L'homme peut discriminer les caractéristiques acoustiques de bruits Gaussiens. Les mécanismes de la mémoire sensorielle à long terme ont récemment été étudiés en utilisant des segments de bruit répétés en continu, ou bruits cycliques (CNs) (Agus et al., 2010). Les sujets devaient discriminer des CNs d'autres bruits aléatoires, certains CNs cibles étant présentés plusieurs fois à l'insu des sujets. Une mémorisation à long terme de ces CNs cibles a été démontrée, soulevant des questions quant aux mécanismes mnésiques sous-jacents. Ici, nous avons étudié la robustesse de cette mémoire, en testant la reconnaissance implicite à long terme (1 mois) de CNs cibles transformés : son enroulé sur lui-même (CNs " looped "), ou brouillé (CNs " scrambled ", 10 ou 20 ms). Nous montrons que de très courts segments de bruit peuvent être stockés en mémoire à long terme (10 ms). Le rôle des structures (sous-corticales) dans cette reconnaissance à long terme a ensuite été étudié par IRMf. Nous observons une trace mnésique des CNs cibles impliquant les premiers relais de la voie auditive, en particulier le corps genouillé médian, ainsi que l'hippocampe. Enfin, nous avons exploré les limites de cette mémoire en présentant des CNs cibles de différentes durées dans une oreille, et des bruits purement aléatoires dans l'autre oreille ; les sujets devant localiser le CN. Un mois après, les sujets ont une reconnaissance implicite de CNs cibles aussi brefs que 10 ms, avec seulement 8 répétitions (80ms). Nous démontrons ainsi : 1) la capacité d'apprendre et de conserver en mémoire des segments de bruit aussi courts que 10 ms, 2) une trace mnésique sous-corticale, dans les régions impliqués dans la perception des sons, 3) ces résultats sont en accord avec les performances de reconnaissance prédites par un modèle d'apprentissage STDP. / Humans are able to detect acoustic features in Gaussian noise. Researchers recently used repeating noise segments [cyclic noises (CNs), presenting a segment of noise several times back to back] to investigate long-term sensory memory (Agus et al., 2010). They asked participants to discriminate CNs from plain noise, while implicitly presenting them with a few target CNs several times. The results demonstrated long-term memory for such sounds, which have raised several further questions. First, the robustness of memory for implicitly learned Gaussian sounds was tested using a similar paradigm. Participants' recognition memory was tested by presenting them with looped and scrambled (10 or 20-ms bin size) versions of target CNs 4 weeks post-learning. Our results suggest that neurons might code for very small bits of acoustic information (10 ms). Next, the spatial correlates of memory, specifically, the role of subcortical areas in storing auditory patterns was investigated. Using the same paradigm, participants performed the testing session during fMRI scanning. Implicit memory for target CNs was demonstrated and functional contrasts implicate the Medial Geniculate body and hippocampus. Lastly, we explored the mechanisms and resolution limits of this memory. Participants were presented with CNs in one ear and plain noise in the other ear, and had to localize the CN. Implicit and explicit memory for target CNs was tested 4 weeks later. Although participants lacked conscious memory, they were better at localizing target 10-ms CNs than novel CNs, even with 8 repeats (80 ms). Altogether we demonstrate: 1) the ability to learn and store short acoustic patterns (10 ms); 2) this memory is sub-cortical, in regions implicated in perception of sounds; and 3) these results are compatible with an STDP model of learning.

Les frontières guinéennes, pur produit de la colonisation, ont été mises en place au gré de conventions internationales entre puissances, mais aussi d’actes administratifs pris dans le cadre de l’organisation interne des territoires de l’AOF, de la fin du XIXe au début du XXe siècle. Leur institutionnalisation instaure un nouveau mode de vie et de pratiques chez les frontaliers qui se les sont vus imposer.À partir de la seconde moitié du XXe siècle, les bouleversements socio-politiques et économiques que connait le monde, suscitent l’éveil de conscience des peuples colonisés, désireux de prendre en main leur propre destin. Dans ce contexte africain et mondial, la Guinée se singularise par son choix politique et accède à l’indépendance le 2 octobre 1958. Le nouvel État, en dépit de nombreux défis à relever, fait aussi face à la délicate gestion des frontières héritées de la période coloniale, en proie à des conflits inter-communautaires qui émergent à partir des années 1970, et qui restent encore d’actualité. / The Guinean borders, a pure product of colonization, were established with the consent of international conventions between powerful nations, but also the administrative acts taken within the framework of the internal organization in the French Western African territories, from the end of 19th to the beginning of the 20th century. Their institutionalization intaures a new lifestyle and practices that they imposed in the border communities. Starting from second half of the 20th century, the socio-political and economic instability that the world knew, cause the awakening of conscience of the colonized people, eager to take over their own destiny. In this African and world context, Guinea was made conspicuous by its political choice and gained its independence on October 2nd, 1958. The new State, in spite of many challenges to take up, also has been confronted with the tricky management of new borders inherited from the colonial period, and captured by intercommunity conflicts which emerged from the years 1970, and which still remain in the system.

L'utilisation d'appareils électriques, comme une cuisinière, par des personnes en perte d'autonomie représente souvent un risque important pour eux et leur environnement. Afin de réduire ce risque tout en permettant à ces personnes de poursuivre leurs activités, un projet de détection de danger par imagerie thermique a été mis sur pied. Ce projet a permis de réaliser un prototype fonctionnel permettant d’évaluer le danger associé aux activités de cuisson à l’aide d’un traitement à base d’intelligence artificielle et d'en informer l'usager. Les résultats laissent présager que l'approche utilisée pourrait permettre de détecter des dangers de brulure, ce qui représente un important gain sur les produits de sécurité existants. Par exemple, l'approche utilisant la logique floue se montre très utile pour différencier les types de dangers alors que l'approche utilisant des réseaux de neurones offre un plus grande précision sur une détection binaire de danger ou sécurité. À partir de ce prototype fonctionnel, un produit autonome, simple à installer et offrant une rétroaction appropriée à l'usager sur le niveau de danger de son usage de la cuisinière pourrait être développé.

Les systèmes-de-systèmes (Systems-of-Systems, SoS) interconnectent plusieurs systèmes indépendants qui travaillent ensemble pour exécuter une action conjointe dépassant leurs compétences individuelles. Par ailleurs, les descriptions architecturales sont des artefacts qui décrivent des architectures logicielles jouant dans le contexte SoS un rôle important dans la promotion de l’interaction des éléments constituants tout en favorisant la communication parmi les intéressés et en soutenant les activités d’inspection et d’analyse dès le début de leur cycle de vie. Le principal problème traité dans cette thèse est le manque de descriptions architecturales adéquates pour les SoS qui sont développés sans l’attention nécessaire à leur architecture logicielle. Puisque les systèmes constituants ne sont pas forcément connus pendant la conception du projet à cause du développement évolutionnaire des SoS, la description architecturale doit définir à la conception même du projet quelles coalitions entre les systèmes constituants seront possibles pendant son exécution. En outre, comme plusieurs de ces systèmes sont développés pour le domaine critique de sécurité, des mesures supplémentaires doivent être mises en place pour garantir l’exactitude et la complétude de la description architecturale. Afin de résoudre ce problème, nous nous servons du SosADL, un langage formel créé spécialement pour le domaine SoS et qui permet de décrire les architectures logicielles comme des associations dynamiques entre systèmes indépendants où les interactions doivent être coordonnées pour réaliser une action combinée. Notamment, une nouvelle méthode formelle, nommée Ark, est proposée pour systématiser les étapes nécessaires dans la synthèse d’architectures concrètes obéissant à cette description. Dans ce dessein, cette méthode crée un modèle formel intermédiaire, nommé TASoS, qui décrit l’architecture du SoS en tant que problème de satisfaisabilité de restrictions, rendant ainsi possible la vérification automatique d’un ensemble initial de propriétés. Le résultat obtenu par cette analyse peut s’utiliser en raffinements et révisions ultérieurs de la description architecturale. Un outil logiciel nommé SoSy a été aussi développé pour automatiser la génération de modèles intermédiaires et d’architectures concrètes, en cachant l’utilisation de solveurs de contraintes dans le projet de SoS. Particulièrement, cet outil intègre un environnement de développement plus important et complet pour le projet de SoS. Cette méthode et son outil ont été appliqués dans un modèle de SoS de surveillance de rivières urbaines où la faisabilité d’architectures abstraites a été étudiée. En formalisant et en automatisant les étapes requises pour la synthèse architecturale de SoS, Ark contribue à l’adoption de méthodes formelles dans le projet d’architectures SoS, ce qui est nécessaire pour atteindre des niveaux plus élevés de fiabilité. / Systems-of-Systems (SoS) encompass diverse and independent systems that must cooperate with each other for performing a combined action that is greater than their individual capabilities. In parallel, architecture descriptions, which are the main artifact expressing software architectures, play an important role in fostering interoperability among constituents by facilitating the communication among stakeholders and supporting the inspection and analysis of the SoS from an early stage of its life cycle. The main problem addressed in this thesis is the lack of adequate architectural descriptions for SoS that are often built without an adequate care to their software architecture. Since constituent systems are, in general, not known at design-time due to the evolving nature of SoS, the architecture description must specify at design-time which coalitions among constituent systems are feasible at run-time. Moreover, as many SoS are being developed for safety-critical domains, additional measures must be placed to ensure the correctness and completeness of architecture descriptions. To address this problem, this doctoral project employs SoSADL, a formal language tailored for the description of SoS that enables one to express software architectures as dynamic associations between independent constituent systems whose interactions are mediated for accomplishing a combined action. To synthesize concrete architectures that adhere to one such description, this thesis develops a formal method, named Ark, that systematizes the steps for producing such artifacts. The method creates an intermediate formal model, named TASoS, which expresses the SoS architecture in terms of a constraint satisfaction problem that can be automatically analyzed for an initial set of properties. The feedback obtained in this analysis can be used for subsequent refinements or revisions of the architecture description. A software tool named SoSy was also developed to support the Ark method as it automates the generation of intermediate models and concrete architectures, thus concealing the use of constraint solvers during SoS design and development. The method and its accompanying tool were applied to model a SoS for urban river monitoring in which the feasibility of candidate abstract architectures is investigated. By formalizing and automating the required steps for SoS architectural synthesis, Ark contributes for adopting formal methods in the design of SoS architectures, which is a necessary step for obtaining higher reliability levels.

Nous étudions la parallélisation de la procédure de recherche de solution d’un problème en Programmation Par Contraintes (PPC). Après une étude de l’état de l’art, nous présentons une nouvelle méthode, nommée Embarrassingly Parallel Search (EPS). Cette méthode est basée sur la décomposition d’un problème en un très grand nombre de sous-problèmes disjoints qui sont ensuite résolus en parallèle par des unités de calcul avec très peu, voire aucune communication. Le principe d’EPS est d’arriver statistiquement à un équilibrage des temps de résolution de chaque unité de calcul afin d’obtenir une bonne répartition de la charge de travail. EPS s’appuie sur la propriété suivante : la somme des temps de résolution de chacun des sous-problèmes est comparable au temps de résolution du problème en entier. Cette propriété est vérifiée en PPC, ce qui nous permet de disposer d’une méthode simple et efficace en pratique. Dans nos expérimentations, nous nous intéressons à la recherche de toutes les solutions d’un problème en PPC, à prouver qu’un problème n’a pas de solution et à la recherche d’une solution optimale d’un problème d’optimisation. Les résultats montrent que la décomposition doit générer au moins 30 sous-problèmes par unité de calcul pour obtenir des charges de travail par unité de calcul équivalentes. Nous évaluons notre approche sur différentes architectures (machine multi-coeurs, centre de calcul et cloud computing) et montrons qu’elle obtient un gain pratiquement linéaire en fonction du nombre d’unités de calcul. Une comparaison avec les méthodes actuelles telles que le work stealing ou le portfolio montre qu’EPS obtient de meilleurs résultats. / We study the search procedure parallelization in Constraint Programming (CP). After giving an overview on various existing methods of the state-of-the-art, we present a new method, named Embarrassinqly Parallel Search (EPS). This method is based on the decomposition of a problem into many disjoint subproblems which are then solved in parallel by computing units with little or without communication. The principle of EPS is to have a resolution times balancing for each computing unit in a statistical sense to obtain a goodDépôt de thèse – Données complémentaireswell-balanced workload. We assume that the amount of resolution times of all subproblems is comparable to the resolution time of the entire problem. This property is checked with CP and allows us to have a simple and efficient method in practice. In our experiments, we are interested in enumerating all solutions of a problem, and proving that a problem has no solution and finding an optimal solution of an optimization problem. We observe that the decomposition has to generate at least 30 subproblems per computing unit to get equivalent workloads per computing unit. Then, we evaluate our approach on different architectures (multicore machine, cluster and cloud computing) and we observe a substantially linear speedup. A comparison with current methods such as work stealing or portfolio shows that EPS gets better results.

Phénomène généralement oublié des études de contentieux administratifs, les conflits de traités internationaux n’en constituent pas moins une problématique juridique de taille pour le juge administratif, devant lequel ils semblent destinés à se multiplier. Ces conflits, souvent présentés comme particuliers, du fait de l’inapplicabilité prétendue des méthodes classiques de résolution des conflits de normes, posent au juge administratif un certain nombre de difficultés juridiques relatives tant à leur reconnaissance qu’à leur résolution. A la frontière de deux ordres juridiques, l’ordre juridique interne, par leur lieu de survenance, et l’ordre juridique international, par l’origine internationale des traités, les conflits de traités sont souvent appréhendés avec réticence par le juge administratif, ce qui se traduit par un régime juridique encore difficilement saisissable.La thèse entend offrir une clé de compréhension du traitement jurisprudentiel des conflits de traités par le juge administratif. Plus particulièrement, en s’attachant à distinguer les forces propres au droit interne des forces inhérentes au droit international, dans les solutions rendues, il s’agit de démontrer que les conflits de traités ne constituent pas un problème juridique de droit international, soumis par accident au juge administratif. Ce dernier, acteur de la reconnaissance et de la résolution des conflits de traités, a développé une jurisprudence, en la matière, relevant d’un équilibre complexe et fragile entre les logiques du droit interne et les logiques du droit international public au cœur de la singularité essentielle des conflits de traités devant le juge administratif. / Although conflicts between international treaties are generally a forgotten topic in administrative litigation studies, they constitute a major legal problem for the administrative judge, which are meant to increase. These conflicts, often considered as particular due to the alleged inapplicability of traditional resolving methods for conflicts of norms, raise a number of legal problems for the administrative judge concerning both their recognition and resolution. On the borderline between two legal systems, the internal legal system, owing to its place of occurrence, and an the other hand the international legal system, due to the international origin of treaties, conflicts between treaties are often deal with reluctance by the administrative judge. As a result, this leads to a legal regime still difficult to grasp.This thesis aims at offering a key to understand the treatment by the administrative judge of conflicts of treaties. It demonstrates, through the distinction of the inherent forces/strengths of domestic law on judicial decisions and those of international law, that the conflicts of treaties do not constitute a legal problem of international law, submitted by accident to the administrative judge. The latter, who is an actor in the recognition and resolution of treaty conflicts, has developed a precedent on this subject, resulting in a complex and fragile balance between the logics of domestic and international public law at the core of the essential singularity of the conflicts between treaties before submitted to the administrative judge.

Le développement des capteurs de déplacement à hautes performances du point de vue de la limite de résolution et de l’étendue de mesure, est devenu une demande croissante pour les systèmes mécaniques et mécatroniques. Ce mémoire présente la modélisation, la conception et la fabrication d’un capteur innovant permettant la mesure in-situ et en temps réel du déplacement linéaire d’un axe en mouvement de rotation. Ce capteur est caractérisé par une grande étendue de mesure d’une dizaine de millimètres et par une résolution micrométrique. Après une étude bibliographique portant sur les applications industrielles de ce capteur, une modélisation géométrique de la réflexion de lumière par une surface convexe a été développée. Ce modèle calcule l’intensité lumineuse détectée par le capteur en fonction du rayon de courbure de la surface. Il a montré que la sensibilité augmente en fonction du rayon de courbure (Rc) et que la résolution est optimale pour (Rc=20 mm). Ce modèle géométrique a été validé par des essais expérimentaux dont les résultats ont montré une chute de la sensibilité pour des rayons inférieurs à (Rc= 15 mm). Pour cette raison, et afin de garantir le meilleur fonctionnement du capteur, le rayon de courbure choisi pour la fabrication du réseau de cônes imbriqués a été de 25 mm. Une fois le rayon de courbure optimal choisi, une modélisation géométrique de la mesure de déplacements linéaires sur une grande étendue de mesure par l’utilisation de deux sondes et d’un réseau à cônes imbriqués a été réalisée. La technique d’usinage de haute précision (UHP) a été présentée. Un premier prototype de ce réseau en alliage d’aluminium a été obtenu. Puis, le modèle géométrique a été optimisé pour mieux prendre en compte certaines contraintes de fabrication, ce qui a conduit à l’usinage d’un deuxième prototype ayant des paramètres géométriques légèrement modifiés et un meilleur état de surface pour mieux réfléchir la lumière. Enfin, la validation expérimentale du principe de mesure du capteur à fibres optiques (CFO) a été faite pour ces deux prototypes du réseau de cônes imbriqués, à l’aide d’un montage mécanique, ce qui a permis d’orienter au mieux les sondes du CFO en face du réseau. Cette validation a permis d’évaluer les performances du CFO. Pour le premier prototype, un recouvrement de 30 µm a été vérifié entre les deux signaux. Différentes vitesses de translation et de rotation on été appliquées ; où on a remarqué l’apparition des pics périodiques. Ces pics sont dus à un problème de balourd de l’axe de rotation de la broche ; en augmentant les valeurs de la vitesse de rotation, les pics s’atténuent, car l’inertie de la broche est supérieure. Pour cette raison, on a privilégié de travailler avec des vitesses de rotation élevées et une gamme de vitesse de translation tout en tenant compte de la fréquence d’acquisition. Pour le deuxième prototype, on a validé le principe de mesure avec deux sondes à fibres optiques. Un recouvrement suffisant a été mesuré entre les deux signaux. On a constaté qu’en acceptant davantage de non-linéarité, on augmente la largeur de la zone de recouvrement, ce qui facilite le basculement d’une sonde à l’autre et ainsi assure la continuité de la mesure sur une étendue millimétrique qui est fonction du nombre de cônes, mais l’exactitude de la mesure s’en trouve diminuée. En augmentant la vitesse de translation, on diminue le nombre des points acquis dans la zone de recouvrement, ce qui exige une fréquence d’acquisition plus élevée. / The development of displacement sensors with high performances regarding the limit of resolution and the measurement range has become essential for different mechanical systems This Ph.D. presents the modeling, the design and the fabrication of an original fiber-optic sensor. lt is able to measure the linear displacement of a rotating axis. This sensor is characterized by a micrometric resolution on a measurement range of several millimeters. After a bibliography study related to the industrial applications of the sensor, a geometric model of the light reflection by a convex surface has been developed. This model calculates the light intensity detected by the sensor as a function of the radius of curvature (Re); the model shows that the sensitivity increases as a function of the radius of curvature of the reflector (Re) and the limit of resolution is optimal for (Re=20 mm). This geometric model had been experimentally validated; where it was found out that the sensitivity decreases for the radii of curvature less than 15 mm (Re= 15 mm). For that reason, and in order to ensure the best functionality of the sensor, the radius of curvature chosen for the fabrication of the canes assembled grating was 25 mm. Once the optimal radius of curvature fixed a geometric model for the linear displacement measurement on a long measurement range using two fiber-optic probes and one cones assembled grating has been developed. The first prototype of the cones assembled grating was obtained with a high precision turning machine on an aluminum alloy. Afterwards, a second prototype of the cones grating was fabricated; where several parameters have been optimized, such as: the non-inclusion of the fabrication constraints in the geometric model and a better surface roughness of the cones assembled grating. The high precision fabrication technique of the two prototypes was presented. Finally, the experimental validation of the sensor measurement principle with two fiber-optic probes with the help of a mechanical set-up was realized. The mechanical set-up is used to a better orientation of the probes in front of the grating. The experimental validation helped to evaluate the overall sensor performances. For the two prototypes, an overlap of 30 um was verified between two successive signals. Different translation and rotation speeds were applied; where periodical peaks were observed in the output signals. These peaks are due to an unbalanced rotation of the spindle axis of rotation; with high speed values, the peaks are attenuated due to the high inertia of the spindle. For this reason, it is preferred to work at high rotational speeds (20 tr./s) with a consideration of the sampling frequency. This sensor is characterized by a micrometric resolution, on a measurement range of about 10 mm.

Différentes études précédentes ont démontré que IL-1β et PKA peuvent réduire la transmission synaptique inhibitrice dans la LAMINA II de la moelle épinière, en contribuent de cette manière au développement de douleur chronique de tipe inflammatoire. Au niveau des sites post-synaptiques, les changements dans la transmission synaptique (par exemple suivant le relâchement de IL-1β ou après l’activation de PKA), reflètent donc des changements dans les propriétés et/ou dans le nombre des molécules présentes au niveau de la synapse. Au cours de mon doctorat, j’ai pu profiter des techniques basés sur l’imagerie des molécules uniques afin d’étudier les effets de PKA et IL-1β sur la dynamiques et le nombre absolu de GlyR dans les synapses de la moelle épinière. Mes résultats ont montré que PKA et Il-1β peuvent déplacer les GlyR des sites inhibitoires post-synaptiques ciblent différentes sous-unités α du récepteur de la glycine. Comme les sous-unités GlyRα ne se lient pas directement à la géphyrine, ces effets sont vraisemblablement le résultat d’un changement de conformation du GlyR dépendant de la sous-unité. Pendant mon projet, j’ai utilisé la technique de microscopie de super-résolution PALM pour développer une méthode pour déterminer la stœchiométrie des GlyR et le nombre absolu de récepteurs et des molécules d’échafaudage au niveau des synapse de la moelle épinière. Mes résultats décrivent que les GlyR se composent de 3 sous-unités α et de 2 sous-unités β, et proposent qu’une synapse de la moelle épinière contient en moyenne 80 GlyR et 250 molécules de géphyrine. Ces résultats sont essentiels pour mettre en relation l’ampleur des mécanismes de régulation et de plasticité agissant sur la transmission synaptique, avec les changements en nombre de molécules présentes dans les synapses de la moelle épinière. Sur la base de mes découvertes on pourra maintenant étudier les mécanismes structuraux impliqués dans la régulation de la fonction et la dynamique des GlyR dépendantes des sous-unités α que j’ai démontré. / IL-1β and PKA impair glycine receptor-mediated synaptic transmission in the lamina II of the spinal cord, contributing to the development of inflammatory types of chronic pain. At post-synaptic sites, the strength of synaptic transmission depends on the biophysical properties and on the absolute number of receptors expressed. Consequently, changes in synaptic transmission (i.e. following the release of IL-1β or the activation of PKA), reflect changes in the properties and/or number of molecules present at the synapse. During my PhD I have taken advantage of single-molecule based imaging techniques to study the effects of IL-1β and PKA on the dynamics and absolute numbers of GlyRs at spinal cord synapses.My results show for the first time that both Il-1β and PKA displace GlyRs from inhibitory post-synaptic sites, targeting different α-subunit of GlyRs. Specifically, IL-1β reduces GlyR α-containing receptors at spinal cord synapse, whereas PKA affects GlyR α3L subunit. Given that the GlyR α subunits do not bind to the gephyrin scaffold, these effects likely reflect an α-subunit dependent change in GlyR conformation that decreases the affinity of the GlyR subunits for gephryrin. Glycine receptors are composed of α- and β- subunits that assemble into heteropentameric complexes with an unclear stoichiometry. Using super resolution PALM microscopy I have developed a single-molecule counting approach to determine the stoichiometry of GlyRs and the absolute number of receptor and scaffold molecules at spinal cord synapses. According to my results GlyRs is composed by 3 α and 2 β-subunits, and an average spinal cord synapse contains around 80 GlyRs and 250 scaffold molecules. These data are fundamental to relate the magnitude of regulatory and plasticity mechanisms acting on glycinergic transmission, with quantitative changes in molecule numbers at spinal cord synapses. My research has shown how absolute quantitative approaches can help achieve a more detailed insight into the organization of complex molecular assemblies and their dynamic regulation.

Le diabète non insulino-dépendant de type 2 demeure un problème majeur de santé publique. Cette pathologie associée au vieillissement, à la sédentarisation et à l'obésité induit un taux élevé de complications. Parmi celles-ci, le défaut de cicatrisation et plus particulièrement le syndrome du " pied diabétique " est une des causes majeures de morbidité et de mortalité chez les patients diabétiques. La compréhension de la dérégulation des mécanismes cellulaires et moléculaires du processus cicatriciel chez le diabétique représente un enjeu essentiel pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. C'est dans ce contexte que ce travail de thèse a été réalisé. La cicatrisation des plaies est un processus physiopathologique complexe, multifactoriel et dynamique visant à rétablir l'intégrité et la fonctionnalité des tissus lésés. Cette réponse biologique nécessite une orchestration et une communication précise entre les cellules inflammatoires infiltrées et les différentes populations cellulaires des tissus. De manière conventionnelle, on distingue 4 principales phases qui peuvent se chevaucher : une première étape d'hémostase généralement couplée à une phase inflammatoire précoce et arrêtée par une phase de résolution de l'inflammation. Une période de prolifération/ régénération permet la génération du nouveau tissu, et enfin, la phase de remodelage tissulaire permet au tissu de retrouver des caractéristiques d'élasticité et de souplesse proche du tissu original. Les données de la littérature suggèrent que le retard de cicatrisation des personnes diabétiques résulterait de la chronicité de la phase inflammatoire. Notre hypothèse de travail a été de démontrer que cette dérégulation était la conséquence d'un défaut majeur de la phase de résolution de l'inflammation. Notre objectif final a été d'agir sur cette phase pour accélérer le processus cicatriciel. La première étape de ce travail de thèse a consisté à mettre en place un modèle de lésions cutanées par excision chez des souris diabétiques de type 2 (en régime hyper lipidique ou déficientes pour le récepteur de la leptine, db/db). Ce modèle expérimental, combiné à la mise au point d'un dispositif médical innovant nous a permis (i) de recueillir stérilement les cellules et l'exsudat produit au niveau de la lésion cutanée, (ii) d'évaluer les caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des cellules de l'exsudat et (iii) d'évaluer le taux des médiateurs pro- et anti-inflammatoires au cours du temps. L'ensemble de ce travail a pu être réalisé en préservant l'environnement du tissu cicatriciel. Cette première étape a débouché sur le dépôt de 2 brevets en décembre 2011 (FR 2984719 - FR 2984722) suivi de leur extension Européenne l'année suivante. Cette approche expérimentale nous a permis de démontrer que la dérégulation du processus cicatriciel de souris diabétiques de type II était due, à une forte infiltration au niveau de la lésion de polynucléaires neutrophiles, de macrophages inflammatoires M1 et à un défaut d'afflux de macrophages anti-inflammatoires M2. Tout cela était associé à un défaut d'apoptose des cellules inflammatoires et de leur efférocytose. Ces dérégulations signent un défaut de résolution de l'inflammation que nous avons pu valider par la mise en évidence au niveau de l'exsudat inflammatoire et du tissu cicatriciel d'un excès de leucotriène B4 (LTB4) (métabolite de l'acide arachidonique pro-inflammatoire provenant de la voie de la 5-lipoxygénase) au dépend de la lipoxine A4 (LXA4) (métabolite de l'acide arachidonique anti-inflammatoire produit par les voies des 5-LOX et 12/15-LOX). Ces résultats acquis, nous nous sommes attachés à cibler, par une approche pharmacologique originale, la phase de résolution de l'inflammation pour favoriser la fermeture des plaies des souris diabétiques. / Non-insulin dependent type 2 diabetes is a major public health problem due to its prevalence and the high rate of its degenerative complications. Among these problems, healing disorders and more particularly "diabetic foot" ulcers are one of the leading cause of morbidity and mortality of diabetic patients. The understanding of the deregulation of cellular and molecular mechanisms of the wound healing process in diabetic patients is a key issue for the development of new therapeutic strategies. This work was carried out in this context. Wound healing is a physiological multifactorial and dynamic process aiming to the restoration of the integrity and functionality of injured tissue. This complex biological response requires an orchestration and a precise communication between immuno-inflammatory cells and resident cells in the wound tissue. This process can be divided into four distinct but overlapping phases: an inflammatory phase involving the initial stage of hemostasis arrested by a resolution phase of inflammation; a proliferative/regeneration stage and finally a tissue remodeling phase. Data from the literature suggest that the delayed healing in diabetic patient is principally due to chronic inflammation. Our hypothesis was to demonstrate that deregulation was the result of a major impairment of the resolution phase of inflammation. Our ultimate aim was to influence this phase to accelerate the healing process in diabetic mice. The first step of this study was to develop a new cutaneous excisional wound model in type 2 diabetic mice (in High Fat Diet or leptin receptor deficiency mice db/db). Associated with the development of an innovative device, this model allowed us (i) to treat the wound and follow the wound healing evolution (ii), to collect in aseptically condition and over time the secreted exudate, (ii) to evaluate the phenotypic and functional characteristics of exudate cells and to measure the amount of pro-and anti -inflammatory mediators. This first step leads to the publication of two patent applications (filed in December 2011 and published under the references FR 2984719 and FR 2984722). Our experimental approach demonstrate that the impaired wound healing process in type 2 diabetic mice was due to a strong neutrophil and inflammatory macrophage M1 infiltration, and a lack of influx of anti-inflammatory macrophages M2. All this is associated with a failure in the inflammatory cells apoptosis and efferocytosis. These dysregulations sign a default of resolution of inflammation that we have quantified by the measure of excessive leukotriene (LT) B4, (a proinflammatory arachidonic acid (AA) metabolite from the 5-lipoxygenase pathway) in both exudate and scar tissue, at the expense of the lipoxin (LX) A4 (an anti-inflammatory AA metabolite formed from LTA4 by 12/15-LOX). With an original pharmacological approach, we target the resolution of the inflammatory phase to promote wound closure in diabetic mice. For this we have decided to use topical application of acetylsalicylic acid on the wound (AAS-aspirin), 3 days after the establishment of the skin lesion. We demonstrate that aspirin accelerates wound closure in diabetic mice.

Les spectres haute résolution de la molécule d’intérêt astrophysique de méthanol doublement deutéré (CD2HOH) et de la molécule d’intérêt atmosphérique de phosgène (35Cl2CO et 35Cl37ClCO) ont été étudiés théoriquement et expérimentalement. Les spectres microonde, térahertz et infrarouge lointain de CD2HOH ont été analysés en modélisant le mouvement de grande amplitude de torsion du groupe méthyle partiellement deutéré CD2H par rapport au groupe hydroxyle OH. Le spectre torsionnel a été analysé, 108 sous bandes torsionnelles ont été identifiées et la fonction énergie potentielle gênant la rotation interne a été obtenue. La structure rotationnelle des sous bandes torsionnelles a été analysée. 3271 transitions ont pu être attribuées pour des niveaux torsionnels avec et 1997 pour des sous bandes avec. Le spectre infrarouge lointain du phosgène a été enregistré dans l’infrarouge lointain grâce à un interféromètre à transformée de Fourier en utilisant comme source le rayonnement synchrotron de la ligne AILES du synchrotron SOLEIL. Les bandes vibrationnelles et ont été enregistrées dans la région 200–600 cm−1 en utilisant une cellule cryogénique donnant un parcours optique de 93 m. La bande a été analysée pour la première fois. Plus de 10 000 transitions ont été attribuées pour les deux isotopomères ce qui a conduit à la détermination des constantes spectroscopiques de l’état vibrationnellement excité . L’écart quadratique moyen de la différence EObs – Ecalc était de 0,21 et 0,38 ×10−3 cm−1 pour 35Cl2CO et 35Cl37ClCO, respectivement. / The high-resolution spectra of the astrophysically relevant doubly deuterated species of methanol (CD2HOH) and of the atmospherically relevant phosgene (35Cl2CO and 35Cl37ClCO) molecules were studied both experimentally and theoretically. The microwave, terahertz, and far infrared spectra of CD2HOH were analyzed modeling the large amplitude torsional motion of the CD2H methyl group with respect to the hydroxyl OH group. The torsional spectrum was analyzed, 108 torsional subbands were identified, and the potential energyfunction hindering the internal rotation was retrieved. The rotational structure of the torsional subbands was analyzed. 3271 transitions involving torsional levels with were assigned and 1997 involving torsional subbands with. The far infrared spectrum of phosgene was recorded in the far infrared domain with a Fourier transform spectrometer using synchrotron radiation from the AILES beam line of the SOLEIL synchrotron. The and bands were recorded using a cryogenic White-type cell with a 93 m path length. The band was analyzed for the first time. More than 10 000 transitions were assigned for both isotopomers yielding spectroscopic constants for the state. The RMS deviation of the EObs − ECalc difference was 0.21 and 0.38 ×10−3 cm−1 for 35Cl2CO and 35Cl37ClCO, respectively.