INTRODUÇÃO: A poliquimioterapia (PQT-OMS) para tratamento da hanseníase resultou em drástica redução da sua prevalência, mas em limitado impacto na detecção de casos novos (CN), que se manteve estável em Santa Catarina, estado na fase de pós-eliminação. Casos com altos índices baciloscópicos apresentam risco de recidiva tardia e podem consistir em focos persistentes de transmissão da doença. OBJETIVOS: Avaliar a recidiva da doença em amostra de pacientes virchowianos regularmente tratados com PQT-OMS 24 doses; ensaios de resistência terapêutica em camundongos para os casos suspeitos; resposta imune específica (celular e humoral) e detecção do DNA do M. leprae nos casos-índices (CI) e seus contatos indradomiciliares (CID); e os achados frente aos indicadores epidemiológicos e operacionais de Santa Catarina. CASUÍSTICA E MÉTODOS: A partir da busca no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), foram selecionados 46 CI, tratados entre 1990-2000, e 187 CID, dos municípios de Itajaí e Joinville. A avaliação constituiu de: exames dermatoneurológico e anatomopatológico da pele; baciloscopia do esfregaço cutâneo; reação de Mitsuda; sorologia para glicolipídeo fenólico-I (IgM-anti-PGL-I); ensaios de resistência terapêutica em camundongos e de detecção do DNA bacilar no muco nasal por reação em cadeia da polimerase (PCR) para as seqüências repetitivas específicas RLEP-130 e RLEP-372. RESULTADOS: Entre os CI após alta por cura (m=11,2 ± 3 anos), a idade média (57,3±14,5 anos) foi superior (p<0,05) comparada aos CID, com predomínio de homens (p=0,001) e Mitsuda-negativos (78,6%). Em quatro casos (8,7%) considerados recidivados, o valor sérico médio (0,365) e as freqüências da positividade do anti-PGL-I e a da RLEP-130 (75%; p=0,03) foram consistentemente elevados, e os testes em camundongos, negativos. Dentre os 187 CID, 22 (11,8%) adoeceram (CIDd), a maioria (10 casos; 45,4%) foi diagnosticada entre 2 a 19 anos; 6 casos (27,3%), no mesmo período do seu respectivo CI; e 6 CN (3 dimorfo-tuberculóides e 3 tuberculóides) foram detectados durante a intervenção. Os CN evidenciaram elevada freqüência da positividade da RLEP-130 (50%) contrastante com a do anti-PGL-I (20%) e seu valor sérico médio (0,075) inferior. Entre os CI após a alta PQT-MB (>10 anos), houve inferioridade da freqüência da positividade (14,3%) e do valor sérico médio do anti-PGL-I (0,072), estabelecendo uma correlação negativa (p=0,038,r=-0,32) com o tempo decorrido. Valores similares da freqüência de positividade para RLEP-130 foram encontrados em: CI com alta por cura (26,7%), em períodos superiores (25%) a 10 anos de conclusão do tratamento e CID saudáveis (20,5%). A positividade para a RLEP-130 foi mais freqüente (p<0,001) comparada à da RLEP-372. CONCLUSÕES: A taxa de recidiva após PQT-MB 24 doses é baixa e prevalece alta percentagem de cura (91,3%). É racional considerar que o anti-PGL-I e a detecção do DNA bacilar por RLEP-130 devam ser analisados em conjunto com os demais achados clínicos e laboratoriais, ainda que nossos resultados possam ter diferenciado os grupos nas distintas condições: recidiva e alta por cura, e identificado doentes, contatos e famílias em risco. O seguimento e o monitoramento clínico e laboratorial por períodos prolongados incrementariam a detecção precoce de novos casos entre os comunicantes, desde que o intervalo para o diagnóstico foi longo para a maioria daqueles que adoeceram. Estas estratégias seriam potencialmente facilitadas em áreas com reduzida prevalência, e particularmente valiosas para a manutenção do controle na fase de pós-eliminação / Introduction: Multidrugtherapy (MDT-WHO) resulted in marked reduction of leprosy prevalence in Brazil, without impact on detection of new cases in Santa Catarina (SC) state in the post-elimination phase. Lepromatous cases with high bacilloscopic index have late relapse risk and can consist in the disease transmission focus. Objectives: The aim of this study was to evaluate the disease recurrence and microbiological resistance in lepromatous leprosy patients regularly treated with MDT-WHO/24 doses; specific immune response (cellular and humoral) and M. leprae DNA detection in index cases (IC) and their household contacts (HHC); and the findings face to the epidemiological and operational indicators of Santa Catarina state. Casuistic and methods: After consulting the Brazilian Information System of Notification (SINAN) database, 46 IC successfully diagnosed and treated between 1990 and 2000, and their 187 HHC from Joinville and Itajaí (SC) municipalities were selected. A dermatoneurological examination was performed, as well as the skin biopsies for histopathology and therapy resistance assay in mouse pads, skin smears for bacilloscopy, anti-PGL-I IgM serology, Mitsuda reaction, polymerase chain reaction for M. leprae DNA detection in nasal secretion based on 130bp and 372bp specific repetitive sequences (RLEP). Results: Cured IC (m=11.2±3 years) had mean age higher ((57.3±14.5 years old; p<0.05) than HHC, most of them were males (p=0.001) and Mitsuda negative (78.6%). In 4 relapsed cases (8.7%) the average anti-PGL-I serum levels (0.365), as well as frequency of positive antibody and RLEP-130 (75%; p=0.03) were consistently high and the mouse footpads assays resulted negative. Among 187 HHC, 22 (11.8%) became sick (sHHC), 10 cases (45.4%) were diagnosed between 2 and 19 years, being 6 cases (27.3%) in the same year of their IC; 6 new cases (3 borderline-tuberculoid and 3 tuberculoid) were detected during the study, with high RLEP-130 positive frequency (50%), as opposed to anti-PGL-I (20%) and low average serum levels (0.075). Among IC with more than 10 years of discharge, frequency of positive anti-PGL-I (14.3%) and average serum levels (0.072) were lower and had negative correlation (p=0.038, r= -0.32) with time after cure. Similar values of frequency of positivity for RLEP-130 were found: IC with discharge by cure (26.7%), when time interval was higher than 10 years (25%) and in healthy HHC (20.5%). RLEP-130 positivity was more frequent (p<0.001) than RLEP-372. Conclusions: Relapse rate after MDT-WHO 24 doses was low, with high cure rate (91.3%). Serology anti-PGL-I and M. leprae DNA detection by RLEP-130 must be analyzed together with other clinical and laboratory findings, though our results had differentiated groups in the following conditions: relapse and discharge by cure, patient identification, HHC and families at risk. Long term follow-up with laboratorial and clinical monitoring could lead to early detection of new cases among HHC, since the period between diagnoses was long for most sHHC. This strategy may be useful in areas with decreased prevalence, and of particular value for maintenance of disease control in the post-elimination phase

Considere $N$ pontos distribuídos de forma aleatória e uniforme num hipercubo $d$-dimensional. Cada ponto representa um sítio num meio desordenado. Um caminhante explora este meio saltando para os sítios mais próximos, que não tenham sido visitados nos últimos $\\mu$ (memoria) passos, inclusive o próprio sítio. A trajetória do caminhante é composta de uma parte transiente e de uma parte periódica (ciclos). Neste caso, o viajante pode ou não explorar todos espaço disponível. A partir de uma memória crítica, ocorre uma transição entre os regimes de exploração localizado e estendido. Para sistemas unidimensionais, essa transição ocorre na memória crítica $\\mu_1=\\log_2{N}$. A regra determinista pode ser suavizada, a fim de considerar situações mais realistas, com a inclusão do parâmetro estocástico $T$ (temperatura). Agora, os movimentos do caminhante são definidos por uma função densidade de probabilidade (PDF) que é parametrizada por $T$ e por uma função custo, que cresce à medida que a distância entre os sítios cresce. A PDF é escolhida de forma a favorecer saltos para sítios mais próximos. Com o aumento da temperatura, o caminhante pode sair de ciclos e estender sua exploração. Aqui, nós apresentamos os estudos analíticos e numéricos sobre a influência da temperatura e da memória crítica na exploração de um meio desordenado unidimensional. / Consider $N$ sites randomly and uniformly distributed in a $d$-dimensional hypercube. A walker explores this disordered medium going to the nearest site, which has not been visited in the last $\\mu$ (memory) steps. The walker trajectory is composed of a transient part and a periodic part (cycles). In this case, travelers can or cannot explore all available space, given rise to a crossover at critical memory, for one-dimensional systems $\\mu_1=\\log_2{N}$, between localized and extended regimes. % as function of $\\mu$. The deterministic rule can be softened to consider more realistic situations with the inclusion of a stochastic parameter $T$ (temperature). In this case, the walker movement is defined by a probability density function (PDF) that is parameterized by $T$ and a cost function, which increases as the distance among sites increases. The PDF is chosen to favor hops to nearest sites. As the temperature increases, the walker can escape from cycles and extend the exploration. Here we report the analytical and numerical studies of the influence of the temperature and the critical memory in the exploration of a one-dimensional disordered system.

Nesta tese exploramos uma classe de modelos de N-sítios que foram desenvolvidos para produzir grandes hierarquias de escalas. Usando a abordagem de desconstrução dimensional e correspondências apropriadas, esses modelos puramente quadridimensionais coincidem com modelos AdS5 no limite do contínuo, que corresponde ao limite com um grande núumero de grupos de gauge. Por outro lado, no limite em que há poucos grupos de gauge, tais teorias possuem os acoplamentos entre estados excitados e modos zero dos campos muito distintos dos acoplamentos em construções AdS5, resultando em uma rica fenomenologia a ser explorada no Large Hadron Collider (LHC). O problema da hierarquia do Modelo Padrão (MP) é resolvido se o campo de Higgs estão localizado no infravermelho, assim como nas teorias Randall-Sundrum. A hierarquia de massa dos férmions do MP e misturas são obtidas pelas diferentes localizações dos modos zero dos férmions no espaço dos sítios. Essa estrutura é empregada para abordar o problema da hierarquia sob uma nova perspectiva. Nós mostramos que uma descrição efetiva com poucos sítios de uma dimensão extra curva pode implementar os recentemente introduzidos modelos de relaxion, que são uma nova alternativa para explicar a estabilidade radiativa do setor escalar do MP através do mecanismo de relaxação cosmológico. Esses modelos requerem que o campo experimente grandes variações, que s~ao difíceis de serem geradas em um modelo ultravioleta consistente e de serem compatíveis com o espaço compacto do relaxion. Nós propomos um modelo de N-sítios que gera naturalmente essa grande constante de decaimento necessária para abordar esses problemas. No nosso modelo, a matriz de massa dos pseudo Bósons de Nambu-Goldstone (pBNGs), cujo modo zero faz o papel do relaxion, é idêntica à matriz obtida para uma linha de Wilson pBNG na desconstrução de AdS5. / this thesis we explore a class of N-site models that were developed to generate large-scale hierarchies. Using the dimensional deconstruction approach and appropriate matchings, these purely four-dimensional theories coincide with AdS5 models in the continuum limit, which corresponds to the limit with a large number of gauge groups. On the other hand, in the coarse lattice limit such theories have very distinct couplings of the excited states to zero mode fields compared with AdS5 constructions, resulting in a rich phenomenology to be explored at the Large Hadron Collider (LHC). The Standard Model (SM) hierarchy problem is solved if the Higgs field is infrared-localized as in Randall-Sundrum scenarios. The SM fermion mass hierarchy and mixings are obtained by different localizations of zero mode fermions in the theory space. This framework is employed to tackle the electroweak hierarchy problem from a new perspective. We show that an effective few site description of a warped extra dimension can implement the recently introduced relaxion models, which are a new alternative to explain the radiative stability of the SM scalar sector through the cosmological relaxation mechanism. These models require very large field excursions, which are difficult to generate in a consistent ultraviolet completion and to reconcile with the compact field space of the relaxion. We propose an N-site model that naturally generates the large decay constant needed to address these problems. In our model, the mass matrix of the pseudo-Nambu-Goldstone Bosons (pNGBs), whose zero mode plays the role of the relaxion field, is identical to the one obtained for a pNGBWilson line in the deconstruction of AdS5.

O objetivo deste trabalho é analisar e comparar o comportamento quanto à resistência à corrosão, permeabilidade de hidrogênio e sua relação com a susceptibilidade ao trincamento induzido por hidrogênio de aços ARBL, em ambientes contendo H2S, enfatizando a influência da microestrutura. Foram realizados tratamentos térmicos de normalização e têmpera (em água) de dois tipos de tubos API 5L X65 para aplicação sour service, obtendo-se três condições com diferentes microestruturas para cada tubo. Assim, as duas amostras tais como recebidas apresentavam microestruturas de: ferrita/perlita e, o outro, ferrita/ferrita acicular; após tratamento de normalização os dois tipos de amostras apresentaram microestrutura de ferrita/perlita; e, por último, os aços que passaram por têmpera constituíram-se de martensita. O eletrólito empregado foi a solução A (ácido acético contendo cloreto de sódio) da norma NACE TM0284-2011, saturado com H2S. Os materiais foram submetidos a: ensaios de polarização linear para determinação da Resistência de Polarização (Rp), ensaios de permeabilidade de hidrogênio - baseado na ASTM G148-2003 - e ensaios de resistência ao trincamento induzido por hidrogênio (HIC) segundo a norma NACE TM0284-2011; exames em microscópio óptico e eletrônico de varredura para caracterização microestrutural, da morfologia da corrosão e do trincamento. Após os ensaios de polarização linear, foi observada uma diferença pequena dos valores de Rp entre as diferentes amostras estudadas, entre 120 ?.cm2 e 210 ?.cm2; dentro desta faixa, as microestruturas de martensita (aços temperados) apresentaram a menor resistência à corrosão. Foi realizado o tratamento dos dados obtidos por polarização linear com a metodologia desenvolvida por Mansfeld (1973) para cálculo da taxa de corrosão, observando mudanças nos declives de Tafel evidenciando a formação de produtos de corrosão. Apesar da formação destes produtos a taxa de corrosão não foi afetada, já que estes produtos são dissolvidos na solução A, oferecendo uma baixa proteção contra à corrosão. Nos ensaios de permeabilidade de hidrogênio foi utilizada uma célula modificada tipo Devanathan-Stachurski, com a solução A, com injeção de H2S no lado de geração de hidrogênio e 0,2M NaOH no lado de detecção. Foi realizado o tratamento dos dados com o método tlag, calculando a difusividade aparente, concentração de hidrogênio no metal e quantidade de sítios de ancoramento de hidrogênio. Também foi utilizado um método de ajuste da curva experimental com a equação obtida a partir da segunda lei de Fick para calcular a difusividade aparente. Foram comparados os valores obtidos com os dois métodos, obtendo-se resultados similares de difusividade aparente. As amostras temperadas foram as que apresentaram menor difusividade aparente, maior concentração de hidrogênio e maior número de sítios de ancoramento. Após o ensaio de resistência ao trincamento induzido por hidrogênio os exames em microscópio óptico mostraram que as amostras de tubos API 5L X65 como recebidas e normalizadas não apresentaram trincamento, já as amostras que passaram por tratamento de têmpera apresentaram trincas. A realização dos ensaios e tratamento dos dados permitiram observar a relação entre a quantidade de interface e a taxa de corrosão: assim a microestrutura martensítica apresenta a maior taxa de corrosão devido a maior quantidade de interfaces. A difusividade de hidrogênio também é afetada por esta mesma microestrutura, por ter maior quantidade de interface e maior número de discordâncias, apresentando menor difusividade aparente, maior concentração de hidrogênio e maior quantidade de sítios de ancoramento, tem-se que a microestrutura de martensita apresenta maior susceptibilidade ao trincamento induzido por hidrogênio. A nucleação e propagação das trincas nesta microestrutura depende de vários mecanismos que atuam simultaneamente: (i) nucleação das microtrincas, (ii) formação de H2 nas microcavidades com aumento da pressão local e (iii) migração de átomos de hidrogênio até a ponta da trinca diminuindo a força coesiva do reticulado facilitando a propagação. No entanto, esta relação entre microestrutura e HIC não pode ser generalizada, pois a susceptibilidade ao trincamento depende tanto da quantidade de sítios de ancoramento, como de sua energia de ligação, localização microestrutural e tamanho destes sítios. Outro fator importante é a presença de regiões de pouca ductilidade onde as trincas nucleadas tenham maior facilidade para sua propagação. Este trabalho contribuiu para o melhor entendimento dos mecanismos que levam à fragilização e danos provocados pelo hidrogênio, mostrando a relação entre microestrutura, corrosão, difusão e trincamento. Permitiu ampliar o conhecimento sobre os testes utilizados para avaliar o desempenho de aços microligados para aplicações em ambientes severos. / Pipelines produced from High Strength Low Alloy steels (HSLA) are a safe and cheap way to transport large quantities of petroleum and gas. HSLA steels offers mechanical and economic advantages. When HSLA steels are exposed to environments containing hydrogen sulphide (H2S), the steel can corrode and generate atomic hydrogen in the surface wich can diffuse and trapped, leading loss of mechanical properties and subsequent failures. The infrastructure to transport oil and gas represent a high cost investment, in adittion, they must be free from degradation processes that can causes severe health and environmental impacts. For this reason, the development of materials with high performance in aggressive environments is required. The aim of this study is to analyze and compare the corrosion behavior, hydrogen permeability and its relation with the susceptibility to Hydrogen Induced Cracking (HIC) of HSLA steels in environments containing H2S, with emphasis on the influence of microstructure. Normalizing and quenching heat treatments were applied in two different API 5L X65 pipelines for sour service. Three conditions were obtained (as received, normalized and quenched). The as received has a microstructure of ferrite / pearlite and ferrite / acicular ferrite, respectively; the microstructure of normalized specimens consist of ferrite / pearlite and finally quenched steels presented a microstructure of martensite. Solution A (acetic acid containing sodium chloride), according to NACE TM0284-2011 standard and saturated with H2S was used. The materials were tested by linear polarization technique, hydrogen permeability and Hydrogen Induced Cracking test (HIC). HIC tests were performed according to NACE TM0284-2011 standard. Optical microscope and scanning electron microscope were used for microstructural, corrosion and cracking characterization. Rp values show a slight difference between the different samples studied (120 ?.cm2 e 210 ?.cm2); the martensite microstructure (quenched) showed the lower corrosion resistance. Mansfeld (1973) method was used to calculate the corrosion rates from polarization curves. The Tafel slopes are differents between samples making evident the formation of corrosion products. Despite the growth of those corrosion products, the corrosion rate was not affected, since these products are dissolved in the solution A, providing a low corrosion protection. A modified Devanathan-Stachurski cell was used for the hydrogen permeability tests. It was used the solution A, with injection of H2S in the charging cell, and 0.1M NaOH solution on the oxidation cell. The hydrogen effective diffusivity, sub-surface concentration of atomic hydrogen at the charging side and number of hydrogen-trap sites were calculate by tlag method. Moreover, the experimental data were fitted using an equation derived from Fick\'s second law, in order to determinate the diffusion coefficient. The diffusion coefficient obtained from both methods were compare showing similar results. The quenching samples showed the lower diffusion coefficient, higher hydrogen concentration and number of trap sites. The steels in the as received and normalized conditins did not show cracks in Hydrogen Induced Cracking test; in the other hand, quenched samples presents cracks. The results shoed the relationship between the amount of interface and the corrosion rate. Being the martensitic microstructure the one with the higher corrosion rate. The diffusion coefficient in the martensitic microstructure, is a result of the high amount of interfaces and high dislocation density, leading to a lower diffusion coefficient, higher hydrogen concentration and number of trap sites. In the Hydrogen induced Cracking test the martensitic microstructure has shown the lower resistance to crack. The nucleation and propagation of the cracks in martensite depend of mechanisms that may act simultaneously: (i) nucleation of micro-cracks in preferential sites, (ii) formation of H2 in micro-cavities, with increase the local pressure, and (iii) hydrogen migration to the tip of the crack, decreasing the cohesive force in the lattice. However, the relationship between microstructure and Hydrogen Induced Cracking can not be generalized, since the susceptibility to cracking depends of several factors, like number of trap sites, binding trap energy, microstructural distribution and trap sizes. In addition, the presence of regions of low ductility can result in easy cracks nucleation and propagation. This thesis contributed to the understanding of the mechanisms that lead to hydrogen embrittlement and hydrogen damage, showing the relationship between microstructure, corrosion rate, diffusion and cracking, I ncreasing the scientific knowledge about the standard tests actually used to evaluate the performance of microalloyed steels in sour environments.

Polimorfismos de um nucleotídeo (SNPs) podem alterar, além de códons de leitura da tradução de genes, posições genômicas importantes do processo de regulação gênica, como sítios de iniciação de transcrição, de splicing e, mais especificamente, sítios alvos de microRNAs (miRNAs). Em parti- cular, a identificação de SNPs alterando sítios alvos de miRNAs é um problema em aberto, embora venha ganhando um importante destaque nos últimos anos decorrente dos avanços descobertos sobre a capacidade dos miRNAs como elementos reguladores do genoma, associados inclusive a muitas doenças como o câncer e vários transtornos psiquiátricos. Os recursos computacionais atualmente disponíveis para esta finalidade (alguns bancos de dados e uma ferramenta) estão restritos à análise de SNPs na região 3UTR (UnTranslated Regions) de RNAs mensageiros, onde miRNAs geralmente se ligam para reprimir sua tradução. No entanto, essa é uma simplificação do problema, dado que já se conhece a regulação por miRNAs ativando ou reprimindo a transcrição gênica quando ligados à sua região promotora, aumentando a efetividade da regulação negativa da tradução quando ligados à região codificante do gene ou ainda miRNAs se ligando a RNAs não codificantes. Esses recursos se limitam também à identificação de SNPs na região seed dos sítios de miRNAs, e portanto só identificam criação ou ruptura de sítios. Porém, SNPs localizados fora dessa região não só podem colaborar na criação e ruptura de sítios como também interferir na estabilidade de ligação de miRNAs e, por- tanto, na efetividade da regulação. Além disso, considerando toda a extensão do sítio, não somente a seed , é possível ocorrer mais de um SNP e, sendo assim, a combinação desses SNPs pode ter uma influência ainda maior na ligação com o miRNA. Os recursos atuais também não informam quais alelos dos SNPs, muito menos quais combinações deles, estão causando qual efeito. Por fim, tais recursos estão restritos a Homo sapiens e Mus musculus. Assim, este trabalho apresenta a ferramenta computacional SIMTar (SNPs Interfering in MicroRNA Targets), desenvolvida para identificar SNPs que alteram sítios alvos de miRNAs e que preenche as lacunas mencionadas. Além disso, é descrita uma aplicação de SIMTar na análise de 114 SNPs associados à esquizofrenia, na qual todos foram preditos interferindo em sítios alvos de miRNAs. / Single nucleotide polymorphisms (SNPs) can be involved in alteration of not only open reading frame but also important genomic positions of gene regulation process such as transcription initiation sites, splicing sites and microRNA target sites. In particular, the identification of SNPs interfering on microRNA target sites is still an open problem, despite its increasing prominence in recent years due to the discoveries about the microRNA abilities as regulatory elements in the genome and association with severals diseases such as cancer and psychiatric disorders. The computational resources currently available for this purpose (four databases and one tool) are restricted to the analysis of SNPs in the 3UTR (UnTranslated Regions) of mRNAs, where the microRNAs typically bind in order to repress their translation. However, this is a simplification of the problem, since it is already known the gene transcription activation by microRNAs bound to its promoter region, increasing of the effectiveness of negative regulation of translation when microRNAs are bound to the coding region of the gene or binding of microRNA into non-coding RNAs. These resources are also limited to the identification of SNPs in the seed region of miRNAs, and therefore they can only identify sites creation or disruption. However, SNPs located outside this region can not only create and disrupt target sites but also interfere on the stability of miRNAs binding and therefore on the regulation effectiveness. Moreover, considering the target site length, more than one SNP can occur inside of a site and thus, the combination of these SNPs can have an even greater influence on the microRNA binding. Also, current resources do not display which alleles of SNPs or what combinations of them are causing which effect. Finally, these features are restricted to the Homo sapiens and Mus musculus species. This work presents the computational tool SIMTar (SNPs Interfering on MicroRNA Targets), developed to identify SNPs that alter miRNA target sites and fills the mentioned gaps. Finally, it is described an application of SIMTar on the analysis of 114 SNPs associated with schizophrenia, all of them being predicted interfering with miRNA target sites.

A presente pesquisa pretende compreender a ocupação dos grupos caçadorescoletores na região central do Estado de São Paulo, na Bacia do Rio Tietê, em seu médio curso. Através da análise de três sítios líticos, dois na região de Araraquara e um na região de Jaú, realizamos estudos intra e inter-sítios, além da comparação dos resultados com trabalhos já realizados nas áreas adjacentes e também com a literatura específica. Destacando uma abordagem regional, buscamos trabalhar questões como intensidade de material arqueológico, estratigrafia, o tamanho dos sítios, a distância entre eles, como se deu sua implantação na paisagem; identificar as áreas de atividades restritas e a tecnologia da indústria lítica. A partir desses resultados, como intuito final, lançamos hipóteses sobre possíveis relações de contato entre os sítios, como os grupos caçadores-coletores se aproveitaram do ambiente nessa região, percebendo assim, sua mobilidade no território, e o tempo de ocupação. / This research aims to understand the occupation of hunter-gatherers groups in the central region of São Paulo State, on Tietê River Basin, in its middle course. Through analysis of three lithic sites, two in the Araraquara Region and one in Jaú Region, we have done intra and inter-sites studies, beyond the comparison of results with work done in areas adjacent and also with the specific literature. Emphasizing a regional approach, we sought work issues such as intensity of archaeological material, stratigraphy, the size of sites, the distance between them, how occurred their settlement in landscape, identify the restricted areas activities and the technology of the lithic industry. From these results, we released hypotheses about possible relationships of contact between the sites, how hunter-gatherers groups took advantage of the environment in this region, realizing thus, their mobility in the territory, and the time of occupation.

Fatores de transcrição (FT) são proteínas que se ligam em sequências específicas e bem conservadas de nucleotídeos no DNA, denominadas sítios de ligação dos fatores de transcrição (SLFT), localizadas em regiões de regulação gênica conhecidas como módulos cis-reguladores (CRM). Ao reconhecer o SLFT, o fator de transcrição se liga naquele sítio e influencia a transcrição gênica positiva ou negativamente. Existem técnicas experimentais para a identificação dos locais dos SLFTs em um genoma, como footprinting, ChIP-chip ou ChIP-seq. Entretanto, a execução de tais técnicas implica em custos e tempo elevados. Alternativamente, pode-se utilizar as sequências de SLFTs já conhecidas para um determinado fator de transcrição e aplicar técnicas de aprendizado computacional supervisionado para criar um modelo computacional para tal sítio e então realizar a predição computacional no genoma. Entretanto, a maioria das ferramentas computacionais existentes para esse fim considera independência entre as posições entre os nucleotídeos de um sítio - como as baseadas em PWMs (position weight matrix) - o que não é necessariamente verdade. Este projeto teve como objetivo avaliar a utilização de gramáticas regulares estocásticas (GRE) como técnica alternativa às PWMs neste problema, uma vez que GREs são capazes de caracterizar dependências entre posições consecutivas dos sítios. Embora as diferenças de desempenho tenham sido sutis, GREs parecem mesmo ser mais adequadas do que PWMs na presença de valores mais altos de dependência de bases, e PWMs nos demais casos. Por fim, uma ferramenta de predição computacional de SLFTs foi criada baseada tanto em GREs quanto em PWMs. / Transcription factors (FT) are proteins that bind to specific and well-conserved sequences of nucleotides in the DNA, called transcription factor binding sites (TFBS), contained in regions of gene regulation known as cis-regulatory modules (CRM). By recognizing TFBA, the transcription factor binds to that site and positively or negatively influence the gene transcription. There are experimental procedures for the identification of TFBS in a genome such as footprinting, ChIP-chip or ChIP-Seq. However, the implementation of these techniques involves high costs and time. Alternatively, one may utilize the TFBS sequences already known for a particular transcription factor and applying computational supervised learning techniques to create a computational model for that site and then perform the computational prediction in the genome. However, most existing software tools for this purpose considers independence between nucleotide positions in the site - such as those based on PWMs (position weight matrix) - which is not necessarily true. This project aimed to evaluate the use of stochastic regular grammars (SRG) as an alternative technique to PWMs in this problem, since SRGs are able to characterize dependencies between consecutive positions in the sites. Although differences in performance have been subtle, SRGs appear to be more suitable than PWMs in the presence of higher base dependency values, and PWMs in other cases. Finally, a computational TFBS prediction tool was created based on both SRGs and PWMs.

A fosforilação de proteínas é o tipo de modificação pós-traducional mais recorrente nas vias de sinalização, desempenhando papel central numa vasta gama de eventos celulares. Um completo entendimento das circunstâncias que coordenam o evento de fosforilação permanece como um desafio para a ciência, a despeito do crescente número de abordagens e estudos realizados no assunto. Um mecanismo largamente descrito e aceito como essencial para coordenar a fosforilação de proteínas é a existência de sequências de aminoácidos que facilitam a fosforilação, conhecidos como consensos de fosforilação. Nesse modelo, cada proteína quinase reconhece sítios de fosforilação se os mesmos estiverem inseridos em uma sequência específica de resíduos na estrutura primária do substrato. Porém, com o crescente volume de dados sobre fosforilação, é possível notar a existência de sítios que são validados experimentalmente como fosforilados por uma determinada proteína quinase, que não apresentam o consenso de fosforilação. Neste trabalho, foi testada e comprovada a hipótese de que estes sítios de fosforilação sem consenso sequencial apresentam resíduos localizados em regiões da estrutura terciária adjacentes ao sítio de fosforilação, cuja as características estereoquímicas mimetizam um peptídeo substrato contendo o consenso de fosforilação. Para essa avaliação, utilizando substratos da PKA, foi constatado que mais de 90% dos sítios de fosforilação que não apresentam o consenso na estrutura primária, apresentam essa disposição na estrutura terciária. Resíduos distantes na estrutura primária se apresentam próximos espacialmente na estrutura tridimensional, em uma conformação semelhante a de um sítio com o consenso de fosforilação. Com isso nós propomos a existência de sítios conformacionais de fosforilação. Para confirmar que esses sítios conformacionais poderiam ser cruciais no reconhecimento do substrato, foram construídos modelos da interação da proteína quinase com os substratos, visando demonstrar a viabilidade da interação dos resíduos formadores do consenso conformacional com a proteína quinase de maneira análoga a de um substrato com o consenso de fosforilação. Para a comprovação experimental do fenômeno, foi utilizado o modelo de fosforilação da -Tubulina, no qual foi constatada uma fosforilação no resíduo T253 que depende da atuação dos resíduos K163 e K164 para a interação com a proteína quinase, confirmando a coerência do modelo proposto. Diante da novidade da proposta, dos estudos computacionais feitos e da validação conseguida, torna-se clara a relevância de se estudar a estrutura tridimensional dos substratos de fosforilação, não só como uma forma de aprofundar os conhecimentos gerais na área de fosforilação, mas também como uma alternativa com potencial de ser explorada no desenvolvimento de novas tecnologias / Protein phosphorylation is the most frequent type of post-translational modification in signaling pathway, developing a key role in a wide range of cell events. The full understanding of the circumstances that coordinate the phosphorylation event remains a challenge for science, despite the growing number of approaches and studies on the subject. A broadly described and accepted mechanism as essential for the coordination of protein phosphorylation is the existence of amino acids sequences that contribute to phosphorylation occurrence, known as phosphorylation consensus. In this model, each protein kinase is able to recognize phosphorylation sites inserted in a specific sequence on the primary structure. However, as the data about phosphorylation sites increases, it is possible to notice that there are sites that are validated experimentally as phosphorylated by a particular protein kinase, which do not have the consensus phosphorylation. In this work, it was tested and proved that phosphorylation sites without the sequence consensus presents anchors residues, that are close to the phosphorylation site on the tertiary structure, creating a structural conformation that mimics the stereochemical features of a substrate peptide containing the phosphorylation consensus. For this evaluation, using substrates of PKA, it was found that more than 90% of phosphorylation sites that have no consensus on the primary structure, presented this kind of disposition on the tertiary structure. Distant residues in the primary structure are spatially close on the three-dimensional structure, in a conformation similar to a phosphorylation site containing the consensus. Thus we proposed the existence of conformational phosphorylation sites. To confirm that these conformational sites could be crucial in substrate recognition, it was built kinase-substrate models, aiming to demonstrate the feasibility of residues forming the conformational consensus on the substrate to interact with the kinase analogously to a substrate with consensus phosphorylation. For experimental verification of this phenomenon, we used the phosphorylation model of -Tubulin, in which we observed a phosphorylation at residue T253 that depends of residues K163 and K164 to interact with the protein kinase, confirming the consistency of proposed model. Faced with the novelty of the proposal, the computational data and the experimental validation, it becomes clear the importance of studying the three dimensional structure of phosphorylation sites, not only as a way of achieving deeper knowledge on phosphorylation field, but also as a potential prospect to be explored on the development of new technologies

Au début de notre ère, les hautes terres du sud du Brésil furent occupées par des peuples précoloniaux qui édifièrent de grandes constructions en terre sur le sol - tels que monticules funéraires, dépôts de terre, murs, remblais, terrassements - et sous le sol - les structures souterraines et semi-souterraines. Dans le but d'obtenir davantage de données et de mieux comprendre le mode de vie de ces populations, ce travail s'est basé sur l'approche de l'archéologie du paysage lors des fouilles entreprises dans l'ensemble des structures édifiées du site RS-AN-03 et de la prospection archéologique dans une zone pilote de 1 500 km² dans la région de Bom Jesus, située dans l'État le plus méridional du Brésil. Envisageant le paysage comme un participant actif dans les actions sociales humaines, cette approche a donné à l'archéologie des hautes terres brésiliennes un nouveau support interprétatif. Elle a également permis d'élaborer un modèle de comportement territorial à partir des analyses des niveaux intrasite, intersite et régional, ainsi qu'un nouveau discours narratif sur l'occupation humaine précoloniale. Établi à partir du constat d'expansion de la forêt d'araucarias sur un paysage de champs, concomitante de l'expansion et de la fixation des groupes humains vers 1 500 avant J.C. environ, ce discours met en évidence une dynamique socio-environnementale sur le Planalto das Araucárias, un aspect anthropique du paysage. La concentration élevée des ressources disponibles et assurées annuellement a favorisé la concentration de personnes, qui construisirent des villages et de grands hameaux à caractère permanent et constituèrent des sociétés complexes, hiérarchisées, avec des territoires délimités et protégés. / The highlands in southern Brazil were settled around the beginning of our era by precolonial peoples who built large earth buildings on the ground in the form of small burial hills, earth deposits, walls, landfills, terraces, in addition to building underground and semiunderground structures. In order to get more information and better understand the way of life of these populations, the landscape archeology approach was used to make diggings in the set of buildings on site RS-AN-03 and on the archeological survey conducted at a pilot area of 1,500 Km² located in Bom Jesus in the southernmost Brazilian state. This approach, which views the landscape as an active player in human social actions, provided a new interpretative contribution to the archeology of Brazilian highlands, enabling the design of a territory behavior model based on the analyses performed within sites, across sites and at the regional level and a new narrative discourse on pre-colonial human settlements. This discourse, made from the realization of the expansion of araucaria forecast on a grassland landscape that took place together with the expansion and settlement of human groups around 1,500 BC shows evidence of a social-environmental dynamics at the araucaria plateau, a landscape anthropogenization. The high concentration of resources available and ensured all year round enabled the concentration of people who built permanent towns and larges villages and constituted complex hierarchized societies that kept their territories delimited and protected.

Au début de notre ère, les hautes terres du sud du Brésil furent occupées par des peuples précoloniaux qui édifièrent de grandes constructions en terre sur le sol - tels que monticules funéraires, dépôts de terre, murs, remblais, terrassements - et sous le sol - les structures souterraines et semi-souterraines. Dans le but d'obtenir davantage de données et de mieux comprendre le mode de vie de ces populations, ce travail s'est basé sur l'approche de l'archéologie du paysage lors des fouilles entreprises dans l'ensemble des structures édifiées du site RS-AN-03 et de la prospection archéologique dans une zone pilote de 1 500 km² dans la région de Bom Jesus, située dans l'État le plus méridional du Brésil. Envisageant le paysage comme un participant actif dans les actions sociales humaines, cette approche a donné à l'archéologie des hautes terres brésiliennes un nouveau support interprétatif. Elle a également permis d'élaborer un modèle de comportement territorial à partir des analyses des niveaux intrasite, intersite et régional, ainsi qu'un nouveau discours narratif sur l'occupation humaine précoloniale. Établi à partir du constat d'expansion de la forêt d'araucarias sur un paysage de champs, concomitante de l'expansion et de la fixation des groupes humains vers 1 500 avant J.C. environ, ce discours met en évidence une dynamique socio-environnementale sur le Planalto das Araucárias, un aspect anthropique du paysage. La concentration élevée des ressources disponibles et assurées annuellement a favorisé la concentration de personnes, qui construisirent des villages et de grands hameaux à caractère permanent et constituèrent des sociétés complexes, hiérarchisées, avec des territoires délimités et protégés. / The highlands in southern Brazil were settled around the beginning of our era by precolonial peoples who built large earth buildings on the ground in the form of small burial hills, earth deposits, walls, landfills, terraces, in addition to building underground and semiunderground structures. In order to get more information and better understand the way of life of these populations, the landscape archeology approach was used to make diggings in the set of buildings on site RS-AN-03 and on the archeological survey conducted at a pilot area of 1,500 Km² located in Bom Jesus in the southernmost Brazilian state. This approach, which views the landscape as an active player in human social actions, provided a new interpretative contribution to the archeology of Brazilian highlands, enabling the design of a territory behavior model based on the analyses performed within sites, across sites and at the regional level and a new narrative discourse on pre-colonial human settlements. This discourse, made from the realization of the expansion of araucaria forecast on a grassland landscape that took place together with the expansion and settlement of human groups around 1,500 BC shows evidence of a social-environmental dynamics at the araucaria plateau, a landscape anthropogenization. The high concentration of resources available and ensured all year round enabled the concentration of people who built permanent towns and larges villages and constituted complex hierarchized societies that kept their territories delimited and protected.