Les motoneurones spinaux occupent la place centrale du système moteur. Ils intègrent l’ensemble des informations provenant de système nerveux central et périphérique pour élaborer une commande motrice finale adaptée aux demandes de l’organisme et aux contraintes de l’environnement. En particulier, le seuil de recrutement et la fréquence de décharge des motoneurones sont des paramètres déterminants dans l’élaboration d’un signal approprié à l’intensité de l’effort requis. Il permet de définir l’ordre dans lequel les unités motrices sont recrutées au cours d’une activité physique : des unités motrices de type lent (S) pour le maintien de la posture, aux unités motrices de type rapide pour les efforts d’intensité modérée (FR) et de forte intensité (FF). Cette étude met en évidence l’existence d’un nouvel acteur mis en jeu dans la régulation de l’excitabilité motoneuronale. Il s’agit du canal chlorure activé par le calcium TMEM16F exprimé spécifiquement dans les motoneurones α au niveau des synapses cholinergiques appelées « bouton C ». A l’instar du rôle des boutons C, TMEM16F est nécessaire pour l’exécution d’un effort de forte intensité. En effet, en adéquation avec les enregistrements électrophysiologiques montrant une élévation du seuil de recrutement des motoneurones rapides TMEM16F-/-, la perte de TMEM16F induit des défauts moteurs à l’effort.La sclérose latérale amyotrophique (SLA), est une maladie neurodégénérative conduisant à la mort sélective des motoneurones. Parmi les processus pathologiques décrits, nous savons que l’excitabilité motoneuronale et l’homéostasie calcique constituent des éléments majeurs de la progression de la SLA. Ce sont des facteurs de vulnérabilité qui participent à la dégénérescence séquentielle des motoneurones FF et suivie des motoneurones FR. Étant donné la sensibilité de TMEM16F au calcium et son implication dans la régulation de l’excitabilité motoneuronale, nous avons inhibé l’expression de ce canal dans un modèle murin de SLA SOD1G93A et réalisé une étude longitudinale. Celle-ci met en évidence un effet protecteur de la délétion de TMEM16F qui est dépendant du genre. / Spinal motoneurons have a prominent place in motor system. Motoneurons integrate all inputs from the central and peripheral nervous systems to construct a motor output adapted to the organism's demands and environmental constraints. In particular, recruitment threshold and firing frequency are key motoneuronal parameters in developing an appropriate signal regarding task-dependent demands. During muscle activity, motor units are orderly recruited beginning with slow-type (S) motor units for posture maintenance, followed by fast-type motor units for moderate intensity tasks (FR) and high intensity tasks (FF). Our study highlights a new factor involved in the regulation of motoneuron excitability. This refers to a calcium-activated chloride channel called TMEM16F, specifically expressed in α motoneurons at cholinergic C-bouton synapse. Likewise C-boutons, TMEM16F is required for the procution of high intensity effort. Indeed, in accordance with electrophysiological recordings showing an increase in recruitment threshold of fast TMEM16F-/- motoneurons, TMEM16F loss of function induces motor defects during an effort.Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease leading to the selective death of motoneurons. Among the pathological processes already described, we know that motoneuronal excitability and calcium homeostasis are major features in ALS progression. Those are vulnerability factors which contribute to sequential degeneration starting with FF motoneurons and followed by FR motoneurons. Given the TMEM16F sensitivity to calcium and its involvement in regulating motoneuron excitability, we inhibited its expression in a SOD1G93A mouse model of ALS and conducted a longitudinal study. It highlights a gender-dependent protective effect of TMEM16F loss.

La toxoplasmose, déterminée par le parasite Toxoplasma gondii, est l'une des infections les plus répandues au monde, en raison de la persistance à vie sous forme latente de ce parasite au sein de ces hôtes. Ce parasite fait partie des Apicomplexa et détourne les voies de signalisation de l'hôte par des mécanismes épigénétiques qui convergent vers des protéines nucléaires clés. Nous rapportons ici une nouvelle stratégie de persistance parasitaire impliquant la protéine de rhoptries ROP16 de T. gondii, sécrétée précocement lors de l'invasion, qui cible le facteur de transcription UHRF1 (Ubiquitin-like containing PHD and RING fingers domain 1) et induit un arrêt du cycle de la cellule-hôte. Ceci est induit par l'activité de la DNMT et le remodelage de la chromatine au niveau du promoteur du gène de la cycline B1 par le recrutement d’UHRF1 phosphorylé associé à un complexe protéique multienzymatique répressif. Cela conduit à la désacétylation et à la méthylation de l'histone H3 entourant le promoteur de la cycline B1 pour réduire de manière épigénétique son activité transcriptionnelle. De plus, l'infection par T. gondii provoque une hyper-méthylation de l'ADN dans la cellule hôte par la régulation positive des DNMTs. ROP16 est déjà connue pour activer et phosphoryler des facteurs de transcription de l'immunité protectrice tels que STAT 3/6/5 et le suppresseur tumoral p53 impliqué dans la progression du cycle cellulaire. De plus, ROP16 module ces voies de signalisation de l'hôte de manière souche-dépendante. Comme dans le cas de STAT3, les effets de ROP16 sur UHRF1 dépendent du polymorphisme d'un seul acide aminé du domaine kinase de ROP16. Ce travail montre que Toxoplasma module un nouvel initiateur épigénétique, UHRF1, via un événement précoce initié par la kinase parasitaire ROP16. / Toxoplasmosis, caused by the apicomplexan parasite Toxoplasma gondii, is one of the most common infections in the world due to the lifelong persistence of this parasite in a latent stage in its hosts. T. gondii hijacks host signaling pathways through epigenetic mechanisms which converge on key nuclear proteins. Here we report a new parasite persistence strategy involving Toxoplasma rhoptry protein ROP16 secreted early during invasion, which targets the transcription factor UHRF1 (Ubiquitin-like containing PHD and RING fingers domain 1), and leads to host cell cycle arrest. This is mediated by DNMT activity and chromatin remodeling at the cyclin B1 gene promoter through recruitment of phosphorylated UHRF1 associated with a repressive multienzymatic protein complex. This leads to deacetylation and methylation of histone H3 surrounding the cyclin B1 gene promoter to epigenetically silence its transcriptional activity. Moreover, T. gondii infection causes DNA hypermethylation in its host cell, by upregulation of DNMTs. ROP16 is already known to activate and phosphorylate protective immunity transcription factors such as STAT 3/6/5 and the tumor suppressor p53 involved in cell cycle progression. Moreover, ROP16 modulates host signaling pathways in a strain-dependent manner. Like in the case of STAT3, the strain-dependent effects of ROP16 on UHRF1 can be attributed to a single amino-acid polymorphism in ROP16. This study demonstrates that Toxoplasma hijacks a new epigenetic initiator, UHRF1, through an early event initiated by the ROP16 parasite kinase.

Cette étude se focalise principalement sur la modélisation et l’amélioration d’un accumulateur industriel de bande. Le premier chapitre présente la modélisation non-linéaire, puis la linéarisation autour d'un point de fonctionnement, d’un accumulateur industriel comportant un chariot pneumatique ou motorisé. Cette modélisation complète prend en compte les non-linéarités des différents types d’actionneurs du chariot. Les paramètres mécaniques les plus influents sur les performances de ces accumulateurs sont mis en évidence, puis les stratégies de commandes industrielles classiques sont testées sur ces accumulateurs. Le second chapitre présente l’optimisation des performances de l’accumulateur. Des améliorations de la commande sont réalisées : prise en compte de la robustesse, optimisations multi-objectifs, nouvelles structures de commandes. Ces améliorations montrent un net gain des performances concernant la tension de bande à la sortie de l'accumulateur. De nouvelles structures d’accumulateurs incluant un danseur sont proposées, améliorant fortement les performances. Une comparaison des performances des différents accumulateurs est présentée. Le dernier chapitre présente l’étude du frottement bande textile/rouleau. Le comportement au frottement de bandes textiles glissant sur un rouleau est identifié. L'évolution du coefficient de frottement est déterminée expérimentalement pour différents paramètres et types de bandes. Suite à ces mesures, un modèle de bande défilant sur un rouleau, incluant coefficient de frottement et perte d’adhérence est proposé et montre l’influence du coefficient de frottement sur la réponse du système à une variation de vitesse de bande. / This study focuses mainly on modeling and optimization of industrial web accumulators. The chapter one presents the nonlinear model of an industrial accumulator including a pneumatic actuated or a motorized carriage. The nonlinear model is then linearized around a working point. This model takes into account nonlinearities of both carriage actuators. The most influent mechanical parameters on the accumulator performances are highlighted and then, classical industrial control strategies are tested on the modeled accumulators. The chapter two concerns the accumulator performances optimization. Firstly, controllers are improved by taking into account the robustness against parameter variations, by using multi-objective controllers optimization or by using new control strategies. All these improvements show drastic performances gain. New accumulator structures including a dancer roll are proposed and improve also the accumulator performances. A performances comparison of the entire presented accumulator is presented at the end of this chapter. The last chapter presents the study of the friction between textile fabric and roll. The friction behavior of a web sliding on a roll is identified. The friction coefficient evolution is experimentally determined for different experimental parameters and kind of webs. These measures have permitted to build a model of a web sliding on a roll. This model, including the friction coefficient and the adherence loss between web and roll highlights the response of the web/roll system against web velocity variation.

L'annonce d'une mauvaise nouvelle en cancérologie constitue un exercice anxiogène pour les médecins. La théorie de la régulation émotionnelle laisse à penser que les médecins vont avoir recours à des stratégies afin de réguler leurs émotions au moment de l'annonce. Nous nous sommes interrogés sur l'impact des stratégies de régulation émotionnelle des médecins confrontés à l'annonce d'une mauvaise nouvelle, sur l'ajustement psychologique de leurs patients. Pour y répondre, quatre études ont été menées. La première visait à analyser l'anxiété des médecins et deux stratégies de régulation émotionnelles ( la réévaluation cognitive et la suppression expressive), à l'annonce d'une mauvaise nouvelle. Dans la seconde étude, les résultats de l'analyse quantitative d'entretiens menés auprès de médecins nous ont permis d'élargir l'éventail des émotions (négatives et positives) et des stratégies de régulation émotionnelle des médecins à l'annonce d'une mauvaise nouvelle. Dans la troisième étude, l'analyse IPA du discours des médecins a fait émerger deux éléments clés de compréhension de l'expérience subjective des médecins face à l'annonce : le sens que les médecins donnent à l'annonce et à leur rôle, et le lien établi avec leurs patients. La dernière étude s'est focalisée sur l'analyse des liens entre l'anxiété, les stratégies de régulation émotionnelle et les compétences relationnelles des médecins au moment de l'annonce, et l'ajustement psychologique de leurs patients quinze jours après l'annonce. Les résultats de ces quatre études apportent de nouveaux éléments de réflexion concernant les formations à l'annonce de mauvaises nouvelles proposées aux médecins. / Breaking bad news in oncology is a difficult task for physicians, generating anxiety. The theory of emotion regulation suggests that physicians are using emotion regulation strategies to influence their emotions when breaking bad news to patients. The literature has led us to question the impact of the emotion regulation strategies of physicians facing giving bad news in oncology, on their patient's psychological adjustment. To address this topic, four studies were carried out. The first one enables us to analyse physicians' anxiety and two emotions regulation strategies (expressive suppression and cognitive reappraisal) at three different stages of the announcement : just before, just after and a week later. In the second study, the results of qualitative analysis from semi-structured interviews with physicians allow us to expand the range of emotions (negative and positive) and physicians' emotion regulation strategies when announcing a bad news. In the third study, the interpretative phenomenological analysis of the physicians' interviews enables us to understand two key elements of the subjective experience of physicians facing the announcement : the importance that physicians give to the announcement and their role, and the relationship established with their patients. Tha last study focusses on the analysis of the link between anxiety, emotion regulation strategies and the physicians' interpersonal skills when breaking bad news in oncology, and the patient's psychological adjustment fifteen days after the announcement. The results of these four studies allow to provide new lines of approach regarding the training in breaking bad news currently available for physicians.

Pour faciliter la transition énergétique vers la réduction de la consommation des énergies fossiles, la réduction des émissions de CO2 et l’intégration des sources d’énergie renouvelables, il convient d’étudier des stratégies permettant d’adapter en temps réel la gestion énergétique de manière optimale par rapport aux contraintes extérieures et intérieures du bâtiment. Des leviers d’action existent à l’échelle de l’îlot comme la mutualisation des productions et des consommations. Cette thèse présente l’application de techniques d’optimisation au développement de stratégies de gestion du chauffage électrique d’un bâtiment multizone comportant des logements et des bureaux. Pour réduire les temps de calcul par rapport à une approche de résolution globale d’un problème d’optimisation à grande échelle, les méthodes de décomposition-coordination ont été étudiées. Ces méthodes permettent de résoudre des sous-problèmes d’optimisation à l’échelle de chaque zone et de réintégrer les couplages entre zones (couplages thermiques et partage d’une ressource) avec une étape de coordination. Une méthode décomposée-coordonnée a été retenue pour chaque type de couplage permettant la mise en place d’une gestion en temps réel à l’échelle multizone. / To facilitate the energy transition towards the reduction of fossil fuels consumption, CO2 emissions and the integration of renewable energy sources, it is necessary to study realtime management strategies to adapt energy management in an optimal way according to external and internal perturbations and the evolution of the building. Solutions exist at the scale of blocks of buildings such as production and consumption pooling. This thesis presents the development of real-time management strategies, using optimisation techniques, for the electric heating of a multi-zone building mixing residential and tertiary uses. To decrease computation time compared to a global resolution approach of large-scale optimisation problems, decomposition-coordination methods were studied. These methods consist in solving sub-problems of optimisation in each zone and reintegrating the links between zones (thermal couplings and resource sharing) using a coordination step. One of these methods was chosen for each type of coupling allowing the implementation of real-time management at a multi-zone scale.

L'étude des populations de lymphocytes T CD4+ effecteurs (Teff) chez l'Homme présente un intérêt croissant dans les enjeux actuels que constitue l'élaboration de nouvelles immunothérapies. Ces travaux détaillent la caractérisation et la régulation d'une population de Teff exprimant l'ecto-nucléotidase CD73 ayant pour fonction de dégrader l'AMP extracellulaire en adénosine (Ado) immunosuppresseur. Cette population, enrichie en lymphocytes T helper de type Th1.17, est très polyfonctionelle et pro-inflammatoire. Les Teff CD73+ expriment peu de points de contrôles immunitaires inhibiteurs mais sont régulés par leur production autocrine d'Ado qui limite leurs fonctions effectrices et leurs capacités prolifératives. Les Teff CD73+ expriment par ailleurs fortement le transporteur ABC multidrug-resistance 1 (MDR1), responsable de l'exclusion de nombreuses drogues du cytoplasme des cellules. L'étude de cette population dans différents contextes pathologiques a permis de détailler le fonctionnement de cette population. J'ai pu mettre en évidence que l'expression de CD73 est en effet dynamique. Elle est notamment diminuée dans des pathologies arthritiques auto-immunitaires (la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique) dans lesquelles les Th17 et les Th1.17 sont fortement activés. La diminution d'expression de CD73 sur ces cellules constitue la levée d'un frein qui leur permet de contribuer pleinement à l'inflammation chronique caractérisant ces pathologies. Les Teff CD73+, présents dans les tumeurs solides humaines de sein et d'ovaire, pourraient en revanche présenter un avantage sélectif en contexte tumoral de par leur expression de MDR1 leur permettant de résister aux traitements de chimiothérapie. Ces traitements substrats de MDR1, combinés à des thérapies inhibant la fonction enzymatique de CD73, pourrait permettre la restauration d'une réponse immunitaire anti-tumorale efficace médiée par cette population pro-inflammatoire / Requirement for CD4+ effector T lymphocytes (Teff) comprehensive study in human is increasing since it can contribute to the emergence of new immunotherapy strategies. This work brings up important information concerning the characterization and regulation of a Teff population expressing the CD73 ecto-nucleotidase, which is able to degrade extracellular AMP into immunosuppressive adenosine (Ado). This population, highly polyfunctional and pro-inflammatory, is enriched in Th1.17 cells. CD73+ Teff express low levels of inhibitory immune checkpoints but are negatively regulated by the autocrine Ado production that limits their pro-inflammatory function and proliferative capacities. In addition, CD73+ Teff express high levels of the ABC transporter multi-drug resistance 1 (MDR1), responsible for the exclusion of cells’ cytoplasm of many drugs. The study of this population in different pathological contexts enabled to decipher its functions. I could evidence that CD73 expression is dynamic. CD73 is notably decreased in autoimmune arthritic pathologies (rheumatoid arthritis (RA) and psoriatic arthritis (PsA)) in which Th1.17 and Th17 are highly activated. CD73 decreased expression by these cells is a mechanism that alleviates self-inhibition by autocrine Ado production and enables them to fully contribute to chronic inflammation characterizing these pathologies. In tumor context, CD73+ Teff present in breast and ovarian tumors could on the contrary bear a selective advantage due to their high MDR1 expression enabling them to resist MDR1 substrates-based chemotherapy treatments. These chemotherapy treatments combined to therapies blocking CD73 enzymatic function could allow the restauration of an efficient anti-tumor immune response

La conductivité hydraulique racinaire (Lpr) traduit la capacité de transport d’eau de la racine. Lors de son trajet du sol vers le xylème, l’eau diffuse au sein de l’apoplasme ou au travers des cellules (voie de cellule-à-cellule). Au niveau de l’endoderme, la diffusion apoplasmique de l’eau est bloquée par le cadre de Caspari et des lamelles de subérine. La voie de cellule-à-cellule dépend principalement de l’activité des aquaporines régulées en partie par des interactions protéiques. Ce travail caractérise de nouveaux interactants de l’aquaporine racinaire PIP2;1 : le récepteur kinase RKL1 et 4 protéines de fonction inconnue appartenant à la sous-famille 1 des Casparian Strip membrane domain Protein Like (CASPL1) (CASPL1-B1/B2/D1/D2). RKL1 est exprimée dans l’endoderme, est capable d’interagir physiquement avec PIP2;1 et stimule in vitro le transport d’eau par l’aquaporine. Cependant, l’inactivation de RKL1 n’affecte pas la Lpr sans que cela ne puisse être expliqué par une redondance fonctionnelle avec son plus proche homologue, RLK902. Une étude bibliographique suggère que l’interaction entre RKL1 et PIP2;1 interviendrait dans une voie de signalisation en réponse à une attaque pathogène. Concernant les CASPL, D1 est exprimé dans tous les tissus, alors que B1, B2 et D2 semblent uniquement exprimés dans des territoires subérisés. Ce profil suggère une implication de B1, B2 et D2 dans une régulation des aquaporines et de la subérisation. Au niveau moléculaire, D2, malgré son interaction physique avec PIP2;1, ne module pas le transport d’eau par l’aquaporine. En revanche, B1 interagit préférentiellement avec PIP2;1 sous une forme phosphorylée et stimule le transport d’eau par l’aquaporine. Au niveau de la plante entière, l’inactivation d’un ou deux gènes CASPL n’affecte ni la Lpr., ni la subérisation. Par contre, l’inactivation de PIP2;1 et PIP2;2 révèle un effet inhibiteur de ces aquaporines sur la subérisation. Cette étude a permis de décrire de nouveaux mécanismes originaux de régulation des aquaporines. Elle pose également, la question de l’existence d’une relation entre les transports d’eau par la voie apoplasmique et par les aquaporines. / The root hydraulic conductivity (Lpr) reflects the water transport capacity of the root. During its transfer from the soil to the xylem, water can diffuse in the apoplasm or through the cells (cell-to-cell pathway). At the endodermis, the apoplastic diffusion of water is blocked by the Casparian Strip and suberin lamellae. The cell-to-cell pathway mainly relies on aquaporin activity which can be regulated by protein interactions. This study aims at characterizing new interactants of the root aquaporin PIP2;1: the receptor kinase RKL1 and 4 proteins of unknown function belonging to the Casparian Strip membrane domain Protein Like 1 sub-family (CASPL1-B1/B2/D1/D2). RKL1 is expressed in the endodermis, can physically interact with PIP2;1 and stimulates its water transport function in vitro. However a loss-of-function of RKL1 does not affect the Lpr., independently of a putative functional redundancy with its closest homolog RLK902. Concerning CASPL, D1 is expressed in every tissue of the root whereas B1, B2 and D2 appear to be specifically expressed in suberized tissues. This suggests a putative role of these isoforms in aquaporin regulation and suberisation. At the molecular level, D2 does not modulate PIP2;1 water transport activity despite a physical interaction between the two partners. By contrast, B1 interacts with PIP2;1 preferentially in its phosphorylated form and enhances the water transport activity of the aquaporin. At the plant level, disrupting one or two CASPL genes neither impact the Lpr nor affect the suberisation. However, the loss of function of both PIP2;1 and PIP2;2 reveals a negative effect of these aquaporins on suberisation. In conclusion, this study, uncovered novel regulation mechanisms of aquaporins. It also raises the question of the existence of a putative relationship between water transport by the apoplastic pathway and by aquaporins.

L’analyse des régulations de l’expression des gènes chez les bactéries permet de comprendre l’adaptation des bactéries à leur environnement et dans un contexte de biologie de synthèse d’optimiser la production microbienne de molécules d’intérêt. Notre objectif a été d’étudier la traduction au niveau du génome et ses relations avec les autres processus cellulaires par une approche de biologie des systèmes. Le traductome a été mesuré : pour chacun des ARN messagers, son pourcentage de copies en traduction et sa densité en ribosomes. Pour la première fois, une image complète de l’état traductionnel de E. coli en croissance rapide a été obtenue, caractérisée par une majorité de transcrits avec un très fort pourcentage de copies en traduction mais faiblement chargés en ribosomes. Notre modèle statistique a identifié des facteurs liés à la séquence comme déterminants de la traduction et le rôle important d’un paramètre physiologique : la concentration en ARNm. Pour la première fois, cet effet de la transcription sur la traduction a été validé à l’échelle moléculaire sur plusieurs gènes. Nous avons montré qu’une augmentation de la concentration d’un ARNm par induction transcriptionnelle entrainait une augmentation du pourcentage de copies en traduction et de la charge en ribosomes. / The analysis of gene expression regulation is necessary to better understand bacterial adaptation to environment and to be able in a context of synthetic biology to optimize the production of molecules of interest. The goal of this thesis was to study translation at the genome-wide level and its relationship to other cellular processes using a systems biology approach. First, translation activity at the -omic scale (called the traductome) was measured : for each messenger RNAs, its percentage of copies in translation and ribosome density. For the first time, a complete picture of the translational state in fast growing E. coli cells was obtained, characterized by a majority of transcripts with a very high percentage of copies in translation but a low ribosome density. Our model identified sequence-related factors as determinants of translation but, more surprisingly, the model predicted the important role of a physiological parameter: the mRNA concentration. Thus, more concentrated mRNA would have higher percentage of copies in translation and higher ribosome density. For the first time, this effect of transcription on translation has been validated at the molecular level on several genes. We showed that an increase in mRNA concentration by transcriptional induction results in increases in percentage of copies in translation and in ribosome load.

Suite à la crise de 2007-2009, des études menées par le Comité de Bâle ont montré une grande dispersion des actifs pondérés du risque (RWA) entre les banques, dont une part significative proviendrait des hypothèses des modèles internes. De nouvelles réglementations visant à trouver un équilibre entre bonne représentation des risques, simplicité des approches et comparabilité ont dès lors été développées. Celles-ci proposent notamment l'ajout de contraintes sur les modèles/paramètres pour l'évaluation interne des RWA de crédit des portefeuilles bancaire et de négociation. Dans ce contexte, ces travaux de thèse consistent principalement en l'analyse de la pertinence de ces contraintes pour la réduction de la variabilité des RWA. Ils font largement recours aux méthodes d'analyses des sensibilités, notamment celles basées sur les décompositions de Hoeffding. Le traitement réglementaire des paramètres de crédit (les corrélations des défauts, les probabilités de défaut -PD -et les taux de perte en cas de défaut -LGD) forme la colonne vertébrale des développements. Au final, les conclusions des études menées semblent indiquer des résultats mitigés des réforn1es. D'une part, les contraintes sur les corrélations pour le portefeuille de négociation sont d'un impact faible sur la réduction de la variabilité des RWA. D'autre part, les contraintes sur les paramètres de PD et de LGD, ayant un impact plus important sur la réduction de la variabilité des RWA, devraient être considérées avec plus de prudence. La thèse fournit enfin des preuves que la variabilité est amplifiée par la mesure du risque réglementaire et les multiples sources de données de calibration des modèles. / In the aftermath of the 2007-2009 crisis, several studies led by the Base! Committee showed a large dispersion of risk-weighted assets (RWA) among banks, a significant part of which would come from the internal model's assumptions. Consequently, new regulations aiming at finding a balance between risk sensitivity, simplicity and comparability have then been developed. These ones notably include constraints on models / parameters for the internal assessment of the credit RWA for both the banking and the trading books. ln this context, the thesis work mainly consists in analyzing the relevance of such constraints to reduce the RWA variability. It makes extensive use of sensitivity analysis methods, particularly the ones based on the Hoeffding's decomposition. Regulatory treatments of the credit parameters (default correlations, default probabilities -DP -and loss given default -LGD) form the backbone of the developments. The findings suggest mixed results of the reforms. On the one hand, the constraints on the correlations for the trading book have a low impact on the RWA variability. On the other hand, the constraints on OP and LGD parameters, having a greater impact on the RWA variability, should be considered with more caution. The studies finally provide evidence that variability is amplified by the regulatory measurement of the risk and the multiple sources of calibration data.javascript:nouvelleZone('abstract');_ajtAbstract('abstract');

Rôle de l’IL-6 dans la régulation des réponses Th2:<p>Les réponses de type Th2 sont indispensables à l’élimination des parasites extracellulaires tels que les helminthes. Cependant, une réponse Th2 non contrôlée et dirigée contre des antigènes inoffensifs présents dans notre environnement entraine une réponse allergique délétère pour l’organisme. L’initiation d’une réponse Th2 doit donc être un processus hautement contrôlé. Or les signaux émis par les cellules dendritiques afin d’initier une telle réponse n’ont pas encore tous été identifiés à ce jour. <p>L’IL-6 est une cytokine pouvant être sécrétée par de nombreux types cellulaires et dont le rôle dans la régulation des réponses Th2 semble dépendre du moment où elle est sécrétée. L’objectif de ce travail est donc d’étudier spécifiquement le rôle de l’IL-6 produit par les cellules dendritiques (DC) dans l’initiation des réponses Th2 in vivo. <p>Au cours de ce travail, nous avons montré que les DC dérivées à partir de la moelle (BMDC) de souris IL-6-/- induisent une réponse Th2 exacerbée, et ce par un mécanisme nécessitant la présence des cellules iNKT. Nos résultats suggèrent en outre que c’est l’IL-6 produite par la BMDC au moment où elle active le lymphocyte T qui inhibe la réponse Th2, par un mécanisme dépendant du contact entre ces cellules. Enfin, nous avons montré que les DC spléniques IL-6-/- n’induisent pas de réponse Th2 in vivo. L’ensemble de ces résultats suggère que les mécanismes d’initiation et de contrôle de la réponse Th2 sont multiples et dépendent du type de DC initiant la réponse ainsi que des cellules de l’immunité innée présentes dans l’environnement du lymphocyte T au moment de son activation.<p>Rôle de l’AMPK dans la régulation des réponses immunes:<p>L’activation d’un lymphocyte T induit sa prolifération et sa différenciation en lymphocyte T effecteur. L’ensemble de ces processus est coûteux énergétiquement. De plus, le lymphocyte T circulant dans l’organisme afin d’y exercer ses fonctions effectrices est confronté à des environnements au sein desquels les apports énergétiques peuvent varier.<p>L’ « AMP-activated Protein Kinase » (AMPK) est une protéine kinase dont le rôle est de maintenir l’homéostasie énergétique de la cellule lorsque celle-ci subit un stress métabolique. Or la stimulation d’un lymphocyte via son TCR induit l’activation de l’AMPK. Nous avons donc voulu étudier le rôle de cette enzyme dans la régulation des réponses immunes. Dans ce but, nous avons analysé le système immunitaire des souris AMPKα1-/-. En effet, cette sous-unité est la seule sous-unité catalytique de l’enzyme exprimée par les lymphocytes.<p>Nous avons observé que les lymphocytes AMPKα1-/- sont plus sensibles à un stress métabolique in vitro. Ces cellules restent néanmoins capables de répondre à une stimulation antigénique in vitro et in vivo. Les souris AMPKα1-/- développent en outre des réponses humorales, des réponses cytotoxiques et une réaction d’hypersensibilité retardée normale en réponse à l’injection d’antigènes. Ces résultats suggèrent que l’AMPK ne joue pas de rôle dans l’activation des lymphocytes T, du moins dans les modèles étudiés au cours de ce travail. Cependant, nous avons observé une diminution importante du nombre de cellules iNKT présentes dans le foie de ces souris, suggérant un rôle de l’AMPK dans l’homéostasie de ces cellules.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished