Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2015-11-20T18:09:59Z No. of bitstreams: 2 Nicolli.pdf: 41800532 bytes, checksum: a9af9766127bc87ea21823b743fd530e (MD5) Nicolli.pdf: 41800532 bytes, checksum: a9af9766127bc87ea21823b743fd530e (MD5) / Approved for entry into archive by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2015-11-20T18:10:13Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Nicolli.pdf: 41800532 bytes, checksum: a9af9766127bc87ea21823b743fd530e (MD5) Nicolli.pdf: 41800532 bytes, checksum: a9af9766127bc87ea21823b743fd530e (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-20T18:10:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Nicolli.pdf: 41800532 bytes, checksum: a9af9766127bc87ea21823b743fd530e (MD5) Nicolli.pdf: 41800532 bytes, checksum: a9af9766127bc87ea21823b743fd530e (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil / A resistência de Plasmodium falciparum aos antimaláricos esquizonticidas sanguíneos disponíveis, como a atovaquona e derivados de artemisinina, e a de P. vivax à cloroquina (CQ), exige a busca por alternativas quimioterápicas, objetivo deste trabalho. Como estratégia geradora de novos protótipos antimaláricos, foram feitas modificações estruturais (i) na CQ, as quais resultaram em 10 análogos de cloroquina (AnCQ), sendo quatro complexados com platina (AnCQPt), com atividade previamente descrita na malária pelo P. berghei; (ii) na atovaquona, originando oito naftoquinonas; e (iii) no lapachol, resultando em 11 compostos naftoquinoidais. Essas classes de moléculas foram avaliadas in vitro quanto a sua citotoxicidade (MCL50) e atividade antiplasmodial (IC50) contra parasitos sensíveis (S) ou resistentes (R) à CQ. Os índices de seletividade (IS), expressos pela razão entre essas duas atividades biológicas, foram obtidos. Os AnCQ foram mais ativos contra P. falciparum CQ-R in vitro e mais ativos que os AnCQPt e mostraram IS superiores ao da CQ. Para elucidar seu modo de ação, os AnCQ foram avaliados in silico quanto à ancoragem molecular na lactatodesidrogenase de P. falciparum (PfLDH) ou humana (HssLDH). O AnCQ33 apresentou melhor conformação na PfLDH; AnCQ37 apresentou especificidade em relação à enzima humana. Os AnCQ com maiores IS (AnCQ 33 e 37) e a CQ foram ainda avaliados quanto sua capacidade de inibir a formação de -hematina, sendo tão ou menos ativos que a CQ. Avaliados quanto ao potencial de causar a morte (atividade citocida) ou impedir o crescimento (atividade citostática) de P. falciparum CQ-S e CQ-R, esses análogos demonstraram potencial citocida similar, e potencial citostático maior contra parasitos CQ-R. Os AnCQ foram ativos contra parasitos CQ-S e CQ-R na malária pelo P. berghei. Duas naftoquinonas (2 e 5) apresentaram IS superiores ao da CQ e inibiram a parasitemia pelo P. berghei em camundongos, com destaque para a naftoquinona 2. Em conclusão, os melhores candidatos à produção de um antimalárico esquizonticida sanguíneo foram AnCQ33 e 37 e a naftoquinona 2. / The resistance of P. falciparum to the available blood-schizonticidal antimalarials, such as atovaquone (ATVQ) and artemisinin derivatives, and that of P. vivax to chloroquine (CQ), requires the search for new chemotherapeutic alternatives, aim of this work. As a strategy of generating new antimalarial prototypes, structural modifications were performed (i) on CQ which provided 10 chloroquine analogs (CQAn), four of which being platinum-complexed (CQAnPt), with activity previously described against P.berghei-malaria; (ii) on atovaquone, providing eight naphthoquinones; and (iii) on lapachol, providing 11 naphthoquinoidal compounds. These classes of molecules were evaluated in vitro for their cytotoxicity (MLD50) and antiplasmodial activity (IC50) against CQ-sensitive (S) or resistant (R) parasites. The selectivity indexes (SI), expressed by the ratio between these two biological activities, were obtained. The CQAn were more active against CQ-R P. falciparum in vitro and more active than the CQAnPt, and exhibited SI higher than that of CQ. To elucidate their mode of action, the CQAn were evaluated in silico for molecular docking to the lactate-dehydrogenase of P. falciparum (PfLDH) or humans (HssLDH). The CQAn33 exhibited the best conformation inside PfLDH; CQAn37 exhibited specificity in relation to the human enzyme. The CQAn having the highest SI were evaluated for their ability to inhibit -haematin formation, being so or less active than CQ. Evaluated for their potential to kill (cytocidal activity) or prevent growth (cytostatic activity) of P. falciparum CQ-R and CQ-S, these analogs demonstrated similar cytocidal potential, and higher cytostatic potential against CQ-R parasites. The CQAn were active against CQ-R and CQ-S parasites in P.berghei-malaria. Two naphthoquinones (2and 5) exhibited SI higher than that of CQ and inhibited P. berghei-parasitemia in mice, with highlight to naphthoquinone 2. In conclusion, the best candidates for the production of a blood-schizonticidal antimalarial were CQAn33, 37 and the naphthoquinone 2

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2015-12-30T14:31:06Z No. of bitstreams: 1 Antonio Luis de Oliveira Petersen Avaliação do 17-AAG... 2015.pdf: 4140982 bytes, checksum: b2369d43c8af2a304d5953f23f604a99 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2015-12-30T14:31:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Antonio Luis de Oliveira Petersen Avaliação do 17-AAG... 2015.pdf: 4140982 bytes, checksum: b2369d43c8af2a304d5953f23f604a99 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-30T14:31:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Antonio Luis de Oliveira Petersen Avaliação do 17-AAG... 2015.pdf: 4140982 bytes, checksum: b2369d43c8af2a304d5953f23f604a99 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / A leishmaniose é uma doença endêmica no Brasil causada por parasitos protozoários do gênero Leishmania. A quimioterapia continua sendo a forma mais efetiva de tratamento com os antimoniais pentavalentes sendo usados há mais de 70 anos como a primeira linha de tratamento. O uso deste e de outros fármacos apresenta efeitos adversos graves, os esquemas terapêuticos empregados são desconfortáveis, além de relatos do aumento de casos de resistência. A proteína de choque térmico 90 (HSP90) é um membro da família das chaperonas presente em células eucarióticas e bactérias. Essa proteína é fundamental para o dobramento e estabilização de diferentes proteínas, chamadas genericamente de proteínas cliente. Essa chaperona vem sendo considerada um importante alvo molecular para o tratamento de diferentes doenças parasitárias. Nessa tese, o inibidor específico da atividade ATPásica da HSP90, o 17-allilamino-17-demethoxigeldanamicina (17- AAG) foi testado em parasitos do gênero Leishmania. Inicialmente, avaliamos o efeito em cultura axênica e observamos que o 17-AAG causa a morte desses parasitos em concentrações inferiores às necessárias para causar a morte de macrófagos. Observamos também que o tratamento com 17-AAG promove a morte intracelular dos parasitos em concentrações que variam de 25 a 500 nM nos tempos de 24 e 48 h, sendo também eficaz contra a forma amastigota em tempos mais tardios como 96 h de infecção. Os parasitos morrem independentemente da produção de moléculas microbicidas pelo macrófago, como superóxido e óxido nítrico, que tiveram sua produção reduzida em 61 e 58 %, respectivamente. O tratamento com 17-AAG também reduziu a produção de mediadores próinflamatórios como TNF-α, IL-6 e MCP-1 em 35, 35 e 92 %, respectivamente. Utilizando o modelo de camundongos BALB/c infectados por Leishmania braziliensis na orelha demonstramos que o tratamento com 17-AAG causou redução do tamanho da lesão cutânea em 0,5 mm e da carga parasitaria no local da infecção em 25 %, no entanto, não foi capaz de reduzir a carga parasitaria no linfonodo drenante. Análise por microscopia eletrônica de transmissão de macrófagos infectados e tratados com 17-AAG revelou alterações características de um processo autofágico com vacuolização do citoplasma e formação de vacúolos com dupla membrana, além da presença de figuras de mielina. Utilizando parasitos transgênicos observamos que 17-AAG induz um aumento de 30 % na formação de autofagossomos, que tem a sua capacidade de fusão com glicossomos e lisossomos reduzida. Além disso, parasitos ATG5 knockout, incapazes de formar autofagossomos foram cerca de 90% mais resistentes à morte induzida pelo AAG em relação a parasitos selvagens. Observamos, também, que o tratamento com MG132, um inibidor da atividade do proteassoma, assim como o 17-AAG induziu o acúmulo de proteínas ubiquitinadas de parasitos, especialmente em 8 parasitos incapazes de formar autofagossomos, sugerindo um papel da autofagia na degradação de proteínas ubiquitinadas. Por último, observamos que o MG132 foi capaz de induzir a formação de autofagossomos sugerindo uma ligação entre o acúmulo de proteínas ubiquitinadas e a indução da via autofágica. Em conjunto, nossos resultados indicam que o HSP90 é um alvo molecular que dever ser explorado no tratamento das leishmanioses. / Leishmaniases are endemic disease in Brazil caused by protozoan parasites from the genus Leishmania. Chemotherapy remains the most effective way of treatment and pentavalent antimonials, used for more than 70 years, remaining as first choice drugs for leishmaniasis treatment. The use of this and other drugs causes severe side effects, therapeutic regimens employed for leishmaniasis treatment are unpleasant, besides an increase number of resistance cases. The Heat Shock Protein 90 (HSP90) is a member of the chaperone family present in bacteria and eukaryotic cells. This protein is essential for the folding and stabilization of different proteins, known as client proteins. This chaperone has been considered an important molecular target for the treatment of different parasitic diseases. In this thesis, the specific inhibitors of the ATPase activity from the HSP90, 17-allylamino- 17-demethoxygeldanamycin (17-AAG), were tested against parasites from the genus Leishmania. First we evaluated its effect on axenic culture and observed that 17- AAG induces parasite cell death in lowerconcentrations than those needed to induce macrophage cell death. We also observed that 17-AAG intracellular parasite death in concentrations ranging from 25 to 500 nM after 24 or 48 h, being also able to kill amastigotes in latter times of infection, such as 96 h. The parasites die independently of the production of microbicide molecules, such as superoxide and nitric oxide, which had their production reduced by 61 and 58 %, respectively. 17- AAG treatment also reduced the production of pro-inflammatory molecules such as TNF-α, IL-6 e MCP-1 in 35, 35 and 98 %, respectively. Using the murine model of BALB/c mice infected with Leishmania braziliensis in the ear showed that treatment of 17-AAG reduces the size of the lesion in 0,5 mm and the parasite load in the ear in 25 %, however, the treatment wasn’t able to reduce the parasite load in the draining lymph node. Transmission electron microscopy analysis of infected macrophages treated with 17-AAG revealed alterations typical of autophagic process with cytoplasm vacuolization, formation of vacuoles with double membranes, besides the presence of myelin figures. Using transgenic parasites we observed that 17-AAG induces an increase of 35 % in the autophagosome formation witch have their ability to fuse with glycosome and lisosome reduced. However, in comparison to wild type parasites, ATG5 knockout parasites that are unable to form autophagosome were 90% more resistant to 17-AAG-induced cell death. We also observed that MG132 treatment, a proteasome inhibitor, like 17-AAG induced ubiquitined proteins accumulation in parasites, especially in parasites unable to form autophagosome, suggesting a role of autophagy in degradation of ubiquitinated proteins. Lastly, we observed that MG132 induced autophagosome formation, suggesting a link between ubiquitinated and induction of the autophagic pathway. In sum, our results indicate that HSP90 is a molecular target that should be explored as a treatment for leishmaniasis.

Made available in DSpace on 2016-02-22T13:15:49Z (GMT). No. of bitstreams: 2 968.pdf: 1632945 bytes, checksum: 1b34452d396b81ae2f9fe395b4287700 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / O objetivo desse estudo foi identificar as variáveis que favorecem a interrupção do tratamento de hormonioterapia para o câncer de mama e avaliar o seu efeito na sobrevida por câncer de mama. Trata-se de um estudo longitudinal retrospectivo, com abordagem quantitativa, a partir de dados secundários. Procedeu-se a integração e análise de um conjunto de informações de uma coorte de 5861 mulheres com câncer de mama dispostas em diferentes bancos de dados do INCA e do SUS. Utilizou-se a técnica de regressão logística para o cálculo de adesão e a análise de sobrevivência para estimar a persistência e a sobrevida por câncer de mama com base no controle de dispensação de hormonioterapia do Setor de Farmácia do HC III/INCA. A freqüência acumulada da adesão foi de 76,3 por cento e a persistência geral foi de 79 por cento ao primeiro ano e 31 por cento aos 5 anos de tratamento. Foram mais favoráveis a aderir e a persistir, com significância estatística (...), ao tratamento hormonal às mulheres com segundo grau completo ou nível superior, com companheiro, com história familiar câncer, não alcoolista, não tabagista, com estadiamento curável, tratadas apenas com tamoxifeno, submetidas à cirurgia, não tratadas com quimioterapia, não tratadas com radioterapia, que tiveram de 5 a 13 consultas de mastologia, sem consulta de oncologia clínica, com mais consulta de psicoterapia e de apoio terapêutico multiprofissional. A sobrevida geral das mulheres tratadas com hormonioterapia para o câncer de mama no HCIII/INCA foi de 94 por cento em 1 ano e 71 por cento em 5 anos de tratamento. A adesão e vários fatores clínicos, sócio-demográficos e assistenciais mostraram-se associadas à sobrevida por câncer de mama. Nesta coorte, (...) dos pacientes não aderem e somente 31 por cento completam o tratamento hormonal de cinco anos, aumentando o risco de resposta terapêutica inadequada e pior resultados desse grupo de mulheres.

INTRODUÇÃO: As infecções causadas pela neutropenia severa são as causas mais frequentes de morbidade em pacientes submetidos à quimioterapia e Transplante de Células Tronco Hematopéticas (TCTH). Além da neutropenia prolongada vários fatores como o uso de dispositivos intravenosos, mucosite, condições clinicas prévias, tipo de tratamento e tempo de internação também contribuem para o desenvolvimento de infecções. A classe socioeconômica parece influenciar em uma série de desfechos no tratamento do câncer. A análise destas correlações é importante para determinar um melhor desfecho clinico para estes pacientes. OBJETIVO: verificar a relação entre perfil clinico e condições econômicas com o desenvolvimento de complicações infecciosas em pacientes submetidos a quimioterapia e TCTH. MÉTODO: Foi realizado um estudo de coorte prospectivo com 89 pacientes adultos e crianças submetidos a quimioterapia e/ou TCTH que internaram na Unidade de Ambiente Protegido (UAP) do Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA). O período de coleta de dados foi de Abril de 2011 a Maio de 2012, e o método foi através de acompanhamento clínico diário e análise de prontuário eletrônico. Foram analisados os desfechos de infecções correlacionados com o perfil clinico e status econômico. RESULTADO: Pacientes com comorbidades foram 35(39,3%). A classe econômica foi classificada A+B igual (37) 41,6% e classe C+D igual (52) 58,6%. Dos pacientes analisados 85,4% apresentaram algum tipo de infecção, sendo as bacterianas as mais frequentes (37) 41,6% e mucosite verificada em (79) 88,8%. Em relação à classe econômica, o grupo C+D apresentou RR 1,2 e P 0,005 para o desfecho infecção. CONCLUSÃO: constatamos que pacientes submetidos à quimioterapia e/ou TCTH com comorbidades apresentam maior risco para infecções, e que o grupo de classe econômica A+B foi associada a menor incidência de infecções e de tempo de internação que a classe C + D durante o período de tratamento. / INTRODUCTION: The infections caused by severe Neutropenia are the most frequent causes of morbidity and mortality in patients undergoing chemotherapy and Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). Besides the extended Neutropenia, other factors like the use of intravenous devices, mucositis, previous clinical conditions, kind of treatment, economic class and length of stay in hospital contribute to the development of infections. The present analysis of these correlations is important to establish the best clinical outcome for these patients. OBJECTIVE: The objective of this study is to verify the clinical profile, the economic conditions and the infectious complications in patients undergoing chemotherapy and HSCT. METHOD: A prospective cohort study was performed with 89 patients, adults and children, undergoing chemotherapy and/or HSCT admitted at the Unit of Protected Environment (UAP) at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). The data were collected from April 2011 to May 2012, through the method of a daily monitoring and analysis of the electronic medical records. The outcomes of infections correlated to the clinical profile and economic status were analyzed. RESULT: Patients with comorbidity represented 39,3%. The economic class was ranked as: A+B equal to 41,6% and class C+D equal to 58,6%. From the analyzed patients, 84,5 % presented some kind of infection, with more frequency to the bacterial infection (41,6%) and mucositis representing 88,8%. In relation to the economic class the C+D group presented RR 1,2 and P 0,005 to the outcome of the infection. CONCLUSION: We concluded that patients undergoing chemotherapy and/or HSCT with comorbidities presented a higher risk of infection, and that the A+B economic class was associated to a lower incidence of infections and length of stay in hospital than the class C+D during the period of treatment.

Introdução: após os tumores de pele não - melanoma o câncer de próstata é o tumor maligno mais comumente diagnosticado e a segunda causa de morte relacionada ao câncer na população masculina. A maioria dos pacientes que morrem por câncer de próstata possuem metástases ósseas e esta doença é pouco responsiva ao tratamento quimioterápico. O microambiente ósseo, através de uma interação bidirecional com as células cancerígenas prostáticas provoca, nessas células, alterações fenotípicas. Uma dessas alterações é a expressão das células cancerígenas metastáticas anteriormente c-KIT negativas de receptores c- KIT. Hipotetizamos, aqui, que essas alterações poderiam contribuir para a quimiorresistência desses tumores. Objetivo: avaliar a hipótese de que a expressão de c-KIT pelas células de câncer de próstata contribui para a reduzida sensibilidade dessa neoplasia ao agente quimioterápico Docetaxel. Métodos: estudo experimental, utilizando células PC3, derivadas de metástases de câncer de próstata humano andrógeno-independente e C42b derivadas de metástases ósseas de câncer de próstata de coluna lombar de ratos atímicos . Ambas linhagens celulares c-KIT negativas foram tratadas em meio celular adequado e, sempre que atingiram a confluência de 90 %, foram isoladas para experimento ou expansão celular. Com o objetivo de mimetizar a expressão de c-KIT in vitro, parte das células foram submetidas a transfecção celular estável de c-KIT. Para isso foi utilizada uma formulação para transfecção de ácidos nucleicos em células eucarióticas (LIPOFECTAMINE 2000, Invitrogen) e, após isso, foi realizada a seleção de clones transfectantes estáveis. Os grupos foram divididos em c-KIT positivo, com ou sem o tratamento de SCF e c- KIT negativo com ou sem o tratamento de SCF, submetidos a doses crescentes do quimioterápico Docetaxel. Resultados: utilizando-se o índice da metade da concentração de inibição máxima (IC50), foi observado que nos experimentos com tratamento com Docetaxel por 2 dias os IC50 dos grupos C42b c-KIT e PC3 c-KIT, na presença ou não do ligante SCF, foram bastante superiores aos IC50 dos grupos C42b e PC3 que não sofreram a transfecção estável do c-KIT, na presença ou não do ligante SCF (p<0,001 grupoxdose). Nos experimentos com tratamento de Docetaxel por 3 dias, não foi observada diferença com significância estatística dos IC50 entre os grupos das células C42b transfectadas ou não com c-KIT e PC3 transfectadas ou não com c-KIT, na presença ou não do ligante SCF, principalmente quando foram usadas doses de Docetaxel mais próximas aos IC50 encontrados nos experimentos precedentes (tratamento com Docetaxel por 2 dias, doses inferiores a 10 nM de Docetaxel). Na tentativa de entender o aumento da quimiorresistência ao tratamento do Docetaxel por 3 dias aos grupos sem a transfecção de c-KIT, realizou-se o tempo de duplicação celular (TD) nos grupos C42b e PC3, o qual também não demonstrou diferença entre os grupos (PC3 EV TD = 40 horas, PC3 c-KIT TD 32 horas, C42b EV TD = 12 horas, C42b c-KIT TD = 14 horas). Conclusões: o presente estudo não demonstrou aumento da quimiorresistência das células C42b e PC3 ao quimioterápico Docetaxel quando transfectadas com c-KIT. / Introduction: after non-melanoma skin tumors, prostate cancer is the most commonly diagnosed malignant tumor and the second greatest cancer-related cause of death among men. Most patients who die of prostate cancer have bone metastases. This disease does not respond well to chemotherapy. The bone microenvironment, through a bidirectional interaction with prostatic cancerous cells, causes phenotypic alterations in these cells. One of these alterations is the expression of previously c-KIT negative metastatic cancerous cells of c-KIT receptors. Here we hypothesize that these alterations might contribute to the chemoresistance of such tumors. Objective: evaluating the hypothesis that the c-KIT expression by prostate cancer cells contributes to the reduced sensibility of this neoplasia to chemotherapeutic agent Docetaxel. Methods: experimental study, using PC3 cells derived from metastases of androgen-independent human prostate cancer and C42b cells derived from prostate cancer bone metastases from the lumbar spine of athymic mice. Both c-KIT negative cell lines were treated in the proper cellular medium and isolated for experiment or cellular expansion whenever they reached 90% confluence. Aiming at mimicking the c-KIT expression in vitro, part of the cells was submitted to stable c-KIT cell transfection. In order to do so, we used a formulation for the transfection of nucleic acids into eukaryotic cells (LIPOFECTAMINE 2000, Invitrogen). Following, the selection of stable transfectant clones was made. The groups were divided into c-KIT positive, with or without SCF treatment, and c-KIT negative, with or without SCF treatment, receiving increasing doses of the chemotherapeutic agent Docetaxel. Results: using the half maximal inhibitory concentration index (IC50), we observed that in the experiments treated with Docetaxel for 2 days, the IC50 values of the groups C42b c-KIT and PC3 c-KIT, in the presence or absence of the ligand SCF, were very superior to the IC50 values of the groups C42b and PC3 that had not undergone the stable c-KIT transfection, in the presence or absence of the ligand SCF (p<0.001 groupxdose). In experiments treated with Docetaxel for 3 days, we did not observe any statistically significant difference of IC50 values between the groups of C42b cells transfected or not transfected with c-KIT and PC3 cells transfected or not transfected with c-KIT, in the presence or absence of the ligand SCF, especially when using doses of Docetaxel that were more similar to the IC50 values found in previous experiments (treatment with Docetaxel for 2 days, doses below 10 nM of Docetaxel). In an attempt to understand the increased chemoresistance to the treatment with Docetaxel for 3 days in the groups without c-KIT transfection, we performed the cell doubling time (DT) in the groups C42b and PC3, which also showed no difference between groups (PC3 EV DT = 40 hours, PC3 c-KIT DT = 32 hours, C42b EV DT = 12 hours, C42b c-KIT DT = 14 hours). Conclusions: the present study showed no increased chemoresistance of C42b and PC3 cells to the chemotherapeutic agent Docetaxel when they are transfected with c-KIT.

A dor pélvica crônica é uma condição de grande impacto na saúde da população feminina, em termos de qualidade de vida e uso de recursos em saúde. Dentre os diferentes tratamentos, encontramos terapias hormonais, cirurgia e uso de medicamentos neuromoduladores da dor. Sabe-se que a dor crônica provoca sensibilização nervosa periférica, com achados ao exame físico como linfotrofoedema e hiperalgesia. O bloqueio anestésico paraespinhoso é utilizado para o tratamento da sensibilização periférica em desordens de origem osteomuscular, com base no princípio da sensibilização do dermátomo e do miótomo. Poucos estudos, no entanto, tratam sobre o uso desse mesmo procedimento para o tratamento da dor do viscerótomo. No presente estudo, foram randomizadas 17 pacientes com dor pélvica crônica entre os tratamentos intervenção (bloqueio anestésico paraespinhoso) e placebo (punção subcutânea sem efeito analgésico). A dor foi mensurada através da escala análogo-verbal (EAV). A redução da dor imediatamente após o procedimento foi significativa nas pacientes do grupo intervenção (p=0,03), não havendo redução significativa no grupo controle. O efeito não se manteve em uma semana após o procedimento. Os resultados sugerem que o bloqueio paraespinhoso é eficaz no tratamento da dor pélvica crônica em curto prazo. / Objective: To evaluate whether paraspinous block reduces the verbal analog scale (VAS) pain scores in patients with chronic pelvic pain (CPP) refractory to drug therapy. Design: Randomized, double-blind, superiority trial. Setting: Tertiary referral center. Participants: Thirty-eight community patients were selected. Patients' mean age was 51.16 years (intervention) and 51.84 years (control). Patients eligible for the study had a diagnosis of CPP of benign etiology and refractory to drug therapy. Twenty-six patients were randomized to the intervention and control groups. Twelve patients were excluded before randomization because they refused to participate, did not meet the inclusion criteria, or withdrew from the study. Interventions: Patients in the intervention group received paraspinous anesthetic block. After finding the painful segment, paraspinous block was injected along the spinous process and in the supraspinous and interspinous ligaments, using a 25G X 2" needle and 1% lidocaine without epinephrine. Main outcome measure: The variation in the verbal analog scale (VAS) pain scores between T0 and T2. Results: A blinded examiner measured the degree of pain according to the VAS from 0 (no pain) to 10 (worst pain imaginable). Based on the VAS, the mean pain scores (standard deviation; 95%CI) of the intervention group at T0 (baseline), T1 (immediately after the procedure), and T2 (one week after the procedure) were 5.50 (2.92; 3.84-7.15), 2.72 (2.10; 1.53-3.90), and 4.36 (2.37; 1.89-6.82), respectively. The difference between T0 and T1 was statistically significant, with a p-value = 0.03 (Table 2). Conclusions: The present study assessed patients with CPP, excluding visceral pain of other etiologies. Therefore, further studies are needed to evaluate the efficacy of paraspinous anesthetic block in the treatment of visceral pain of other causes.

A náusea e o vômito são um importante efeito adverso do tratamento antineoplásico. Impactam na redução da qualidade de vida, sendo citados como as piores manifestações pelos pacientes oncológicos. O fator de risco primário para o desenvolvimento destes sintomas é o Potencial Emetogênico da Quimioterapia. Sendo assim, é importante a utilização de uma adequada farmacoterapia antiemética com as alternativas terapêuticas eficazes e seguras disponíveis. Neste contexto, os Estudos de Utilização de Medicamentos são uma ferramenta valiosa para verificar padrões de utilização de medicamentos em instituições de cuidado em saúde. Além disto, alia-se a importância da discussão sobre este tema em crianças, visto que esta faixa etária é especialmente vulnerável e não participa de estudos clínicos para a aprovação de fármacos. O objetivo deste estudo foi avaliar a prescrição e utilização dos medicamentos antieméticos na unidade de oncologia pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Trata-se de um estudo descritivo, transversal e retrospectivo, através de consulta ao prontuário eletrônico dos pacientes. Foram analisadas um total de 262 internações. Observou-se o predomínio da prescrição de quimioterapia de moderado e de alto Potencial Emetogênico. Constatou-se a presença de vômito em 82 internações, enquanto que a náusea ocorreu em 117 internações. Na maioria das internações foram administrados de 2 a 3 antieméticos com intervalos fixos, porém uma grande parte das prescrições não seguiu o recomendado pelos guidelines consultados, observando-se a falta de um protocolo antiemético. É importante a escolha do tratamento apropriado para cada paciente, levando-se em consideração a história pregressa do aparecimento de náuseas e vômitos para que se obtenha a melhor resposta terapêutica. A oncologia pediátrica necessita continuidade de Estudos de Utilização de Medicamentos para ampliar o conhecimento nesta área de forma a garantir a melhor qualidade de vida destes pacientes. / Nausea and vomiting are an important adverse effect of antineoplastic treatment. Their impact consists of a significant reduction in the quality of life, being mentioned by these patients as the worst side effects. The primary risk factor for the development of these symptoms is the emetogenic potential of chemotherapy. Therefore, it is important to use an appropriate antiemetic pharmacotherapy with the safest and most effective therapeutic alternatives available. In this context, the Drug Utilization Studies are a valuable tool to check patterns of medication use in health care institutions. Furthermore, it is necessary to emphasize the importance of discussion on this topic concerning children, since this age group is particularly vulnerable and does not participate in clinical trials for the approval of drugs. The objective of this study was to evaluate the prescription and use of antiemetic medications in the pediatric oncology unit in Hospital de Clínicas de Porto Alegre. This is a descriptive, cross-sectional retrospective study, made by consulting the electronic medical records of patients. A total of 262 hospitalization cases were analyzed. There was a predominance of prescriptions of chemotherapy with moderate and high emetogenic potential. There was vomiting in 82 cases, while there was nausea in 117 cases. In most hospitalizations, 2-3 antiemetics were administered at fixed intervals, but a large proportion of prescriptions did not follow what is recommended by the guidelines consulted, which highlights the fact that no antiemetic protocol is followed. It is important to choose the appropriate treatment for each patient, taking into account their past history of nausea and vomiting in order to obtain the best therapeutic response. The pediatric oncology needs further Drug Utilization Studies to contribute to the knowledge in this area to ensure the best quality of life of these patients.

Resumo não disponível

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O câncer de pulmão permanece a neoplasia mais letal com cerca de 1,59 milhões de mortes por ano em todo o mundo, com eficácia terapêutica limitada e mau prognóstico. Aproximadamente 80 % dos casos são de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), desses, cerca de 50 % são os adenocarcinomas (AdC). Atualmente o tratamento padrão-ouro no tratamento de AdC pulmonar é baseado em agentes de platina (cisplatina, carboplatina) normalmente administrados em combinação com outros agentes, entretanto a doença é raramente curável. Vários fatores contribuem para a alta taxa de mortalidade e um dos mais comuns é a quimioresistência. Portanto, existe uma necessidade urgente de terapias mais eficazes em aumentar a sobrevida global dos pacientes com essa patologia. Tendo em vista que o desenvolvimento de novos medicamentos requer muito tempo e investimento financeiro, o uso de drogas existentes como terapia combinada torna-se uma boa abordagem. Estudos anteriores de nosso grupo demonstraram que a agressividade do AdC de pulmão está associada com elevado estresse oxidativo onde o peróxido de hidrogênio (H2O2) tem um papel crucial, uma vez que o tratamento com a enzima antioxidante catalase (CAT) atenuou a agressividade do tumor. Assim, este estudo avaliou a eficácia da terapia combinada com CAT na linhagem celular A549 de AdC humano. Primeiramente, a adição de CAT causou uma inibição dose-dependente da proliferação celular com um efeito máximo na dose de 1000 U/mL. Essa inibição foi relacionada a um efeito citostático, não citotóxico, do consumo de H2O2 intracelular, já que a retirada da CAT restaurou a taxa proliferativa celular a níveis de controle. Após, a avaliação do “status” de ativação do NFB mostrou um aumento de 2,9 vezes no imunoconteúdo citosólico da subunidade p65, sugerindo uma diminuição da ativação do NFB em células tratadas com CAT. A análise do efeito do tratamento de CAT em parâmetros redox mostrou uma redução nos níveis intracelulares de tióis (-SH) e no potencial antioxidante total (TRAP) e um aumento na produção de H2O2 e nos níveis de glutationa (GSH). Entre as drogas testadas (Cisplatina, 5-Fluorouracil, Paclitaxel, Hidroxiuréia e Daunorrubicina), apenas o tratamento com paclitaxel e hidroxiureia mostraram aumento da produção de H2O2 quando comparados com o veículo. No entanto, o co-tratamento com CAT e paclitaxel não alterou a produção de H2O2. Hidroxiuréia e CAT promoveu uma redução na produção de H2O2, quando comparado com a droga sozinha. A cisplatina, por si só não teve efeito na produção de H2O2, mas cisplatina e CAT promoveram um aumento na produção de H2O2. A eficácia da terapia combinada com CAT em potencializar a citotoxicidade dos quimioterápicos, foi analisada pelo ensaio SRB e pelo software CalcuSyn®. Pela análise dos valores de “Combination Index” (CI) observamos que, com a exceção da combinação de CAT e paclitaxel, que gerou antagonismo, as combinações de CAT com cisplatina, 5-fluorouracil e hidroxiuréia exibiram um efeito sinérgico na eliminação de células da linhagem de AdC humano A549. Dessa forma, os dados aqui apresentados sugerem que a terapia combinada de CAT com cisplatina, 5-fluorouracil e hidroxiuréia pode surgir como uma nova estratégia terapêutica para o AdC. / Lung cancer remains the most lethal malignant disease with nearly 1.59 million deaths annually worldwide, limited efficacy of current therapeutics and dismal prognostic. Approximately 80% of the cases are non-small cell lung cancer (NSCLC), of these, roughly 50% are adenocarcinomas (AdC). Currently, the gold standard treatment for AdC is based on platinum agents, usually given in combination with other agents. Despite these therapies, the disease is rarely curable. Several factors contribute to the high mortality rate and one of the most common includes tumor cell chemoresistance to cytotoxic drugs. Therefore, there is an urgent need for more effective therapies that could increase the overall survival of lung AdC patients. With the notion that the development of novel drugs require much time and financial investment, the use of existing drugs as adjuvant treatment becomes a good approach. Previous studies of our group demonstrated that lung AdC aggressiveness is associated with elevated intracellular oxidative stress, in which hydrogen peroxide (H2O2) plays a crucial role, since the exogenous treatment with the antioxidant enzyme catalase (CAT) attenuated tumor aggressiveness. Then, this study evaluated the efficacy of CAT adjuvant treatment in the human AdC cell line A549. Firstly, exogenous addition of CAT caused a dose dependent inhibition on cellular proliferation with a maximal dose effect of 1000 U/mL. Growth inhibition was related to a cytostatic, not cytotoxic, effect of intracellular H2O2 consumption, since CAT washout readily restored cellular proliferative rate similar to control. After that, evaluation of NFB activation status showed a 2.9-fold increase in the cytosolic immunocontent of the NFB subunit p65, suggesting a decreased NFB activation in CAT-treated cells. Analysis of CAT treatment effect in redox parameters showed decreased intracellular thiol levels (-SH) and non-enzymatic antioxidant potential (TRAP) and increases the H2O2 production and glutathione levels (GSH). Among drugs tested (cisplatin, paclitaxel, 5-fluorouracil, daunorubicin, hydroxurea) (GI50), only paclitaxel and hydroxyurea showed increased production of H2O2 when compared with vehicle. However, co-treatement with CAT and paclitaxel had no alteration in the H2O2 production. Hydroxyurea plus CAT had a decreased in H2O2 production when compared with the drug alone. Cisplatin, alone had no effect in H2O2 production, but cisplatin plus CAT, had an increased in H2O2 production. Regarding the effectiveness of adjuvant CAT treatment in potentiate chemotherapeutic drugs cytotoxicities, we used de SRB assay and Calcusyn Software to access this interaction. From analyzes of combination index (CI) values, generated by CalcuSyn, we observed that with the exception of CAT plus paclitaxel, all combinations exhibited a synergistic effect. Taken together, data presented here suggest that adjuvant CAT treatment can act synergistically with chemotherapeutics and modulate tumorassociated signaling pathways providing a new therapeutic strategy for AdC therapy.