Le virus respiratoire syncytial humain (hRSV) est le principal agent pathogène responsable des bronchiolites. Le complexe ARN polymérase (RdRp), du hRSV, nécessaire à la réplication de son génome, est composé a minima de la sous-unité catalytique (L), de son principal cofacteur qu’est la phosphoprotéine (P) et de la nucléoprotéine (N) qui assure l’encapsidation du génome viral. Le cœur de mon projet doctoral a été l’étude dynamique et structurale de domaines des protéines N et P du hRSV ainsi que leurs interactions avec certaines protéines cellulaires principalement par résonance magnétique nucléaire.Dans un premier temps j’ai étudié une potentielle interaction entre 2 domaines appartenant à la protéine N et à la protéine cellulaire Tax1BP1 impliquée notamment dans la régulation de l’autophagie. Ensuite, j’ai entrepris une étude structurale et dynamique de hRSV-P isolée notamment dans le but de déterminer des contacts transitoires au sein de la protéine et d’obtenir la structure tridimensionnelle du domaine d’oligomérisation de P. Enfin, j'ai participé à la caractérisation de l’interaction entre la protéine hRSV-P et le cofacteur de transcription du hRSV hRSV-M2-1, puis entre hRSV P et la phosphatase cellulaire PP1α, afin d’en cartographier les régions de contacts. / Human respiratory syncytial virus (hRSV) is the main pathogen responsible for bronchiolitis. The RNA polymerase complex (RdRp) of hRSV, necessary for the replication of its genome, is composed at least of the catalytic subunit (L), its main cofactor phosphoprotein (P) and nucleoprotein (N), which encapsidates the viral genome. At the heart of my doctoral project was the dynamic and structural study of domains of the proteins N and P of the hRSV as well as of their interactions with several cellular proteins, mainly by nuclear magnetic resonance.Firstly, I studied a potential interaction between 2 domains belonging to the N protein and to the Tax1BP1 cellular protein involved notably in regulation of autophagy. Secondly, I undertook a structural and dynamic study of isolated hRSV-P in order to determine transient contacts within the protein and to obtain the three-dimensional structure of the P oligomerization domain. Last, I participated in the characterization of the interaction between the hRSV-P protein and the hRSV transcription cofactor hRSV-M2-1, and between hRSV P and the cellular phosphatase PP1α to map the contact regions.

Le domaine des nanosciences suscite un intérêt croissant au sein de la communauté scientifique cherchant à créer et à développer des objets sur mesure adaptés à de nombreuses applications. Depuis une vingtaine d'années, le développement de nano-objets pour leur utilisation en nanomédecine (diagnostic, thérapie, vectorisation, encapsulation et relargage contrôlé de principes actifs etc...) est en plein essor. En effet, l'avantage de travailler à l'échelle nanométrique est de pouvoir combiner au sein d'un même objet diverses propriétés et fonctionnalités complémentaires faisant de ces nano-matériaux de véritables plateformes pouvant être modulées à souhait. Ainsi, pour la conception de ces nouveaux objets, il est crucial de pouvoir contrôler finement la taille, la structure, la morphologie ainsi que la composition chimique tout en explorant l'influence de la réduction de la taille sur les propriétés physico-chimiques de ces nano-objets. En regard de ces problématiques, ce travail de thèse est dédié à la synthèse contrôlée de nanoparticules de réseaux de coordination paramagnétiques, pour leur utilisation en tant qu'agents de contraste T1 pour l'IRM. D'autre part, la synthèse de nanoparticules de type cœur-coquille permettant de faire croître de manière contrôlée des objets en solution, par l'ajout d'une coquille constituée d'un réseau de même nature ou de nature différente que les particules servant de germes, sera exploitée. Cette synthèse ouvrira la voie à la conception d'objets multimodaux, détectables par différentes techniques d'imagerie médicale, ainsi qu'à l'élaboration de nanoparticules à visée thérapeutique. Pour la mise au point de ces nanoparticules paramagnétiques, les réseaux de coordination à ponts cyanures ont été choisis et plus particulièrement les analogues du bleu de Prusse. Cette famille de matériaux présente de nombreux avantages pour la synthèse d'agents de contraste T1 pour l'IRM, de systèmes multimodaux ou encore de nano-objets alliant diagnostic et thérapie. En effet, la grande proportion d'atomes de surface, la structure tridimensionnelle rigide, la microporosité ainsi que la grande versatilité chimique de ces réseaux de coordination font de ces nanoparticules d'analogue du bleu de Prusse d'excellents candidats pour leur utilisation dans le domaine de l'imagerie médicale ainsi que de la thérapie. Au cours de ce travail de thèse, la synthèse de ces nanoparticules d'analogue du bleu de Prusse sera finement contrôlée afin d'explorer et d'optimiser les différents paramètres pouvant influencer les propriétés de ces nano-objets. Ainsi, différentes questions seront abordées au cours de cette étude afin de comprendre l'influence de la taille, de la composition chimique, de la microporosité, de l'enrobage ou encore de la localisation des ions paramagnétiques sur les propriétés des nanoparticules synthétisées, dans le but d'exalter les performances de ces nano-objets innovants. / In the last twenty years, working at the nanoscale in order to create and develop new nano-objets adapted to a large variety of applications is an important challenge among the scientific community. Particularly, tailoring nanoparticles for nanomedicine (diagnosis, therapy, drug delivery etc…) has become an attractive area for many scientific groups. Indeed, working at the nanoscale offers the possibility to combine several properties and functionalities within a single objet. To understand the effect of size reduction on the physico-chemical properties of these nano-objects, it is crucial to control precisely lots of parameters as the size, the shape, the structure and also the chemical composition of nanoparticles. This thesis is focused on the synthesis and characterization of new cyano-bridged coordination network nanoparticles as T1 contrast agents for magnetic resonance imaging. Moreover, the synthesis of core-shell nanoparticles allowing the controlled growth of nanoparticles in aqueous solution, by adding a shell composed by a different or an identical network to that of the core, will be exploited. This strategy of synthesis will lead to the design of multimodal nanoparticles as well as theragnostic nano-objets. For the elaboration of these paramagnetic nanoparticles, we chose Prussian blue analogue coordination networks that present many advantages for the synthesis of T1 contrast agents due to the high proportion of surface atoms, to the tridimensional rigid structure, to the microporosity and also to the large chemical versatility. In this work, the study and the optimization of the different physico-chemical parameters that could influence the properties and the performances of these nanoparticles as T1 contrast agents for MRI will be presented. In this way, the influence of size reduction, chemical composition, kind of coating and location of paramagnetic ions on relaxivity properties of these innovative nano-materials will be discuss.

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est un membre de la famille des Paramyxoviridae, des virus simple brin d'ARN non segmentés de polarité négative. Le virus respiratoire syncytial humain (VRSh) est la principale cause des maladies respiratoires chez les enfants, et il est la priorité des cibles vaccinales. Notre objectif est d'obtenir des réponses sur la structure et la dynamique des différents composants du complexe ARN polymérase ARN dépendante du VRS (RdRp) et sur leurs interactions, en utilisant la résonance magnétique nucléaire (RMN), en espérant pouvoir proposer des molécules qui inhibent ou perturbent ces interactions afin de développer des médicaments antiviraux spécifiques. Mon travail porte sur deux protéines du complexe RdRp: la phosphoprotéine P, qui est le co-facteur principal de la polymérase et elle est nécessaire à la fois pour la transcription virale et pour la réplication, et M2-1 qui est un facteur d'antiterminaison de la transcription. Notre but est de caractériser la structure de P, par rapport à d'autres protéines P des Mononegavirales, la P du VRSh est assez courte et ne comporte pas de domaines avec structure tertiaire stable en dehors du domaine de tétramérisation central résistant à la trypsine. L'analyse de séquence de P prédit la présence d'un domaine d'oligomérisation et de grandes extensions en N-et C-terminales intrinsèquement désordonnés. Cet agencement de domaine est confirmé par RMN. En outre, nous avons utilisé l'analyse de déplacements chimiques secondaires et des mesures de relaxation nucléaire en azote 15 pour montrer que des hélices transitoires sont formées dans les extrémités N- et C-terminales de P. A l'extrémité C-terminale, des hélices presque complètement formées semblent prolonger le domaine d'oligomérisation. A l'extrémité N-terminale des hélices transitoires formées coïncident avec les sites de liaison pour la nucléoprotéine du VRS et pour la liaison au co-facteur de transcription M2-1, comme montré par des expériences d'interaction par RMN. La protéine M2-1 du VRSh est un cofacteur du complexe RdRp essentiel pour la transcription virale en augmentant la processivité de la polymérase. M2-1 est une protéine modulaire qui se lie à l'ARN et interagit également avec la phosphoprotéine virale P. Ces propriétés de liaison sont liées au domaine globulaire de M2-1. Puisque La structure du domaine globulaire de M2-1 a été déjà résolue par mon équipe par RMN, donc nous avons pu montrer le chevauchement partiel des surfaces d'interaction de l'ARN et de P, sur le fragment monomère de M2-1 (58-177) par RMN, confirmant que cette protéine se lie à la phosphoprotéine P et à l'ARN de manière compétitive. Tous les résultats de RMN sont toujours confirmés par des tests fonctionnels par nos collaborateurs à l'INRA, Jouy-en-Josas. / Respiratory syncytial virus (RSV) is a member of the Paramyxoviridae family of non segmented, negative sense singlestranded RNA viruses. Human respiratory syncytial virus (hRSV) is major cause of respiratory diseases in children, and is prioritized vaccine targets. Our aim is to get answers about the structure and dynamics of different components of the RSV RNA dependent RNA polymerase complex (RdRp) and about their interactions, by using Nuclear Magnetic Resonance, as a prerequisite to rational drug design. My work focuses on two RSV proteins: the phosphoprotein, which is the main polymerase co-factor and necessary for both viral transcription and replication, and M2-1 which is the antitermination factor of transcription. Our aim is to characterize the structure of P. As compared to other P proteins of Mononegavirales, hRSV P is rather short and does not comprise domains with stable tertiary fold outside the central trypsin-resistant tetramerization domain. Sequence analysis of P predicts the presence of a helical oligomerization domain and large disordered N-and C-terminal extensions. This domain arrangement is confirmed by NMR. Moreover we used backbone chemical shift analysis and 15 N relaxation experiments to show that transient helices are formed in the N- and C-termini of P. At the C-terminus, nearly completely formed helices seem to prolong the oligomerization domain. At the N-terminus transiently formed helices coincide with the binding sites for the RSV nucleoprotein and for the transcription co-factor M2-1, as shown by NMR interaction experiments. The M2-1 protein of hRSV functions as an essential transcriptional cofactor of the viral (RdRp) complex by increasing polymerase processivity. M2-1 is a modular RNA binding protein that also interacts with the viral phosphoprotein P. These binding properties are related to the core region of M2-1. After solving the structure of the corresponding domain, we showed that partial overlap of the RNA and P interaction surfaces, determined by NMR on the monomeric M2-1(58-177) fragment, accounts for the previously observed competitive behavior of RNA versus P in M2-1 binding. The NMR results are always confirmed by functional tests by our collaborators at INRA, Jouy-en-Josas

Les observations de centaines de systèmes d’exoplanètes nous ont fourni un large échantillon de configurations orbitales. Les périodes orbitales figurent parmi les données les mieux connues et les plus étonnantes. Les Super-Terres, ces planètes caractérisées par une masse entre 1 et 20 masses terrestres et une période typiquement de moins de 100 jours, sont présentes autour de la plupart des étoiles. La distribution des rapports de leurs périodes orbitales défie les astrophysiciens : pendant leur formation et migration au sein de leur disque protoplanétaire, elles devraient former des chaînes de résonances de moyen mouvement, c’est-à-dire que les rapports des périodes orbitales de planètes voisines devraient être proches de fractions simples. Toutefois, la plupart des systèmes de Super-Terres ne sont pas résonants. Dans cette thèse, je traite les aspects clés des chaînes résonantes : leur formation, leur évolution et leur stabilité. Premièrement, j’introduis les idées modernes en théorie de formation planétaire, et les méthodes utilisées dans la thèse : la mécanique Hamiltonienne, le problème planétaire et la théorie perturbative. Deuxièmement, je présente le processus de capture en résonance de moyen mouvement du premier ordre k : k − 1 par migration convergente des planètes, avec une nouvelle description analytique de l’évolution planétaire qui en suit, et je décris la dynamique résonante dans le plan orbital commun. La description analytique est confirmée par des intégrations N-corps qui incluent les interactions disque-planète. Ensuite, je me base sur des résultats existants concernant l’évolution dissipative de deux planètes en résonance qui engendre la divergence de leurs demi-grands axes. Par une approche similaire, je présente une méthode statistique qui permet de déterminer dans quelle mesure l’architecture observée d’un système de trois planètes est compatible avec une histoire dynamique résonante dissipative. Je considère par la suite la stabilité des chaînes résonantes. Des études antérieures ont montré que l’absence de systèmes exoplanétaires résonants n’est pas en contradiction avec le modèle de capture en résonance par migration dans le disque, si une phase d’instabilité est très commune après la disparition du disque. On observe un taux d’instabilité plus élevé dans les systèmes synthétiques plus compacts et peuplés par des planètes plus massives. Des simulations N-corps dédiées à l’étude de la stabilité des chaînes résonantes ont montré qu’il y a une masse planétaire maximale qui garantit la stabilité ; cette masse limite diminue si les planètes sont plus massives et/ou si la chaîne résonante est plus compacte. J’étudie la stabilité des chaînes résonantes de planètes en fonction de leur masse commune, et j’examine de façon analytique et numérique des cas spécifiques de systèmes comprenant deux ou trois planètes. Je découvre un mécanisme dynamique qui peut déclencher une excitation du système, et qui mène à une phase de rencontres proches et collisions. Ce mécanisme se généralise à différents nombres de planètes et/ou à des chaînes résonantes plus ou moins compactes, et donne une prédiction analytique de la masse critique qui est en accord qualitatif avec les expériences numériques mentionnées précédemment. Enfin, je décris un scénario dynamique qui peut expliquer la pollution des naines blanches en éléments lourds. Les systèmes planétaires compacts peuvent devenir instables pendant la phase de perte de masse qui marque la fin de l’évolution stellaire, et les impacts entre planètes génèrent des débris. En m’appuyant sur des résultats précédents, je montre que l’excentricité orbitale des débris qui résident en résonance de moyen mouvement avec une planète externe peut devenir suffisamment élevée pour que les débris soient engloutis par l’étoile, ce qui peut expliquer la pollution observée. / Observations of hundreds of exoplanetary systems have produced a huge sample of orbital configurations, and the orbital periods are one of their better constrained and most astonishing properties. A common type of exoplanets are the Super-Earths, which have a mass between 1 and 20 Earth masses and a typical period of less than 100 days. The period ratio distribution of these planets poses a challenge to astrophysicists: during their formation, still embedded in the protoplanetary disc, we expect them to form chains of mean motion resonances, where the period ratio of neighbouring planets is close to a low-integer ratio. However, most Super-Earth systems are not close to resonance. In this thesis, I discuss key dynamical aspects of resonant chains: their formation, their evolution and their stability. I first give an overview of our current understanding of planetary formation, and an introduction of the methods used in the thesis: the tools of Hamiltonian dynamics, the planetary problem and perturbation theory. Then, I present the process of capture of planets migrating in protoplanetary discs into first order k : k − 1 mean motion resonances, including a novel analytical description of the corresponding planetary evolution, and I describe the relevant aspects of resonant dynamics in the planar approximation. The analytical treatment is supported by numerical N-body simulations which include the planet-disc interactions. Next, I expand on previous results on two-planet dissipative evolution in mean motion resonance and the resulting divergence of the planets’ semi-major axes. With a similar approach, I present a statistical method which allows to determine to what extent the observed architecture of a three-planet system is compatible with a dissipative resonant dynamical history. I then address the main problem of the stability of resonant chains. Previous works have shown that the over-all lack of resonances in the exoplanet sample is not in contradiction with resonant capture, if a post-disc phase of planetary instabilities is extremely common. Higher rates of instabilities are observed in synthetic systems where planets are most massive and the configurations most compact. Specific N-body experiments on the stability of resonant chains found that there is a critical planetary mass allowed for stability, which decreases with increasing number of planets and/or increasing value of k in the chain. The origin of these instabilities was however not discussed. I study the stability of resonant chains of equal-mass planets in terms of their mass, investigating analytically and numerically specific cases of two- and threeplanet systems. I find a dynamical mechanism which can trigger an excitation of the system, leading to mutual close-encounters and collisions. This can be generalised to an arbitrary number of planets and/or value of k in the resonant chain, and gives an analytical prediction for the critical mass allowed for stability which agrees qualitatively with the aforementioned numerical experiments. Finally, I describe a dynamical scenario that can explain the pollution of White Dwarfs with heavy elements. The idea is that compact planetary systems become unstable during the mass-loss phase characterising the end of the stellar evolution, so that impacts among planets lead to the generation of collisional debris. Expanding on previous works, I show that debris residing in mean motion resonance with an outer planetary perturber can have their orbital eccentricity excited to largeenough values to be engulfed by the host star, causing the observed pollution.

L’électrocardiogramme (ECG) permet de mesurer l’activité électrique du cœur. Il est utilisé pendant les examens d’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) depuis plusieurs décennies pour améliorer la surveillance des patients et synchroniser les acquisitions des images. Néanmoins, cette technique est réalisée en utilisant des dispositifs électroniques avec une bande passante faible et un nombre limité d’électrodes ne permettant pas de fournir un signal de qualité diagnostic. En effet, un ECG diagnostic nécessite une large bande passante (0.05 – 150 Hz) ainsi que 10 électrodes de mesure qui permettent d’acquérir 12 dérivations. L’IRM est caractérisée par un environnement avec un champ magnétique statique intense, des champs électromagnétiques dynamiques à haute fréquence et à basse fréquence. La conception et le développement d’un capteur ECG compatible IRM nécessite de prendre en compte cet environnement afin de réduire les risques d’échauffements du dispositif pendant les séquences d’images et réduire les perturbations sur les signaux mesurés. L’utilisation de dispositifs avec des câbles courts réduit les risques d’échauffement par effet antenne, ce qui garantit la sécurité des patients, mais l’induction de bruit sur les signaux est inévitable. Le travail de thèse a été organisé en cinq parties principales. Les deux premières parties étaient orientées sur l’étude de la littérature et la conception d’un nouveau prototype de capteur avec une large bande passante d’ECG. L’objectif était de développer un dispositif doté d’une puissance de calcul suffisante pour intégrer les algorithmes de traitement du signal développés par le laboratoire IADI, afin d’éliminer le bruit superposé aux signaux. La troisième partie a été consacrée à la construction d’un réseau de capteurs à partir de N capteurs. L’objectif était de multiplier le nombre d’électrodes de mesure pour augmenter la résolution spatiale de l’ECG et reconstruire un ECG 12 dérivations pendant l’examen IRM. La finalité de ce travail est l’imagerie ECG non invasive à partir de cartes de potentiel électrique de surface et à partir de modèles anatomiques de patients obtenus simultanément par IRM. La quatrième partie expose un nouveau procédé de correction en temps réel des signaux ECG à partir d’une acquisition à haute fréquence d’échantillonnage, sur la base du dispositif développé. La cinquième et dernière partie présente une autre application de ce capteur en salle d’électrophysiologie interventionnelle, pendant l’activation d’un système de Navigation Magnétique à distance (NMD) du cathéter, qui génère des perturbations similaires à celles observées en IRM. / The electrocardiogram (ECG) is used to measure heart electrical activity. It has been used during Magnetic Resonance Imaging (MRI) examinations for several decades to improve patient monitoring and synchronize image acquisition. Nevertheless, this technique is performed using electronic devices with a low bandwidth and a limited number of electrodes that do not provide a diagnostic signal quality. Indeed, a diagnostic ECG requires a wide bandwidth (0.05 - 150 Hz) and 10 measuring electrodes that allow 12 leads to be acquired. MRI is characterized by an environment with an intense static magnetic field, high frequency and low frequency dynamic electromagnetic fields. The design and development of an MRI-compatible ECG sensor needs to take into account this environment to reduce the risk of overheating of the device during image sequences and to reduce disturbances on the measured signals. The use of devices with short cables reduces the risk of overheating by antenna effect, which ensures patient safety, but the induction of noise on the signals is inevitable. This thesis is organized in five parts. The first two parts were oriented towards the study of the literature and the design of a new sensor prototype with a broad bandwidth of ECG. The objective was to develop a device with sufficient computing power to integrate the signal processing algorithms developed by the IADI laboratory, to eliminate the noise superimposed on the signals. The third part was dedicated to the construction of a sensor network from N sensors. The goal was to multiply the number of measurement electrodes to increase the spatial resolution of the ECG and reconstruct a 12-lead ECG during MRI examination. The purpose of this work is noninvasive ECG imaging from surface electrical potential maps and from anatomical models of patients obtained simultaneously by MRI. The fourth part presents a new method of real-time correction of ECG signals from a high frequency sampling acquisition, based on the device developed. The fifth and last part presents another application of this sensor in the interventional electrophysiology room, during the activation of a Magnetic Navigation System of the catheter, which generates disturbances similar to those observed in MRI.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, colite inclassée) de l’enfant peuvent occasionner des séquelles anatomiques telles que la fibrose intestinale responsable de sténoses, ainsi que! des troubles fonctionnels intestinaux (TFI) persistants lors de la rémission de la maladie. L’objectif de la thèse était d’estimer l’impact de ces complications et de rechercher une association avec les caractéristiques antérieures de la maladie. Nous avons utilisé pour cela deux séries pédiatriques et deux modèles animaux. Dans l’étude TFI\MICI, nous avons montré que 20% des enfants et adolescents avec MICI en rémission clinique et biologique avaient des TFI, et 15% des douleurs abdominales fonctionnelles (DAF). Les DAF étaient associées à une fatigue accrue, à des symptômes dépressifs et une diminution de la qualité de vie, mais pas à de l’anxiété. Il n’y avait pas d’association entre la gravité de la MICI et la présence de DAF. Dans l’étude STENO\PED, nous avons montré que les seuls critères cliniques et radiologiques associés à la nécessité de résection chirurgicale des enfants ayant une maladie de Crohn sténosante du grêle étaient une dilatation sus-sténotique > 30 mm et un PCDAI > 22,5 au diagnostic de sténose. L’administration d’un traitement anti-TNF après le diagnostic de sténose était un facteur protecteur par rapport au risque de chirurgie. Il manque de modèles expérimentaux permettant de suivre l’histoire naturelle de la fibrose intestinale en lien avec l’inflammation et l’effet des traitements, notamment chez l’animal pré-pubère. Nous avons adapté au rat pré-pubère un modèle de colite aiguë (1 dose de TNBS) et chronique (3 doses de TNBS) et avons montré que les rats développaient une inflammation significative dans les 2 modèles, basé sur un score histologique. L’IRM montrait un épaississement de la paroi colique et des sténoses dans les 2 modèles, et des ulcérations de la muqueuse dans le modèle aigu. En histologie, il y avait une fibrose légère à modérée dans le modèle TNBS chronique et une ébauche non significative de fibrose dans le modèle aigu. Le traitement des rats par MODULEN IBD® exclusif dès le début de l’induction de l’inflammation n’a pas entraîné de diminution de l’inflammation ni de la fibrose histologiques dans les deux modèles. La prise en charge des séquelles anatomiques et fonctionnelles des MICI pédiatriques devient un enjeu majeur même si la prévalence des douleurs fonctionnelles nous est apparue comme non augmentée par rapport à la population générale. Les modèles animaux pré-pubères pourraient permettre de mieux analyser la cinétique de la fibrogenèse et l’impact d’une suppression précoce de l’inflammation et/ou de nouvelles thérapeutiques anti-fibrosantes. / The course of pediatric-onset inflammatory bowel disease (Crohn’s diseae, ulcerative colitis and IBDD unclassified) can be complicated by structural or functional sequelae. Structural complications include intestinal fibrosis which can cause bowel strictures. IBD can be associated with functional abdominal pain persisting despite remission of inflammation. The purpose of our work was to determine the burden of these complications and search for association with previous severity of inflammation, based on!two clinical studies and two animal models. In the first study, TFI-MICI, we showed that 20% of children and adolescents with IBD in clinical and biochemical Remission had functional gastrointestinal disorders, among which 15% had functional abdominal pain disorders (FAPD). FAPD was! Ssociated with increased fatigue, depressive symptoms and reduced quality of life, but not with anxiety. There was no association between the severity of IBD and presence of FAPD. The second study, STENO-PED, focused on imaging and clinical predictors of response!to treatment in children and adolescents with stricturing small bowel Crohn’s disease. We showed that the predictors for surgery were a dilation proximal to the stricture of >30mm, and a PCDAI score at diagnosis of stricture > 22.5. Receiving an anti-TNFα treatment after diagnosis of stricture was a protective factor from surgery. Experimental models allowing to follow the progression of fibrosis along with inflammation and assess response to Treatment are lacking, in particular for pre-pubertal animals. We adapted to Sprague-Dawley pre-pubertal rats a model of acute (1 dose of! TNBS) and chronic (3 doses of TNBS) hapten-induced colitis. The rats in both models developed significant inflammation, based on histology and magnetic resonance colonography. Rats in the chronic colitis model developed histologic fibrosis. There was a non-significant trend to fibrosis in the acute model. !We treated rats in both models with MODULEN IBD® from induction of colitis to collection of colonic samples. This treatment did not reverse inflammation nor fibrosis. Fibrosis and functional abdominal pain in pediatric-onset IBD are two important problems, although functional pain appeared to be not more frequent than in the general population. Animal models could be of great assistance in order to better decipher the link between inflammation and fibrosis, and see if an effective early suppression of inflammation along with new anti-fibrotic therapies could halt the progression of fibrosis.

La fiabilité des microcontrôleurs est cruciale compte tenu de leur utilisation massive dans de nombreux domaines, surtout dans des environnements sévères. De ce fait, la robustesse aux perturbations électromagnétiques, en particulier à propos des alimentations, est un axe de développement majeur, que ce soit pour acquérir un avantage comparatif sur le marché, ou simplement pour assurer la sécurité des biens et des personnes. En ce sens, nous avons étudié le test de ces circuits soumis à des agressions transitoires rapides en salve définies par la norme IEC 61000-4-4. Les mécanismes spécifiques de propagation de la perturbation en mode commun sont mis en évidence, ainsi que leur conversion en mode différentiel. Plusieurs méthodes de mesure, dont certaines originales, ont été développées pour valider cette conversion, ainsi que les modes de propagation. Sur cette base, le réseau de distribution des alimentations a été particulièrement étudié et son influence sur la robustesse du circuit a été mise en évidence. Enfin, cette thèse ouvre de nouvelles perspectives d’amélioration de la robustesse des microcontrôleurs, pour ce type d’agression, et donc de leur fiabilité. / The reliability of the microcontrollers is crucial considering their massive use in numerous domains, especially in severe environments. Therefore, the robustness in the electromagnetic disturbances, in particular for the power supply network, is a major development, whether it is to acquire a comparative advantage on the market, or simply to assure the goods and people safety. Therefore, we studied the Fast Transient Burst test of integrated circuits, as defined by the IEC 61000-4-4 standard. The specific propagation mechanisms of the disturbance in common mode are highlighted, as well as their conversion in differential mode. Several measurements methods, among which certain novel, were developed to validate this conversion, as well as the propagation modes. Based on this, the power distribution network was particularly studied and its influence on the robustness of the circuit was highlighted. Finally, this work opens new perspectives of improvement of the microcontrollers’ robustness, for this kind of aggression, and thus their reliability.

Les nanoparticules d’or (AuNPs) intriguent tout particulièrement ces dernières années de par leurs propriétés fascinantes. Elles sont variables selon la forme et la taille des nanoparticules ce qui en fait des objets ouvrant des perspectives dans plusieurs domaines. L’or est d’autant plus intéressant qu’il a une grande flexibilité de ces bandes de résonance plasmon de surface, allant du visible au proche infrarouge (IR). Au cours de cette thèse, nous avons donc travaillé sur la synthèse d’AuNPs de tailles et de formes différentes pour pouvoir travailler à de nombreuses longueurs d’onde du visible à l’IR. Cette multitude de AuNPs nous a permis d’étudier l’effet de ces différentes résonances plasmons sur des chromophores afin d’essayer de comprendre les mécanismes de ces interactions. Le but final de ces travaux, outre l’amélioration de la compréhension de ces interactions, est la réalisation de matériaux monolithiques pour l’optique par une approche sol-gel permettant l’incorporation de molécules optiquement actives et de ces systèmes plasmoniques, qui donnent des propriétés intéressantes aux matériaux obtenus. Nous nous sommes intéressés plus précisément aux propriétés d’absorption non-linéaire, dans le but de réaliser des matériaux limiteurs optiques pour protéger des systèmes optiques contre des rayonnements intenses, comme les lasers. Ces systèmes ont commencé à être mis au point dans les thèses précédentes faites au laboratoire mais la compréhension amenée par ces travaux auront permis d’approfondir les interactions particules-chromophores et le rôle de la longueur d’onde de la résonance plasmon afin d’optimiser l’efficacité en limitation optique. / Gold nanoparticles (AuNPs) particularly intrigued over the last decades because of their fascinating properties. They vary according to the size and shape of nanoparticles making objects opening opportunities in many areas. Gold is especially interesting since it has a great flexibility of these resonance surface plasmon bands ranging from the visible to near infrared (IR).In this thesis, we worked on the synthesis of AuNPs of different sizes and shapes in order to be able to work in many wavelengths from visible to IR. This multitude of AuNPs enabled us to study the effect of these different plasmon resonances of chromophores in an effort to understand the mechanisms of these interactions. The ultimate goal of this work, in addition to improving the understanding of these interactions, is the realization of monolithic materials for optics by a sol-gel approach allowing the incorporation of optically active molecules and these plasmonic systems, which give interesting properties to the obtained materials. We focused specifically on nonlinear absorption properties, in order to produce optical limiting materials to protect optical systems against intense radiation, such as lasers.These systems began to be developed in previous PhD thesis made in our laboratory but the understanding brought by this work have helped deepen the particles-chromophore interactions and the role of the wavelength of the plasmon resonance in order to optimize efficiency in optical limiting.

Contribution à l’étude du phénomène d’oscillation argumentaire. L’oscillateur argumentaire a un mouvement stable périodique, à une fréquence proche de sa fréquence fondamentale, lorsqu’il est soumis à une excitation provenant d’une source de type harmonique, à une fréquence qui est un multiple de ladite fréquence fondamentale, et agissant de manière telle que son interaction avec le système dépende des coordonnées d’espace du système. La présente thèse étudie quelques systèmes argumentaires et essaie de mettre en évidence des relations symboliques entre les paramètres de ces systèmes et leur comportement observé ou calculé. C’est la représentation de Van der Pol qui a été utilisée la plupart du temps pour représenter l’état du système, car elle est bien adaptée à la méthode de centrage, où l'on cherche une solution sous forme d’un signal de type sinusoïdal, d’amplitude et de phase lentement variables. L’originalité de la présente thèse vis-à-vis des publications antérieures est dans la modélisation, plus proche des systèmes physiques réels, dans les développements symboliques qui donnent des représentations inédites, dans le mode de réalisation des expériences, qui utilisent toutes une visualisation de Van der Pol en temps réel, et dans l’objet de l’expérience de la poutre excitée axialement de manière argumentaire. Au cours de cette thèse, des systèmes simples à un DDL ont été modélisés, construits et expérimentés. Des relations symboliques, notamment concernant les probabilités de capture par des attracteurs, ainsi que des critères de stabilité et une solution symbolique approchée, ont été mis en évidence. Un système continu constitué d’une poutre élancée excitée axialement a ensuite été modélisé à l’aide de deux modèles et expérimenté ; toujours dans le domaine symbolique, des propriétés ont été étudiées, notamment concernant des combinaisons de plages de paramètres permettant au phénomène argumentaire d’exister / Contribution to the study of the argumental oscillation phenomenon. The argumental oscillator has a stable periodic motion at a frequency close to its fundamental frequency when it is subjected to an excitation from a harmonic source at a frequency which is a multiple of said fundamental frequency, and acting in such a way that its interaction with the system depends on the space coordinates of the system. This thesis studies some argumental systems and tries to demonstrate symbolic relations between the parameters of these systems and their observed or calculated behavior. The Van der Pol representation was used most of the time to represent the state of the system, as it is well adapted to the averaging method, where a solution is sought as a signal of sinusoidal type, with slowly varying amplitude and phase. The originality of this thesis with respect to previous publications is in the modeling, closer to real physical systems, in the symbolic developments that give new representations, in the embodiment of the experiments, which all use a real-time Van der Pol visualization, and in the object of the experiment of the beam axially excited in an argumental way. During this thesis, simple systems with one DDL have been modeled, built and tested. Symbolic relationships have been highlighted, in particular with regard to the probabilities of capture by attractors, as well as stability criteria and an approximate symbolic solution. A continuous system consisting of an axially excited slender beam was then modeled using two models, and tested; still in the symbolic domain, properties have been studied, especially concerning combinations of parameter ranges allowing the argumental phenomenon to occur

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