessable patients for response, 10 patients (52,6%) achieved complete or partial responses and 3 (15,7%) had stable disease. The median progression-free interval, was 15,3 months (95% CI 1,9; 28,6), with a median survival of 24,2 months (95% CI 8,2; 40,3). CONCLUSIONS: In conclusion, ICE is an active combination in children with recurrent malignant solid tumors. Although it is myelosuppressive, the incidence of infection was tolerable. The most important non hematological toxicity was renal tubular acidosis.

Resumo não disponível.

Introdução: A leucemia mielóide crônica (LMC) é resultado de uma proliferação clonal de uma célula tronco hematopoética. A doença é caracterizada por três fases distintas: fase crônica, fase acelerada e fase blástica, e também pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), uma anormalidade genética resultante da translocação recíproca entre os cromossomos t(9;22)(q34;q11) que leva ao surgimento do gene híbrido BCRABL, cuja oncoproteína de mesmo nome, tem alta atividade tirosina quinase e sem controle. Os tratamentos para a LMC incluem a hidroxiuréia (HU), o transplante de medula óssea, considerado o único curativo, o alfa-interferona (IFN-alfa) e, mais recentemente, o mesilato de imatinibe (MI), que revolucionou o tratamento para LMC por sua baixa toxicidade e efeitos terapêuticos. Quanto maior a complexidade dos novos tratamentos disponíveis, maior o risco de problemas relacionados com medicamentos (PRMs).As reações adversas aos medicamentos (RAMs) do câncer podem acarretar baixa adesão ao tratamento ou conseqüências graves originárias da alta toxicidade da terapia. Esses problemas de saúde, causa de morbidade e mortalidade, vinculados ou suspeitos de estar relacionados ao tratamento, podem vir a interferir nos resultados e na qualidade de vida do paciente.Objetivos: Este estudo tem por objetivos (1) avaliar a efetividade do tratamento com mesilato de imatinibe em uma coorte de pacientes com leucemia mielóide crônica, (2) descrever e classificar as taxas de reações adversas ao MI, (3) relacionar as freqüências de RAMs com as doses do MI,(4) avaliar a resposta ao tratamento e, (5) avaliar a qualidade de vida dos pacientes. Métodos: esta coorte não controlada, contemporânea, incluiu 50 pacientes com LMC, tratados ambulatorialmente com MI e em acompanhamento farmacêutico em um hospital universitário no sul do Brasil. Os pacientes foram acompanhados por 12 meses para identificar suspeitas de reações adversas a medicamentos (RAMs) durante o tratamento. Os tipos de reações foram classificados e a relação de causalidade foi estabelecida através do algoritmo de Naranjo. A qualidade de vida foi avaliada através do questionário WHOQOL-bref.9 Resultados: O estudo acompanhou 50 pacientes com doses e ≤ 400mg (35) e >400mg (15). As RAMs mais comuns foram câimbra (66%), náuseas (58%), cefaléia (30%), edema periorbital (30%), fadiga (20%) e diarréia (20%). Dos pacientes em tratamento ≤400 mg, 30 (85,7%) atingiram remissão citogenética maior (RCGM) e dos 15 pacientes tratados com >400 mg, 6 (40%) atingiram a RCGM. Não houve diferença estatística significativa na qualidade de vida medida no início, após 6 meses e após 12 meses de tratamento. Conclusão: os pacientes com LMC tratados com MI no ambulatório do HCPA apresentaram boa resposta ao tratamento, com baixo índice de reações adversas graves, e boa qualidade de vida, semelhantes às descritas na literatura.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo liberado: Resumos. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-08-14T20:55:48Z No. of bitstreams: 1 2017_RenataGarciaDusi_PARCIAL.pdf: 182462 bytes, checksum: 5d1da746070a4591696580c88f4519c7 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-10-09T12:37:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_RenataGarciaDusi_PARCIAL.pdf: 182462 bytes, checksum: 5d1da746070a4591696580c88f4519c7 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-09T12:37:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_RenataGarciaDusi_PARCIAL.pdf: 182462 bytes, checksum: 5d1da746070a4591696580c88f4519c7 (MD5) Previous issue date: 2017-10-09 / O câncer é um conjunto de doenças relacionadas entre si, cuja característica é a proliferação descontrolada de células com capacidade de invasão de outros tecidos e órgãos. Atinge crianças e adultos, homens e mulheres, todas as etnias e classes sociais. Traz prejuízos à saúde pessoal e pública, na esfera econômica e social, tornando-se um alvo para pesquisas de grupos do mundo inteiro. Cerca de 60% dos quimioterápicos utilizados na clínica são produtos naturais ou derivados de produtos naturais. A complexidade química encontrada na natureza, fruto de bilhões de anos de evolução tem sido importante fonte na busca de alternativas terapêutica. A biodiversidade do Cerrado brasileiro se traduz em uma grande e pouco explorada quimiodiversidade, o que o torna uma interessante fonte de novos fármacos. Neste trabalho, o extrato etanólico da madeira da raiz de Rapanea guianensis e o extrato acetato de etila da raiz (madeira com casca) de Diospyros hispida foram submetidos a fracionamento bioguiado após demonstrarem atividade no painel de 60 linhagens do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos (NCI60). A partir do extrato de R. guianensis foi isolada a saponina Ardisiacrispin A (1) e a lignana (-)-lyoniresinol 3-O- β-D-glucopyranoside (2). A saponina (1) foi ativa em cinco diferentes linhagens com IC50 de 1,1 μM a 46,32 μM e também teve atividade na via de sinalização RasRaf. Já a lignana (2) não foi ativa em nenhuma linhagem e nem na Topoisomerase I. Do extrato de D. hispida foram isoladas três quinonas diméricas: um derivado clorado de isodiospirina que ainda não havia sido reportado - nomeado brazisodiospirina (3), isodiospirina (4) e habibona (5), além dos fitoesteróis lupeol (6), β-sitosterol (7) e estigmasterol (8). Todas as naftoquinonas exibiram atividade nas linhagens testadas, mas isodiospirina foi a mais ativa, especialmente na linhagem de câncer renal UO31 com IC50 de 6,5 μM. / Cancer is a series of related diseases in which cells proliferate without control and have the ability to invade other tissues and organs. It is concerning for both children and adults, men and women, all ethnicities and social classes. It damages personal and public health, the economic and social sphere, becoming a target for research of academics from all over the globe. Around 60% of all chemotherapeutics are of natural origino or derived from a natural product. The chemical complexity of natural products, which is a result of billions of years of evolution, has been an important source in the search for alternative therapeutics. The biodiversity of the Brazilian Cerrado translates into a great and poorly explored chemodiversity, which makes it a usefull source of new drugs. In this work, the ethanolic extract of Rapanea guianensis root wood and the ethyl acetate extract of the root (wood with bark) of Diospyros hispida were submitted to bioguided fractionation after demonstrating activity in the panel of 60 cell lines screening of the National Cancer Institute of U.S. (NCI60). From the extract of R. guianensis was isolated the saponin Ardisiacrispin A (1) and the lignan (-) - lyoniresinol 3-O-β-D-glucopyranoside (2). Saponin (1) was active in five different strains with IC50 from 1.1 μM to 46.32 μM and also had activity on the RasRaf signaling pathway. The lignan (2) was not active in any strain or Topoisomerase I assay. Three dimeric quinones were isolated from D. hispida extract: a chlorinated derivative of isodiospirin that had not yet been reported (3), isodiospirin (4) and habibone (5) as well as the phytosterols lupeol (6), β-sitosterol (7) and stigmasterol (8). All of the naphthoquinones exhibited activity in the tested strains, but isodiospirin was the most active, especially in the renal cancer strain UO31 with IC50 of 6.5 μM.

Resumo não disponível.

Introdução e Objetivos: O sistema nervoso central (SNC) é o um sítio freqüente de recaída na criança com leucemia linfocítica aguda (LLA). Existe evidência de que a punção lombar traumática (PLT) pode representar um risco adicional de recaída no SNC quando ocorre inoculação de blastos no liqüido céfalorraquidiano (LCR). Este estudo tem por objetivo determinar se a ocorrência da PLT ao diagnóstico afeta o prognóstico de pacientes com essa patologia. Material e Métodos: Setenta e sete pacientes com diagnóstico de LLA, tratados entre 1992 a 2002, foram incluídos na análise. Quimioterapia intratecal (QIT) foi instilada imediatamente após a PL inicial (precoce), ou na segunda PL (tardia), realizada no período de 24 a 48 horas após a realização da PL inicial. Foi feita análise da influência da PLT e do momento (precoce x tardia) de administração da QIT em relação a recaída no SNC. Resultados: Entre os 19 pacientes que apresentaram PLT ao diagnóstico e receberam QIT tardia, seis tiveram recaída isolada no SNC e dois recaída combinada em SNC e medula óssea (MO). Entre os nove pacientes que tiveram PLT e receberam QIT precoce, somente um apresentou recaída combinada em SNC e MO (P=0,20); não houve, portanto, influência estatisticamente significativa da PLT na sobrevida livre de eventos (SLE) (55% para QIT precoce x 49% para QIT tardia) (P=0,37). Entretanto, em análise estratificada, de acordo com grupos de risco, observamos que para pacientes de baixo ou médio risco o OR foi de 0,8 quando recebiam QIT tardia (P=0,99) e 0,17 quando recebiam QIT precoce (P=0,47). Por outro lado, entre pacientes de alto risco o OR para recaída foi de 21,0 para aqueles que recebiam QIT tardia (P=0,09) e 1,5 para o grupo que recebia Q IT precoce (P=0,99). Conclusão: Os resultados do presente estudo são sugestivos de que a ocorrência da PLT tem uma influência adversa no prognóstico de pacientes com LLA de alto risco de recaída. Como estes resultados são decorrentes de um estudo retrospectivo, recomenda-se que sejam confirmados em estudos prospectivos randomizados. / Introduction and Objectives: The Central Nervous System (CNS) is a frequent site of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Traumatic lumbar puncture (TLP) is thought to increase the risk of relapse in the CNS. This study sought to determine if TLP at the time of diagnosis affected the outcome of patients. Matherial and Methods: Seventy-seven newly diagnosed patients treated from 1992 to 2002 were included in the analysis. Intrathecal therapy (IT) was instilled either immediately after the diagnostic LP (early) or at a second LP (delayed) 24 to 48 hours following the diagnostic LP procedure. The authors carried out an analysis of the influence of TLP and the timing (early versus late) of administration of IT therapy on CNS relapse. Results: Among the 19 patients who had a TLP at diagnosis and received late IT therapy, six had isolated CNS relapse and two had combined CNS and bone marrow (BM) relapse. Among the nine patients who had TLP and received early IT therapy, only one had a combined CNS and BM relapse (P=0.20); the influence of TLP was not statistically significant on the event-free survival (EFS) (55% for early IT versus 49% for delayed IT) ( P =0.37). However, when we carried out a stratified analysis according to risk categories we found that for low and standard risk patients the odds ratio (OR) for relapse was 0.8 for delayed IT therapy (P=0.99) and 0.17 for early IT (P=0.47). On the other hand, among high risk (HR) patients the OR for relapse was 21.0 for delayed IT therapy (P=0.09) and 1.5 for early IT (P=0.99). Conclusion: The occurrence of TLP impacts adversely on prognosis of HR ALL patients. As these results are based in a retrospective study with a low number of patients, the authors recommend future trials using prospective randomized studies to confirm these findings.

Resumo não disponível.

Objetivo: Este estudo teve como objetivo avaliar a influência do laser de baixa energia na prevenção ou redução de mucosite oral em crianças e adolescentes. Pacientes e Métodos: Este trabalho foi um ensaio clínico randomizado cego. Pacientes de três a 18 anos tratados com quimioterapia ou transplante de células progenitoras hematopoéticas entre maio de 2003 e fevereiro de 2005 foram incluídos no estudo. Nos pacientes do grupo intervenção foi aplicado laser na mucosa oral por cinco dias, a partir do primeiro dia da quimioterapia. As avaliações orais foram realizadas no primeiro dia, no oitavo e no 15º dia após o início do tratamento, utilizando-se a escala para avaliação do grau de mucosite oral recomendada pela Organização Mundial de Saúde de 1998. As avaliações foram realizadas pelo mesmo examinador, sem envolvimento na randomização. Resultados: Sessenta pacientes foram incluídos no estudo, 39 (65%) foram meninos, 35 (58%) tinham diagnóstico de leucemias e linfomas e 25 (42%) tinham diagnóstico de tumores sólidos. A média de idade foi 8,7 ± 4,3 anos. Vinte e nove pacientes foram randomizados para receber a intervenção e 31 para o grupo controle. Nenhum paciente teve evidência de mucosite oral na primeira avaliação. Na segunda avaliação, no dia oito, 20 pacientes (36%) desenvolveram mucosite, 13 deles eram do grupo que recebeu laser e sete do grupo controle. Na terceira avaliação, no dia 15, 24 (41%) pacientes desenvolveram mucosite oral, 13 deles foram do grupo laser e 11 do grupo controle. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos para o grau de mucosite oral no dia oito (P=0,234), nem no dia 15 (P=0,208). Conclusão: O uso do laser de baixa intensidade não mostrou evidências suficientes que possam justificar a sua recomendação como medida preventiva para mucosite oral em crianças e adolescentes submetidas à quimioterapia.

Revisão da Literatura: O Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) é caracterizado por preocupação excessiva, persistente e incontrolável sobre diversos aspectos da vida do paciente. Tem prevalência entre 1,6% e 5,1% e índice de comorbidades de até 90,4%. As principais comorbidades são depressão maior (64%) e distimia (37%). Os antidepressivos podem ser eficazes no tratamento do TAG. A Medicina Baseada em Evidências (MBE) busca reunir a melhor evidência disponível com experiência clínica e conhecimentos de fisiopatologia. A melhor maneira disponível de síntese das evidências é a revisão sistemática e a meta-análise. Objetivos: Investigar a eficácia e tolerabilidade dos antidepressivos no tratamento do TAG através de uma revisão sistemática da literatura e meta-análise. Sumário do artigo científico: A revisão sistemática incluiu ensaios clínicos randomizados e controlados e excluiu estudos não-randomizados, estudos com pacientes com TAG e outro transtorno de eixo I. Os dados foram extraídos por dois revisores independentes e risco relativo, diferença da média ponderada e número necessário para tratamento (NNT) foram calculados. Antidepressivos (imipramina, paroxetina e venlafaxina) foram superiores ao placebo. O NNT calculado foi de 5,5. A evidência disponível sugere que os antidepressivos são superiores ao placebo no tratamento do TAG e bem tolerados pelos pacientes. / Background: Generalized anxiety disorder (GAD) is characterized by excessive, pervasive and uncontrollable worry. The prevalence of GAD was estimated to be between 1.6% and 5.1% and psychiatric comorbidities can reach over 90.4 %. The highest rates of comorbidities are major depressive disorder (62%) and dysthymia (39%). The antidepressants can be useful to treat GAD. The Evidence Based Medicine (EBM) intend to congregate the best evidence, clinical expertise and physiopathology knowledge. The current best way to summarize the evidence is the systematic review and metaanalysis. Objectives: Investigate the efficacy and acceptability of antidepressants for treating GAD by systematic review and meta-analysis. Summary of scientific article: Randomized controlled trials were included. Exclusion criteria were: non randomized studies; studies which included patients with generalized anxiety disorder and another Axis I co-morbidity. The data from studies were extracted independently by two reviewers and relative risks, weighted mean difference and number needed to treat (NNT) were estimated. Antidepressants (imipramine, venlafaxine and paroxetine) were found to be superior to placebo in treating GAD. The calculated NNT for antidepressants in GAD is 5.5. The available evidence suggests that antidepressants are superior to placebo in treating GAD and are well tolerated by patients.