O prognóstico das crianças com tumores sólidos malignos recidivados ou refratários permanece desfavorável apesar dos avanços significativos alcançados nos últimos anos em Oncologia Pediátrica. Estudos visando identificar opções terapêuticas mais eficazes torna-se, portanto, de fundamental importância para estes pacientes. Existem evidências na literatura que demonstram que as drogas utilizadas neste estudo tem, quando usadas isoladamente ou em combinação, atividade em neoplasias malignas recidivadas ou refratárias. A Carboplatina (C) apresenta respostas objetivas em um grande número de pacientes pediátricos com câncer, assim como a Ifosfamida (I) e o Etoposide (E). A combinação destas 3 drogas, em um regime que passaremos a designar como ICE, tem potencial de aumentar os índices de resposta, embora aumente também os riscos de toxicidade. O objetivo principal deste estudo foi avaliar a resposta e a toxicidade deste regime em pacientes com tumores sólidos malignos recidivados ou refratários diagnosticados antes dos 18 anos de idade. O ICE consistiu de Ifosfamida na dose 3g/m2/dia IV por 3 dias consecutivos associada a mesna como uroprotetor, em doses equivalentes, Etoposide 160 mg/m2/dia IV por 3 dias consecutivos e Carboplatina 400 mg/m2/dia IV durante 2 dias. Os ciclos foram repetidos com intervalos de 21 a 28 dias. Foram revisados 21 prontuários de pacientes tratados com este regime, entre julho de 1996 a novembro de 2000. Todos os pacientes foram avaliados para toxicidade e 19 pacientes foram avaliados para resposta. Um total de 93 ciclos de ICE foram administrados. A média dos ciclos de ICE recebidos foi de 4,4 (1-8). Os pacientes receberam um máximo de 8 ciclos. Todos os pacientes incluídos no estudo, receberam no mínimo 1 esquema quimioterápico prévio. A taxa de resposta completa + parcial foi de 52,6%. Os efeitos tóxicos incluíram mielossupressão, febre, naúseas ou vômitos, nefrotoxicidade, leve disfunção hepática e neurotoxicidade. Em 78% dos ciclos houve neutropenia grau 4 (contagem de neutrófilos menor de 500/microlitro). Trombocitopenia graus 3 e 4 foi observado em 73,1% dos ciclos administrados e em 82% destes foram necessárias transfusões de plaquetas. Anemia grau 3 a 4 ocorreu em 61,2% dos ciclos e em 75 (80,6%) dos 93 ciclos administrados foi necessário transfusão de glóbulos vermelhos. Nenhum dos pacientes apresentou hematúria macroscópica e em 19,3 % dos ciclos houve hematúria microscópica. Duas crianças apresentaram nefrotoxicidade tubular renal. Em conclusão, este estudo mostra que o ICE é uma combinação ativa em crianças com tumores sólidos refratários/recidivados. Embora esteja associado a mielossupressão severa, a incidência de infecção encontra-se dentro de índices considerados aceitáveis para este grupo de pacientes. O dano tubular renal é a toxicidade não hematológica mais significativa e, portanto, recomenda-se cuidados e monitorização da função renal durante o período de tratamento. Embora o uso do ICE seja factível mesmo sem o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos em pacientes previamente submetidos a quimioterapia, a maioria deles necessita terapia de suporte, principalmente de transfusões de hemoderivados e antimicrobianos. A identificação de pacientes e patologias com maior índice de respostas requer a realização de estudos no futuro com maior número de pacientes a nível multi-institucional. / BACKGROUND. The prognosis for children with recurrent or resistant malignant solid tumors remains dismal. More effective rescue therapy is needed for these children. The combination of ifosfamide (I) and etoposide (E) was useful in salvaging patients with recurrent/resistant malignant solid tumors of childhood. Carboplatin (C), active against a number of pediatric cancers, was added to I and E to form a three-drug combination called ICE aiming at improving the response rate. PURPOSE: The aim of this study was to assess the response and toxicity of ICE regimen in patients with recurrent/resistant malignant solid tumors diagnosed before the age of 18 years. PATIENTS AND METHODS: ICE, consisting of Ifosfamide 3 g/m2 IV q.d x 3 plus mesna as uroprotection, Etoposide 160 mg/m2 IV q.d. x 3 and Carboplatin 400 mg/ m2 IV on day 1 and 2, was given in 21-28-day intervals. RESULTS: The authors reviewed the records of twenty-one patients treated with this regimen between July 1996 and November 2000. All patients were evaluated for toxicity and nineteen for response. A total of 93 courses of ICE were administered. Median courses of ICE received were 4 (range, 1-8). Patients received a maximum of eight courses possible in the absence of progressive disease. All patients who entered in the study, previously had been treated heavily. The overall response rate (complete response/partial response) was 52,6%. The most common grade 3 or 4 nonhematologic toxicities were fever and proved infection ocurring in 24,7% and 13,9% of the courses respectively. Other less common grade 3 or 4 nonhematologic toxicities included nausea and vomiting, hepatotoxicity, renal, and stomatitis. Two patients went off study due to grade III nephrotoxicity. There was no mortality related to non-hematological effects. Leucopenia and neutropenia grades 3 and 4 were the most frequent severe adverse effects (81,7%). Grade 3 and 4 thrombocytopenia ocurred in 73,1% of cycles administered, and in 56 cycles (60,2%) at least one platelet transfusion was performed. Anemia was common (61,2%) and RBC transfusion were administered to 75 (80,6%) of 93 cycles. None of the patients had gross hematuria, and 19,3% of the courses had microscopic hematuria which were self-limiting. Tubular nephrotoxicity developed in two children. Of 19 assessable patients for response, 10 patients (52,6%) achieved complete or partial responses and 3 (15,7%) had stable disease. The median progression-free interval, was 15,3 months (95% CI 1,9; 28,6), with a median survival of 24,2 months (95% CI 8,2; 40,3). CONCLUSIONS: In conclusion, ICE is an active combination in children with recurrent malignant solid tumors. Although it is myelosuppressive, the incidence of infection was tolerable. The most important non hematological toxicity was renal tubular acidosis.

Resumo não disponível.

INTRODUÇÃO. O aumento da densidade de arritmia ventricular e a redução da variabilidade da freqüência cardíaca estão associados com risco de morte súbita e mortalidade total em insuficiência cardíaca. A inibição colinesterásica com brometo de piridostigmina (PIR) aumenta a variabilidade da freqüência de pessoas normais, porém seu efeito em pacientes com insuficiência cardíaca é desconhecido. OBJETIVOS. Testar a hipótese de que a administração a curto prazo de piridostigmina reduz a densidade de arritmia ventricular e aumenta a variabilidade da freqüência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca. MÉTODOS. Pacientes com insuficiência cardíaca e em ritmo sinusal participaram de um estudo duplo-cego, cruzado, randomizado para placebo e piridostigmina (30mg VO de 8 em 8 horas por 2 dias). Monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 24 horas foi realizada para análise de arritmia e para avaliação dos índices do domínio do tempo da variabilidade da freqüência cardíaca. Pacientes foram separados em 2 grupos, de acordo com a densidade de arritmia ventricular. O grupo Arritmia (n = 11) incluiu pacientes com mais de 10 extrassístoles ventriculares por hora (ESV/h), e o grupo Variabilidade da Freqüêcia Cardíaca (n = 12) incluiu pacientes com um número de ESVs em 24 horas que não excedia 1 % do número total de intervalos RR. RESULTADOS. No grupo Arritmia, PIR resultou em uma redução de 65% no número de extrassístoles ventriculares (Placebo 266 + 56 ESV/h vs. PIR 173 + 49 ESV/h; p = 0,03). No grupo da Variabilidade da Freqüência Cardíaca, a administração de PIR resultou em um aumento do intervalo RR médio (Placebo 733 + 22 ms vs PIR 790 + 33 ms; p = 0,01), e nos índices do domínio do tempo da variabilidade da freqüência cardíaca PNN50 (Placebo 3 + 1,1 % vs PIR 6 + 1,6 %; p = 0,03) e RMSSD (Placebo 21 + 2 vs PIR 27 + 3; p = 0,008). CONCLUSÃO. Em pacientes com insuficiência cardíaca, PIR reduziu a densidade de arritmia ventricular e aumentou a VFC, provavelmente por seu efeito colinomimético. Estudos a longo prazo com PIR em insuficiência cardíaca devem ser realizados. / OBJECTIVE To test the hypothesis that short-term administration of pyridostigmine bromide (PYR) reduces ventricular arrhythmia density and increases heart rate variability in patients with congestive heart failure. BACKGROUND Increased ventricular arrhythmia density and reduced heart rate variability are associated with risk of sudden death and overall mortality in patients with heart failure. Cholinesterase inhibition with pyridostigmine bromide increases heart rate variability in normal subjects, but its effect in patients with heart failure is unknown. METHODS Patients with heart failure and in sinus rhythm participated in a double-blind, cross-over protocol, randomized for placebo and pyridostigmine (30 mg PO TID for 2 days). Twenty-four hour electrocardiographic recordings were performed for arrhythmia analysis and for the measurement of time domain indices of heart rate variability. Patients were separated in 2 groups, according to their ventricular arrhythmia density. The Arrhythmia Group (n = 11) included patients with more than 10 ventricular premature beats per hour (VPBs/h), and the Heart Rate Variability Group (n = 12) included patients with a number of VPBs in 24 hours not exceeding 1 % of the total number of RR intervals. RESULTS For the Arrhythmia Group, PYR resulted in 65 % reduction of ventricular ectopic activity (Placebo 266 ± 56 VPBs/h vs. PYR 173 ± 49 VPBs/h; P = 0.03). For the Heart Rate Variability Group, PYR administration resulted in an increment of mean RR interval (Placebo 733 ± 22 msec vs PYR 790 ± 33 msec; P = 0.01), and in the time domain indices of heart rate variability RMSSD (Placebo 21± 2 vs PYR 27 ± 3; P = 0.01) and PNN50 (Placebo 3 ± 1 % vs PYR .6 ± 2 %; P = 0.03). CONCLUSION In patients with heart failure, PYR reduced ventricular arrhythmia density and increased HRV, most likely due to its cholinomimetic effect. Long-term trials with PYR in heart failure should be conducted.

Resumo não disponível.

Introdução: As neoplasias malignas são consideradas, atualmente, um problema de saúde público em função das altas taxas de morbidade e mortalidade. Os efeitos deletérios do tratamento quimioterápico muitas vezes resultam em redução da capacidade funcional e consequente redução na qualidade de vida. Objetivos: Avaliar a capacidade funcional e a qualidade de vida em pacientes com neoplasia maligna durante o tratamento quimioterápico, e verificar as correlações entre essas variáveis. Métodos: Foram incluídos pacientes maiores de 18 anos com diagnóstico de tumor sólido, metastático ou não que tivessem realizado no mínimo 2 sessões de quimioterapia. Realizou-se a avaliação da capacidade funcional através do teste da caminhada dos seis minutos, espirometria e teste de pressões respiratórias máximas, e a qualidade de vida através do questionário Functional Assessment of Cancer Therapy – General Population. Resultados: Foram avaliados 31 pacientes, com média de idade de 59 ± 11 anos. Os diagnósticos mais prevalentes foram câncer de pulmão (32%), de mama (25,8%) e colorretal (12,5%). A distância média percorrida no teste da caminhada dos seis minutos foi de 448 ± 11,5m, o valor médio da pressão inspiratória máxima foi de - 68,3 ± 2 cmH2O e o da pressão expiratória máxima foi de 90,3 ± 4 cmH2O. A espirometria apresentou valores de mediana de 89,4 (62,5 / 99,8) e 80,5 (45,5 / 95,9) para CVF e VEF1, respectivamente. A mediana do escore total do questionário de qualidade de vida foi de 78,6 (65,2 / 88,1). As variáveis funcionais apresentaram algumas correlações com as subescalas do questionário de qualidade de vida. Conclusão: O tratamento quimioterápico parece influenciar em aspectos funcionais e psicológicos dos pacientes oncológicos, e esses fatores parecem estar relacionados entre si. Uma abordagem multiprofissional associada ao tratamento farmacológico parece ser uma alternativa a fim de atender essas demandas dos pacientes. / Background: Cancer is a genetic disease with high rates of morbity and mortality, resulting in a public health problem. Cytotoxicity of chemotherapy is associated with substantial psychosocial and physical effects, which impact in quality of life. Objective: To evaluate functional capacity and quality of life in cancer patients undergoing chemotherapy and analyze the correlation among these factors. Methods: We included patients with over 18 years old with clinical diagnosis of solid tumor, with recurrence or not that performed at least two sessions of chemotherapy. Functional capacity was assessed by six-minute walk test, spirometry and maximal respiratory pressures test. Quality of life was assessed by Functional Assessment of Cancer Therapy – General Population questionnaire. Results: We evaluated 31 patients with mean age 59 ± 11 years. Most prevalent diagnoses included lung cancer (32%), breast cancer (25,8%) and colorectal cancer (12,5%). The mean distance in six-minute walk test was 448 ± 11,5 m, mean value in maximal inspiratory pressure was -68,3 ± 2 cmH2O and in maximal expiratory pressure was 90,3 ± 4 cmH2O. FEV1 and FCV medians were 89,4 (62,5 / 99,8) and 80,5 (45,5 / 95,9), respectively. In quality of life, total score questionnaire median was 78,6 (65,2 / 88,1). We showed some correlations between functional capacity variables and questionnaire scales. Conclusion: Chemotherapy for cancer patients appears to influence on functional capacity and quality of life, and these factors are correlated. A multidisciplinary approach associated with pharmacological therapy seems to be an option to integrate physical and psychological factors in cancer treatment.

O câncer gástrico está entre as neoplasias com a mais alta mortalidade no mundo, sendo que as modalidades de tratamento envolvem a cirurgia, a quimioterapia e também a radioterapia. Na quimioterapia, o uso de drogas isoladas ou em conjunto enfrenta um dilema frequente nesta patologia: a quimiorresistência. Assim, torna-se essencial, na clínica, a necessidade de encontrar novos compostos ou alvos protéicos que sejam capazes de manter uma resposta por longos períodos de tempo de tratamento. Dessa forma, este estudo utilizou ferramentas de farmacologia de sistemas, avaliando as interações entre proteínas e pequenos compostos a partir de dados proteômicos já existentes para a espécie humana. Neste contexto, as drogas estudadas foram o 5-fluorouracil, a Capecitabina, a Oxaliplatina, o Irinotecan e o Docetaxel. Uma rede de interações entre proteínas (physical protein-protein interactions; PPPI) e proteínas-quimioterápico (physical compound-protein interaction; PCPI) foi obtida, seguida da definição de cinco sub-redes, representando os diferentes processos biológicos observados. Além disso, foram empregadas análises de centralidade para buscar os principais componentes da rede e as suas interações, denominados de gargalos (bottlenecks), os quais regulam o fluxo de informação dentro da rede. Assim, o estudo demonstrou que as drogas atualmente em uso clínico convergem para processos biológicos semelhantes, o que explicaria o desenvolvimento de quimiorresistência a médio e longo prazo. Além disso, foram identificados sete novos gargalos, que representam novos alvos de proteínas e pequenos compostos capazes de interferir no controle e na comunicação entre outros vértices na própria rede. Esses dados poderão ser utilizados no desenvolvimento de novas combinações de drogas com o objetivo de melhorar os protocolos utilizados no tratamento quimioterápico do câncer gástrico. / Gastric cancer is among the cancers with the highest mortality in the world, and treatment modalities involve surgery, chemotherapy and radiotherapy. In chemotherapy, the drugs alone or in combination face a dilemma common in this disease: the chemoresistance. Thus, it becomes essential in the clinic, the need to find new protein target or compounds that are capable of maintaining a response for long periods of treatment. Thus, this studied used tools of systems pharmacology, evaluating the interactions between proteins and small compounds from existing proteomic data for the human species. In this context, the study drugs were 5-fluorouracil, capecitabine, oxaliplatin, irinotecan and docetaxel. A network of protein interactions and protein-chemotherapy (PPPI-PCPI, respectively) was obtained, followed by the definition of five sub-networks, representing different biological processes observed. Moreover, centrality analysis were used to search the main network components and their interactions, called bottlenecks , which regulate the flow of information within the network. Thus, the study showed that the drugs currently in clinical use converge to similar biological processes, which would explain the development of chemoresistance in the medium and long term. Furthermore, we identified seven new bottlenecks that represent new target proteins and small compounds able to interfere in the control and communication between other nodes in the network itself. These data could be used to develop new combinations of drugs with the aim of improving the protocols used in chemotherapy of gastric cancer.

Introdução: A leucemia mielóide crônica (LMC) é resultado de uma proliferação clonal de uma célula tronco hematopoética. A doença é caracterizada por três fases distintas: fase crônica, fase acelerada e fase blástica, e também pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), uma anormalidade genética resultante da translocação recíproca entre os cromossomos t(9;22)(q34;q11) que leva ao surgimento do gene híbrido BCRABL, cuja oncoproteína de mesmo nome, tem alta atividade tirosina quinase e sem controle. Os tratamentos para a LMC incluem a hidroxiuréia (HU), o transplante de medula óssea, considerado o único curativo, o alfa-interferona (IFN-alfa) e, mais recentemente, o mesilato de imatinibe (MI), que revolucionou o tratamento para LMC por sua baixa toxicidade e efeitos terapêuticos. Quanto maior a complexidade dos novos tratamentos disponíveis, maior o risco de problemas relacionados com medicamentos (PRMs).As reações adversas aos medicamentos (RAMs) do câncer podem acarretar baixa adesão ao tratamento ou conseqüências graves originárias da alta toxicidade da terapia. Esses problemas de saúde, causa de morbidade e mortalidade, vinculados ou suspeitos de estar relacionados ao tratamento, podem vir a interferir nos resultados e na qualidade de vida do paciente.Objetivos: Este estudo tem por objetivos (1) avaliar a efetividade do tratamento com mesilato de imatinibe em uma coorte de pacientes com leucemia mielóide crônica, (2) descrever e classificar as taxas de reações adversas ao MI, (3) relacionar as freqüências de RAMs com as doses do MI,(4) avaliar a resposta ao tratamento e, (5) avaliar a qualidade de vida dos pacientes. Métodos: esta coorte não controlada, contemporânea, incluiu 50 pacientes com LMC, tratados ambulatorialmente com MI e em acompanhamento farmacêutico em um hospital universitário no sul do Brasil. Os pacientes foram acompanhados por 12 meses para identificar suspeitas de reações adversas a medicamentos (RAMs) durante o tratamento. Os tipos de reações foram classificados e a relação de causalidade foi estabelecida através do algoritmo de Naranjo. A qualidade de vida foi avaliada através do questionário WHOQOL-bref.9 Resultados: O estudo acompanhou 50 pacientes com doses e ≤ 400mg (35) e >400mg (15). As RAMs mais comuns foram câimbra (66%), náuseas (58%), cefaléia (30%), edema periorbital (30%), fadiga (20%) e diarréia (20%). Dos pacientes em tratamento ≤400 mg, 30 (85,7%) atingiram remissão citogenética maior (RCGM) e dos 15 pacientes tratados com >400 mg, 6 (40%) atingiram a RCGM. Não houve diferença estatística significativa na qualidade de vida medida no início, após 6 meses e após 12 meses de tratamento. Conclusão: os pacientes com LMC tratados com MI no ambulatório do HCPA apresentaram boa resposta ao tratamento, com baixo índice de reações adversas graves, e boa qualidade de vida, semelhantes às descritas na literatura.

Submitted by Emanoel Martins Filho (emanoelfilho@ufba.br) on 2016-09-13T01:03:30Z No. of bitstreams: 1 Marília_Carneiro.pdf: 2404154 bytes, checksum: 37e73c60cfe65d02e9218e87bda6a10c (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barroso (pbarroso@ufba.br) on 2016-09-13T20:37:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Marília_Carneiro.pdf: 2404154 bytes, checksum: 37e73c60cfe65d02e9218e87bda6a10c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-13T20:37:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marília_Carneiro.pdf: 2404154 bytes, checksum: 37e73c60cfe65d02e9218e87bda6a10c (MD5) / CONS NAC DE DESENVOLVIMENTO CIENTIFICO E TECNOLOGICO - CAPES / É crescente o número de estudos que buscam novas abordagens terapêuticas para o carcinoma em tumor misto benigno (CaTMB), neoplasia mamária mais frequente na cadela e que apresenta variável potencial de malignidade. Neste contexto, objetivou-se a partir da realização deste trabalho avaliar o efeito da naltrexona em doses baixas (NDB) sobre a resposta imune de cadelas com CaTMB submetidas à mastectomia, seguido por tratamento quimioterápico com carboplatina e verificar sua associação com a qualidade de vida e a sobrevida. Foram estudadas 30 cadelas, todas com diagnóstico histopatológico de CaTMB, divididas em três grupos experimentais: Grupo 1: Controle, constituído por animais submetidos apenas a mastectomia subdivididos em pacientes sem metástase regional (CaTMB(-)) e com metástase regional (CaTMB(+)); Grupo 2, todos sem metástase e Grupo 3 todos com metástase. Os grupos 2 e 3 também foram subdivididos, mas de acordo com o tratamento: tratados com quimioterapia (CaTMB(-) Q/CaTMB(+) Q e tratados com quimioterapia e NDB (CaTMB(-) Q+NDB / CaTMB(+) Q+NDB). Todos os animais foram submetidos à avaliação clínica, mastectomia, imunofenotipagem dos linfócitos T CD4+ e CD8+ circulantes no sangue periférico, dosagem de beta-endorfina e meta-encefalina, além da avaliação da taxa de sobrevida e dos escores de qualidade de vida, periodicamente. Os resultados revelaram maior porcentagem de células T e T CD8+ nos animais do grupo CaTMB(-) Q+NDB (p<0,05), maiores concentrações séricas de beta-endorfina e meta-encefalina, redução dos efeitos colaterais relacionados a quimioterapia, bem como melhor qualidade de vida e sobrevida nos grupos tratados com NDB em relação aos grupos não tratados. A avaliação dos parâmetros clínico-patológicos, tanto na análise univariada quanto na multivariada, indicaram a associação significativa da utilização do NDB com a condição vivo, utilização da quimioterapia, maior sobrevida e qualidade de vida. Estes resultados associados indicam que a NDB representa uma alternativa viável de tratamento adjuvante à quimioterapia em cadelas com CaTMB, pois aumenta as concentrações de beta-endorfina e meta-encefalina e estimula a resposta dos linfócitos CD8+, proporcionando manutenção da qualidade de vida e contribuindo para o aumento na taxa de sobrevida destes pacientes. / Recently, it can be noticed an increasing number of scientific reports on dog benign mixed carcinoma tumor (CaTMB), mainly focusing on new therapeutic approaches. This is the most frequent breast tumor in female dogs and presents a variable malignant potential. In this context, the objective of this study was to evaluate the effect of low dose naltrexone (LDN) on the immune response of female dogs with CaTMB after mastectomy and chemotherapy with carboplatin, and to verify its association with quality of life and survival rates. 30 female dogs were included in this study, all of them with histopathological diagnosis of CaTMB; they were divided into three experimental groups: Group 1: Control, consisting of animals submitted to mastectomy and with or without regional metastasis; Group 2, composed of animals that did not presented metastasis; and Group 3, including dogs that presented metastasis. Groups 2 and 3 also were subdivided according to the treatment performed: chemotherapy alone (CaTMB(-) Q / CaTMB(+) Q), and LDN-associated chemotherapy (CaTMB(-) Q+LDN / CaTMB(+) Q+LDN). All animals were subjected to clinical evaluation, mastectomy, immunophenotyping of peripheral blood lymphocytes, beta-endorphin and meta-enkephalin dosage, and evaluation of the survival rates and quality of life scores. The results showed a higher percentage of CD3+ and CD3+/ CD8+ in the CaTMB(-) Q+LDN (p<0,05) group, higher serum concentrations of beta-endorphin and met-enkephalin, decreased chemotherapy related side effects, as well as better quality of life and survival rates, when comparing the group treated with LDN to the LDN-untreated group. The evaluation of clinical and pathological parameters indicated a significant association between the use of LDN with the use of chemotherapy, prolonged survival and quality of life. These results indicate that LDN is a viable chemotherapy-associated treatment in female dogs with CaTMB, providing maintenance of life quality and prolonged survival rates.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2013-10-15T16:35:40Z No. of bitstreams: 1 Bianca_Petitinga_de_Paiva. Produção e avaliação...2011.pdf: 1434436 bytes, checksum: f5c3b8722c06f5784b6ec44bc9937084 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-15T16:35:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bianca_Petitinga_de_Paiva. Produção e avaliação...2011.pdf: 1434436 bytes, checksum: f5c3b8722c06f5784b6ec44bc9937084 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / A maioria dos cães com leishmaniose visceral submetida à quimioterapia convencional apresenta recaída após a interrupção do tratamento, talvez, pelo fato desses animais desenvolverem resposta imune celular específica apenas transitoriamente. Uma vez que as citocinas IL-7 e IL-15 são descritas na literatura como sendo capazes de promover resposta imune celular de longa duração (memória), o presente trabalho teve como objetivo a clonagem, a expressão e a avaliação da atividade biológica de IL7 e IL-15 recombinantes caninas (rca-IL-7 e rcaIL-15). Diversos estudos têm demonstrado o papel essencial da IL-7 e IL-15 na homeostase de células-T. A Interleucina-7 é um fator de crescimento e anti-apoptótico de linfócitos T, sendo essencial para a sobrevida de células T maduras, naïve e células de memória, especialmente CD4+. IL-15 apresenta um amplo espectro de atividades biológicas. É crucial para o desenvolvimento, proliferação, sobrevivência e diferenciação de múltiplas células tanto da imunidade inata, quanto da imunidade adaptativa, e apresenta papel essencial na manutenção de células T CD8+ de memória. Nesse trabalho descreveu-se a clonagem do DNA complementar (cDNA) e a expressão de IL-7 e IL-15 recombinantes caninas biologicamente ativas em Escherichia coli. Para expressão em E. coli foram realizadas as clonagens do cDNA de IL-7 e de IL-15 no vetor pRSET, gerando as construções pRSET-caIL-7 e pRSET-caIL-15. O sucesso da clonagem em ambos os vetores de expressão foi confirmado a partir do sequenciamento. As proteínas foram expressas como proteína de fusão com seis moléculas de histidina na extremidade amina da cadeia polipeptídica e após serem solubilizadas com uréia, as proteínas foram purificadas por cromatografia de afinidade e renaturadas por diálise. A avaliação da atividade biológica de IL-15 canina purificada foi realizada em células CTLL-2 e foi demonstrada uma relação dose dependente na faixa de concentração proteica de 0,9 ng/mL até 1 µg/mL. O mesmo efeito foi demonstrado quando essas células foram cultivadas na presença de diferentes diluições de T-STIM (controle positivo do ensaio). Visando determinar as condições em que rca-IL-7 e rca-IL-15 são capazes de induzir efeitos biológicos in vitro, foram realizados experimentos com diferentes doses de ambas as citocinas e demonstrado pela primeira vez que tanto IL-7 quanto IL-15 são capazes de induzir a proliferação de CMNSP de cães pré-ativadas com PHA. Adicionalmente, as citocinas foram avaliadas quanto à capacidade de estimulação da proliferação de CMNSP de cães sem estímulo prévio ou concomitante e foi possível observar que rca-IL-7 foi capaz de manter a proliferação dessas células por até 12 dias de cultivo, enquanto rca-IL-15 foi capaz de fazê-lo por até 14 dias. Diante dos resultados obtidos a rca-IL-7 e rca-IL-15 poderão ser utilizadas no futuro em estudos que visam o estabelecimento de uma resposta de longa duração em cães com LVC submetidos à quimioterapia convencional. / Most dogs with LV subjected to conventional chemotherapy has relapsed after discontinuation of treatment, possibly due these animals develop specific cellular immune response transiently. Since IL-7 and IL-15 are described in the literature asbeing capable of promoting cellular immune response of long-term (memory), this study aimed at cloning, expression and biological activity evaluation of rca-IL7 and rca IL-15. Many studies have demonstrated the essential role of IL-7 and IL- 15 in the homeostasis of T-cells. The Interleukin-7 is a growth and anti-apoptotic factor of T lymphocytes, essential for the occurrence of mature, naive, and memory T cells, especially CD4+. IL-15 presents a wide spectrum of biological activities. It is crucial for the development, proliferation, survival, and differentiation of multiple cells of innate immunity as well as of adaptive immunity, and presents an essential role in the maintenance of CD8+ memory T cells. This work describes the cloning of complementary DNA (cDNA) and the expression of IL-7 and IL-15 canine recombinants biologically active in Escherichia coli. For expression in E. coli, we cloned cDNA of IL-7 and IL- 15 in the vector pRSET, generating the constructions pRSET-caIL7 and pRSETcaIL- 15. The success of the cloning in both the expression vectors was confirmed from the sequencing. The proteins were expressed as fusion protein with six molecules of histidine in the amine extremity of the polypeptide chain and afterwards were solubilized with urea, the proteins were purified by affinity chromatography and renatured by dialysis. The evaluation of the biological activity of purified canine IL-15 was achieved in CTLL-2 cells and a dose-dependent relation in the range of protein concentration of 0.9 ng/mL to 1 ƒÊg/mL was demonstrated. The same effect was demonstrated when these cells were cultivated in the presence of different dilutions of T-STIM (positive control of the test). With the goal of determining the conditions in which rca-IL-7 and rca-IL-15 are capable of inducing biological effects in vitro, we carried out experiments with different doses with both the cytokines and demonstrated for the first time that IL-7 as well as IL- 15 are capable of inducing proliferation of PBMC of dogs pre-activated with PHA. Also, the cytokines were evaluated as to the capacity of stimulation of the proliferation of PBMC of dogs without previous or concomitant stimulation and it was possible to observe that rca-IL-7 was capable of maintaining the proliferation of these cells for up to 12 days of cultivation, while rca-IL-15 was capable of doing it for 14 days. Considering the results obtained rca-rca-7 and IL-IL-15 may be used in future studies that aim to establish a long-termresponse in dogs with CVL undergoing conventional chemotherapy

MOTA, Sandra Mara Brasileiro. Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B : características clínicas, tratamento e prognóstico com os esquemas quimioterápicos CHOP e CHOP-Bleo. 2006. 75 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-01-04T14:28:51Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_smbmota.pdf: 287907 bytes, checksum: 7e0bc229874c243a42727335a9fd1299 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-01-23T11:37:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_smbmota.pdf: 287907 bytes, checksum: 7e0bc229874c243a42727335a9fd1299 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-23T11:37:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_smbmota.pdf: 287907 bytes, checksum: 7e0bc229874c243a42727335a9fd1299 (MD5) Previous issue date: 2006 / Diffuse Large B-Cell Lymphomas (DLBCL) corresponds to 50% of non-Hodgkin’s lymphomas (LNH). Their treatment of choice is the association chemotherapy, in special the CHOP therapy (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone) considered the standard treatment initial of the DLBCL. Variations of this therapy, with the CHOP-Bleo protocol (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone and bleomycin) have been used with the intention of obtaining complete response rates for the patients. In Brazil, little is known about the incidence, clinical behavior, response to therapy and survival of the patients with DLBCL. This study aimed to set out the epidemiological profile of patients with diffuse large B-Cell lymphomas, who received medical care at Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC), outline in Ceará state, with the first attendment from January 1989 to December 2003, who the used the CHOP and/or CHOP-Bleo therapy; Evaluating the security and efficiency of the protocols proposed by analysis of the kind of therapeutical response, clinical and laboratorial outcomes of these patients. The data collection was performed from medical recording of the 31 patients analyzed. These, 21 (67,74%) were the men and 10 (32,26%) women. The average age was 45,81 ± 16,3 anos. Agriculturists represented 25,82% (8/31) of all patients. The stage III the Ann Arbor classification were the most frequent (32,26%), but only 45% of the patients had B symptoms. The values of lactate dehydrogenises (LDH) enzyme were elevated in 49% of the patients at diagnosis, but in 16% of the patients these values at diagnosis were unknown. As much as the IPI, 71% were classified as an IPI low and intermediate risk, 13% as an IPI intermediate-high risk, none of the study patients showed as an IPI high risk and 16% there is not possible the classification to establish due to the data is unknown. As much as the chemotherapy protocols used, 58% (18/31) of the patients was received CHOP chemotherapy, 36% (11/31) CHOP-Bleo chemotherapy and 6% (2/31) received CHOP associated with CHOP-Bleo chemotherapy. Among the patients who used CHOP chemotherapy, 78% was achieving complete response (CR), 17% was achieving relapse of the disease and only 5% were the death. In the group who used CHOP-Bleo chemotherapy, 63% was achieving RC, 18% was achieving relapse of the disease and 19% died. The 2 patients who used CHOP and CHOP-Bleo chemotherapy were achieving relapse of the disease. The values of the LDH after chemotherapy showed decreased in patients with RC as much as the relapsed patients. We verified that the overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) were not influenced by the clinic stage and initial values of the LDH patients. The logistic regression did not show statistical differences when the complete response was analyzed comparing to outcomes the studied variables after QT, except for the proportion of reduction of LDH levels and response to the treatment. The results stress the security and efficiency of the protocols CHOP e CHOP-Bleo in our study population. The data obtained also the need epidemiological studies in different DLBCL populations for the security in the choice chemotherapy, well as standardized the classification and description of the DLBCL and prognoses factures by pathologists and oncologists. / O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) corresponde a 50 % dos casos de linfoma não-Hodgkin (LNH). Seu tratamento de escolha é a quimioterapia de associação, em especial o esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), considerado o tratamento inicial padrão dos LDGCB. Variações deste esquema, como o protocolo CHOP-Bleo (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona e bleomicina) tem sido utilizadas com a intenção de se obter maiores taxas de remissão completa pelos pacientes. No Brasil, pouco se conhece a respeito da incidência, do comportamento clínico, da resposta às terapêuticas utilizadas e da sobrevida de pacientes com LDGCB. Este estudo teve como objetivos traçar o perfil epidemiológico dos pacientes portadores de linfoma difuso de grandes células B, atendidos no Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC), com data de primeiro atendimento de janeiro de 1989 a dezembro de 2003, e que fizeram uso dos esquemas quimioterápicos CHOP e/ou CHOP-Bleo; avaliar a eficácia e segurança terapêutica dos esquemas propostos através da análise do tipo de resposta terapêutica, achados clínicos e laboratoriais destes pacientes. A coleta dos dados foi realizada a partir dos prontuários médicos dos 31 pacientes analisados. Destes, 21 (67,74%) eram do sexo masculino e 10 (32,26%) do feminino, com idade média de 45,81 ± 16,3 anos. A ocupação trabalhador agrícola representou 25,82% (8/31). O estádio III da classificação de Ann Arbor foi o mais freqüente (32,26%), mas apenas 45% dos pacientes apresentaram sintomas B. A lactato desidrogenase (LDH) sérica de 49% dos pacientes encontrava-se elevada à época do diagnóstico, sendo que outros 16% dos pacientes não apresentavam resultado desta enzima em seus prontuários. Quanto ao IPI, 71% foram classificados como de risco baixo e intermediário, 13% de alto risco intermediário, nenhum dos pacientes do estudo apresentou IPI compatível com de alto risco e em 16% dos pacientes não foi possível estabelecer a classificação devido à ausência de dados nos prontuários. Quanto à utilização dos protocolos quimioterápicos, 58% (18/31) dos pacientes fizeram uso do esquema CHOP, 36% (11/31) utilizaram CHOP-Bleo e 6% (2/31) utilizaram os dois esquemas quimioterápicos. Entre os pacientes que utilizaram o esquema CHOP, 78% atingiram a remissão completa (RC), 17% apresentaram recidiva da doença e apenas 5 % foram a óbito. No grupo que utilizou o esquema CHOP-Bleo, 63% atingiram a RC, 18% apresentaram recidiva da doença e 19% foram a óbito. Os 2 pacientes que utilizaram os dois esquemas como tratamento apresentaram recidiva da doença. Os valores de LDH dos pacientes após a quimioterapia apresentam-se reduzidos tanto em pacientes que atingiram a remissão completa como naqueles que tiveram recidiva. Verificamos que a sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de doença (SLD) não foram influenciadas pelo estádio clínico e LDH inicial dos pacientes. A regressão logística não mostrou significância estatística quando analisou a remissão completa dos pacientes a partir dos resultados das variáveis em estudo pós QT, com exceção da proporção de redução da LDH e a resposta ao tratamento. Os resultados mostraram a eficácia e segurança dos esquemas terapêuticos CHOP e CHOP-Bleo em nossa população de estudo. Os resultados demonstram ainda que se faz necessário o estudo epidemiológico de diferentes populações com LDGCB para que haja segurança na escolha de esquemas quimioterápicos, bem como a uniformidade em descrever e classificar os linfomas e os seus fatores prognóstico por parte dos patologistas e oncologistas.