Texte remanié de: Habilitationsschrift--Evangelisch-Theologische Fakultät--Tübingen--Eberhard-Karls-Universität, 2006. / Bibliogr. p. 569-618.

Dissertation--Pontificia università gregoriana, 2004. / Bibliogr. p. 483-511.

Còpia digital de l'exemplar imprès de la tesi dipositat a la Biblioteca del Campus Mundet / Una de las ventajas del estudio sistemático del modelo científico de toda teoría o escuela es que hace consciente y relativiza los axiomas y postulados que se utilizan como punto de partida, permitiéndonos, en alguna proporción, llegar a los orígenes sobre los cuales se basan las mencionadas teorías y escuelas, y quitar el carácter absolutista con el cual se plantean tales principios y axiomas. De aquí se da un paso insensible y necesario al estudio de los modelos como prolongación de las experiencias de la vida cotidiana, con lo cual no sólo entramos en el terreno de la sociología del conocimiento, sino que, además, nos abrimos a la perspectiva de una "investigación de la investigación”. El empleo de modelos como soportes del pensamiento teórico y como fuentes de inspiración para subsecuentes investigaciones se ha mostrado y se muestra cada vez más importante, si no indispensable. No obstante, hay que hacer una observación aplicable no sólo a ellos, sino también, en cierto sentido, a las técnicas y a las teorías. Se trata de un problema de búsqueda operativa, que concierne a la evolución sufrida por estos tres aspectos de la ciencia sucesiva y paralelamente con los progresos del conocimiento referido a los objetos y los fenómenos que de ellos dan representación inteligible o que de ellos podemos alcanzar. Esta evolución no siempre puede ser continua, ni progresar a pasos sucesivos, sino que, eventual y oportunamente, hay que hacer intervenir en este proceso una mutación importante, aplicando principios nuevos. Ahora bien, ¿en qué circunstancias se decidirá realizar tal revisión? Si la decisión es demasiado precoz, el nuevo modelo puede resultar menos útil que el antiguo, convenientemente renovado; y si es demasiado tardía, es decir, si continuamos aferrados a las fórmulas tradicionales, corremos el riesgo de que la investigación se esterilice. En resumen, la metodología basada en el concepto de modelo puede constituirse en un eficaz punto de apoyo para una reflexión sobre los modos peculiares de integración y dinámica de lo teorético y lo empírico en la marcha del conocimiento científico. En esta tesis, se empieza presentando (en la Segunda Parte) una mínima base conceptual de la movilidad social, la indispensable para que en los capítulos sucesivos puedan abordarse las bases metodológicas para su estudio, una derivación de su sistema formal, y sus métodos de análisis estadístico. En la Sexta Parte se describen y discuten los modelos de movilidad social más representativos desarrollados en los últimos años. Y en la Séptima, después de un ensayo crítico de los métodos utilizados en su estudio, formularé un modelo de comportamiento humano, aplicable a la movilidad social, a través de distintas facetas complementarias, y cuya comprobación dejo esbozada y preparada para futuros investigadores. No quiere ello decir, lógicamente, que mi objetivo sea el adentrarme en el campo citado de la movilidad social; únicamente me circunscribiré en él en la medida en que, como marco y base teórica y empírica del modelo, será el punto de apoyo sobre el cual pueda construirlo, y completarlo con la conjugación de los diferentes aspectos de tipo representacional, teorético e imaginario, como componentes de cualquier modelo empírico, y además los causales. La elección de este campo de aplicación obedece a un doble motivo: En primer lugar, la movilidad social es, siempre lógicamente en una sociedad estratificada -ya que de lo contrario no existiría-, el cambio a través del tiempo, mientras que la mayoría de los estudios sociológicos tienden a ignorarlo, olvidando que se trata de un proceso por el cual los individuos se pueden mover en una estructura social, y en el que la estructura puede también transformarse. Ciertamente, los estudios de procesos a través del tiempo no son frecuentes, y a menudo falta la terminología adecuada para describir estos fenómenos de cambio, a la vez que se presentan limitaciones impuestas por los métodos de instantáneas del momento para la obtención de datos. En consecuencia, aparece una grave dificultad metodológica, y, por ello, acudimos a los modelos como ancla de salvación que nos permita estudiarlos en su consubstancial dimensión temporal, y de acuerdo con la "dirección" de este tiempo. En segundo lugar, se trata de un campo de investigación absolutamente nuevo en España, tanto en lo que se refiere a la teoría de los modelos como en el área de la movilidad social. Buena prueba de ello lo constituye el bajísimo porcentaje (no llega al 3 %) de referencias bibliográficas en castellano, y aun teniendo en cuenta que en su casi totalidad éstas se tratan de traducciones o de autores hispanoamericanos. Considero que vale la pena estimular y apoyar este estudio, en parte exploratorio, que se nos sugiere, y, por tanto, lo he tomado como núcleo en la realización de mi Tesis Doctoral. (Texto adaptado de la Introducción de la Tesis)

Còpia digital de l'exemplar imprès de la tesi dipositat a la Biblioteca de la Facultat de Medicina / La distinción de diferentes formas o compuestos de bilirrubina se ha basado durante mucho tiempo en algunas particularidades de la diazoreacción que sirve para detectar la presencia del pigmento y para determinarlo cuantativamente por colorimetría. En los últimos lustros han sido introducidas algunas técnicas de análisis cromatográfico que han permitido separar distintas fracciones de bilirrubina, pero se sigue recurriendo a la diazorreacción para caracterizarlas y distinguirlas. En 1913, Hijmans Van den Bergh y Snapper introdujeron la reacción diazoica para la determinación cuantitativa de la bilirrubina en el suero, usando etanol con el fin de eliminar las proteínas y obtener un medio homogéneo, en el que fueran solubles la bilirrubina y el agente acoplante. Unos años más tarde Van den Bergh y Müller descubrieron, accidentalmente, que el alcohol no es necesario para el desarrollo del color cuando la reacción se realiza en la bilis y en ciertos sueros ictéricos, y describieron dos tipos de reacción: la “reacción directa", caracterizada por ocurrir en ausencia de alcohol, inmediatamente antes de los 30 segundos, y alcanzando rápidamente la máxima intensidad, y la "reacción indirecta", en la que el color, en ausencia de alcohol, tarda en aparecer de 2 a 4 minutos o incluso más tiempo y alcanza la intensidad máxima muy lentamente. Investigaciones posteriores condujeron a nuevas subdivisiones, ya que se distinguieron tres subtipos de "reacción directa": la inmediata, la retardada y la bifásica. No obstante, como destaca Witt, la diferenciación entre ellas es muy forzada; en realidad todos los sueros, incluso los que se consideran de reacción indirecta típica, pueden dar, sin necesidad de añadir alcohol, una ligera coloración que se inicia después de media hora, una hora o más tiempo, según los casos, y se intensifica lentamente, alcanzando su máxima intensidad en varias horas, hasta 24 en algunos casos (Katznelson, 1920). Las únicas disoluciones con una reacción verdaderamente negativa son las soluciones coloidales acuosas de bilirrubina pura, que no reaccionan aunque se añada alcohol o cualquier otra sustancia. Como resultado de estas investigaciones y las realizadas más adelante, se han descrito diversos "agentes acoplantes" capaces de acelerar la reacción diazoica y de convertir en “directa" la reacción “indirecta" de ciertos sueros y de las disoluciones puras de bilirrubina. Entre ellos se encuentran los alcoholes y otros disolventes orgánicos (acetona, piridina), ciertos ácidos orgánicos (acético glacial, acetoacético, butírico y cítrico), algunas sales de ácidos débiles (acetato sódico, benzoato sódico, salicilato sódico), los ácidos y las sales biliares, y diversas sustancias como cafeína, urea, acetamina y antipirina. En algunos casos el efecto acelerador o acoplante puede ser atribuido a modificaciones del pH, a acciones físicas facilitadoras de la solubilidad de la bilirrubina o a la formación de compuestos moleculares más fácilmente solubles; pero en otros casos, el mecanismo de acción permanece sin explicar. Además, se han encontrado algunos compuestos (ácido ascórbico, cisteína y glutation) capaces de actuar en forma contraria, inhibiendo la reacción diazoica y se ha comprobado que ciertos iones, aniones y cationes, ejercen también una considerable influencia, generalmente aceleradora, sobre la diazorreacción. (Texto extraído y adaptado de la Tesis)

La infección por el virus hepatitis C (VHC) y por el virus de la Inmunodeficiencia humana tipo I (VIH) constituyen un importante problema de salud a nivel mundial. Los niños hijos de madres infectadas por el VIH están expuestos a combinaciones de fármacos antirretrovirales (ARV) durante el período prenatal y perinatal. A pesar del beneficio obtenido del uso de ARV para la prevención de la transmisión vertical, se desconoce el impacto que pueden tener en el en el desarrollo neuropsicológico de los niños sanos expuestos a ARV. En el caso del VHC, el riesgo de transmisión vertical es mucho menor. A pesar de que están disponibles nuevos antivirales para curar la infección están contraindicados durante el embarazo. Las madres de estos pacientes comparten características sociodemográficas y antecedentes de consumo de tóxicos durante el embarazo. Son escasos los estudios en pacientes pediátricos sanos hijos de madres con infección por el VIH o por el VHC que valoren el funcionamiento cognitivo global y específico y el rendimiento escolar de esta población de niños. Objetivo. Describir el funcionamiento cognitivo y conductual global en una población de niños sanos expuestos prenatalmente a VIH o VHC a los 6-8 años y su relación con las variables relacionadas con la gestación y nacimiento y las variables socioeconómicas y sociodemográficas. Determinar el impacto del funcionamiento neuropsicológico en el rendimiento escolar cuatro años después de la valoración neuropsicológica. Sujetos y métodos. Se incluyeron 115 niños sanos nacidos de madres infectados por el VIH (78,3 %) o por el VHC (21,3%). Se realizó una exploración neurocognitiva amplia evaluando tanto el funcionamiento cognitivo global como el funcionamiento cognitivo específico. Se administraron cuestionarios de conducta a padres y se valoró el rendimiento académico a los 4 años de realizar la exploración neuropsicológica. Se registraron una serie de variables clínicas relacionadas con la gestación y nacimiento y con las variables socioeconómicas y sociodemográficas. Para estudiar la adecuación de las agrupaciones factoriales propuestas se llevó a cabo un análisis factorial confirmatorio (AFC). Se utilizó como método de clasificación el análisis de clases latentes (ACL). Adicionalmente, permitió incluir covariables. Resultados. Los sujetos de la muestra de estudio siguen una distribución normal en cuanto a los resultados del cociente intelectual. En cuanto al funcionamiento cognitivo específico, una vez eliminados los tres sujetos con puntuaciones inferiores a 70, identificamos tres clústeres de pacientes: perfil cognitivo alto (PCA) (17,9%), perfil cognitivo medio (PCM) (57,1 %) y perfil cognitivo bajo (PCB) (25%). El PCB tenía un perfil heterogéneo evidenciando resultados más bajos en lenguaje, visoconstrucción y en algunas Funciones ejecutivas (control atencional y establecimiento de objetivos), además de presentar más síntomas de conducta externalizante. La probabilidad de tener dificultades escolares a los 4 años es significativamente diferente según el clúster. La probabilidad es de cero para los niños del PCA y del 7% en aquellos de PCM pero se dispara hasta el 30% en los de PCB. En el análisis multivariante, los niños procedentes de familias con un bajo nivel económico tienen una probabilidad 31 veces mayor (odds ratio 31,09); IC 95%: 2,52-382,89) de pertenecer al PCB vs al PCA y 11 veces mayor (odds ratio 11,37; IC 95%: 2,00-65,78) de pertenecer al PCB vs al PCM. Conclusiones.La exposición a fármacos antirretrovirales durante la gestación y el periodo neonatal no determina una alteración en el funcionamiento neurocognitivo. Una situación socioeconómica baja es un factor de riesgo de presentar dificultades en funciones cognitivas específicas, más problemas de conducta externalizante y más dificultades en el rendimiento académico. / Infection with the hepatitis C virus (HCV) and infection with the human immunodeficiency virus type I (HIV) are a major health problem worldwide.Children of mothers infected with HIV are exposed to combinations of antiretroviral drugs (ARVs) during the prenatal and perinatal periods.In spite of the benefits derived from the use of ARVs in order to prevent vertical mother-to-child transmission, the impact of exposure to the ARVs on the neuropsychological development in healthy children is still unknown. In the case of HCV, the risk of vertical transmission is much lower. Even when new antivirals are currently available as a cure for this type of infection, they are contraindicated for use during pregnancy. Mothers of these patients share sociodemographic characteristics and a history of drug and alcohol abuse during pregnancy. There are very few studies about healthy paediatric patients from mothers with HIV or HCV to assess both the overall and specific cognitive functioning, aswell asthe school performance of this population of children. Objectives • To describe the overall cognitive and behavioural functioning within a population of healthy children aged 6-8 who had been prenatally exposed to HIV or HCV, and their relationship with the variables related to pregnancy and birth, as well as to their socioeconomic and sociodemographic variables. To determine the impact of neuropsychological functioning in these children’s school performance 4 years after the neuropsychological assessment. Subjects and methods This study included 115 healthy children born from mothers infected with HIV (78,3 %) or HCV (21,7%). A wide neurocognitive examination was conducted to evaluate both the global cognitive functioning and the specific cognitive functioning. Behavioural questionnaires were administered to parents, and the academic performance of these children was assessed 4 years after the neuropsychological examination had been conducted. Besides, sociodemographic, socioeconomic and gestational variables were collected. A confirmatory factor analysis(CFA) was also conducted in order to study the adequacy of these factor groups. Latent class analysis(LCA) was used as a method of classification. Additionally, the LCA afforded the opportunity to include covariates. Results As far as the global cognitive functioning is concerned, the subjects studied follow a normal distribution throughout the results of the IQ test. Concerning their cognitive functioning, we were able to identify three clusters of patients: 17% with a high cognitive profile (HCP), 57,1% with a medium cognitive profile (MCP) and 25% with a low cognitive profile (LCP). The LCP cluster showed a heterogeneous profile, displaying lower scores on language tests, in visuoconstruction and in some executive functions (attention control and goal setting), in addition to presenting more symptoms of externalizing behaviour.The probability for these 4-year-old school children to have academic difficulties is significantly different depending on each cluster. There is a zero probability for HCP children and a 7% probability for MCP children, but the percentage shoots up to 30% in LCP children. On a multivariate analysis, children from lower socioeconomic families have a 31% larger probability (odds ratio 31,09); IC 95%: 2,52-382,89)of belonging to LCP vs. HCP groups. Socioeconomic status was the only risk factor identified within the LCP group. Similarly, The probability of belonging to LCP vs. MCP groups is estimated to be 11 times larger (odds ratio 11,37; IC 95%: 2,00-65,78). Conclusions The safety of prenatal and neonatal ARV use has been supported. Low socioeconomic status is a risk factor for presenting difficulties in specific cognitive functions and externalizing behaviour problems. Subjects included in this group present greater difficulties in their academic performance.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) logra mejor supervivencia que la quimioterapia en los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de alto riesgo. El principal obstáculo para el éxito del trasplante es la recaída y la remisión completa morfológica pre-trasplante es el factor pronóstico principal para la supervivencia libre de recaída (SLR). La presencia de enfermedad mínima residual (EMR) en médula ósea previa al trasplante, medida mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ha demostrado ser un factor independiente de menor SLR en niños con LLA. La citometría de flujo multiparamétrica (CFM) es una técnica ampliamente utilizada para detectar inmunofenotipos anómalos en el estudio de diagnóstico inicial de la LLA así como para su monitorización a lo largo del tratamiento. En varios estudios se comparan las técnicas de PCR y CFM concluyendo que ambas son complementarias. El objetivo de esta tesis es determinar si existe relación entre la presencia de EMR medida mediante CFM previa a un alo-TPH en niños con LLA y los resultados post-trasplante; se estudiaran también, otros factores pre y postrasplante asociados a recaída y mortalidad. La EMR fue cuantificada mediante CFM previamente a un alo-trasplante en 80 niños con LLA (rango: 6 meses-19 años). De acuerdo con el nivel de EMR detectado, los pacientes se dividieron en 2 grupos: el grupo EMR-positiva (n= 25) con presencia de blastos igual o mayor de 0,01% respecto a la población total de células y el grupo EMR-negativa (n=55) con menor de 0,01% de blastos. La SLR en el grupo completo a los 3 años postrasplante fue del 72% siendo la supervivencia global (SG) del 51%. La SLR en el grupo con EMR positiva fue del 50% comparada con el 80 % del grupo EMR negativa (Log Rank 9,5; p=0,002). La SG global en el grupo de EMR positiva fue del 30% comparada con el 59% del grupo EMR positiva (Log Rank 6,5; p=0,01). La presencia de EMR pretrasplante medida mediante CFM identificó a un grupo de pacientes con 5,5 veces mayor riesgo de recaer y 3,4 veces de fallecer, confirmándose la importancia de su presencia previa al trasplante así como la validez de la prueba para su identificación. El análisis bivariado realizado mostró que el uso de radioterapia y la presencia de EICH aguda postrasplante fueron factores protectores de recaída, y en el caso de la EICH aguda, también de mortalidad. La SLR a los 3 años postrasplante en los que no presentaron EICHa fue del 36%, en los de grado I-II del 79% y III-IV del 81%. La SG a los 3 años postrasplante en los que no presentaron EICHa fue del 23 %, en los de grado I-II del 56 % y III-IV del 57%. Al estratificar por EMR se observa, que la presencia de EICH agudo favorece más a los pacientes con EMR positiva pre-trasplante. En relación con los estudios de seguimiento postrasplante, se objetivó que los pacientes que presentaron EMR positiva medida mediante CFM recayeron más que en los que se mantuvo negativa, 88% vs 17%. En este trabajo los estudios de quimerismo postrasplante no ofrecieron datos con valor clínico en relación a la recaída. Se requieren más estudios para definir nuevos protocolos para el subgrupo de pacientes que presentan EMR positiva previa al trasplante. También, se deberá investigar en la valoración de la EMR y quimerismo postrasplante como factores pronóstico de recaída y qué actitud tomar ante sus resultados. / Outcomes with allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (allo-HST) are better than with chemotherapy in children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia (ALL). The main drawback to successful transplant is relapse. The major prognostic factor for long-term relapse-free survival (RFS) is complete morphological remission prior to transplant. Minimal residual disease (MRD) in bone marrow pre-transplant, measured by polymerase chain reaction (PCR) techniques, has proved to be an independent factor of relapse post-transplant and consequently shorter survival in children with ALL. Multiparametric flow cytometry (MFC) is widely used to detect anomalous immunophenotypes in the diagnostic work-up of ALL and its monitoring throughout treatment. Several studies concluded that PCR and MFC are complementary. This thesis aimed to ascertain whether a relationship exists between MRD prior to allo-HST in children with ALL measured by MFC and outcome, assessed as RFS and overall survival (OS). Furthermore, other pre- and post-transplant factors associated with survival were studied. MRD was quantified by MFC prior to allo-HST in 80 children with ALL (age range: 6 months-19 years). According to the MRD level detected, patients were divided into two groups: MRD- positive (n=25) with blast cells ≥ 0.01% compared with total cell population, and MRD-negative (n=55) with blast cell < 0.01%. RFS at 3 years post-transplant was 72%, with OS 51%. RFS in the MRD-positive group was 50% versus 80% in the MRD-negative group (Log Rank 9.5; p=0.002). OS in the MRD-positive group was 30% versus 59% in the MRD-negative group (Log Rank 6.5; p=0.01). The presence of MRD pre-transplant measured by MFC identified a group of patients with a 5.5- fold greater risk of relapse and 3.4-fold of death, which confirmed the importance of its presence prior to transplant and the validity of the test for its identification. Bivariate analysis showed the use of radiotherapy during conditioning and the presence of acute graft-versus-host disease (aGvHD) post-transplant to be protective factors against relapse and, in the case of aGvHD, also mortality. EFS at 3 years post-transplant was 36% in patients without aGvHD, 79% in those with grades I to II and 81% in those with III to IV. OS at 3 years post-transplant was 23% in patients without aGvHD, 56 % in those with grades I to II and 57 % in those with III to IV. When patients were stratified by MRD, aGvHD favored more those with positive MRD pre-transplant. Regarding post-transplant follow-up studies, patients with positive MRD measured by MFC relapsed less than those who remained negative: 87% versus 17%. This work did not show that chimerism studies post-transplant offered relapse-related data of clinical value. Further studies are required to define new protocols for the subgroup of patients with MRD positive prior allo-HST. Furthermore, MRD and chimerism post-transplant should be assessed as prognostic factors of relapse and their interpretation used as a basis for follow-up.

Aquest estudi mostra els efectes d’una intervenció psicològica amb entrenadors de vela infantil- classe Optimist, que combina un programa d’assessorament en grup per millorar l’estil de comunicació i el clima motivacional (MAC) amb un programa d’assessorament personalitzat a cada entrenador (PAPE). Prèviament es realitza un estudi pilot per adaptar el Coaching Behaviour Assessment System (CBAS) com a instrument per avaluar els efectes del programa d’assessorament amb entrenadors d’Optimist. Els principals resultats indiquen que el disseny plantejat en aquest estudi permet analitzar de forma independent els canvis produïts per cada programa i permeten constatar que el programa de grup MAC és eficaç per millorar algunes conductes, especialment les respostes davant els errors i, en menor mesura, davant els encerts. Els resultats també indiquen que els efectes del programa personalitzat PAPE són superiors als induïts per MAC, i que el disseny permet ajustar la intervenció PAPE a les necessitats de cada entrenador en funció dels canvis induïts ja per MAC. Globalment, els resultats indiquen una clara millora de l’estil de comunicació de quatre dels cinc entrenadors d’Optimist participants i també mostren efectes favorables en les variables psicològiques dels regatistes, analitzades de forma complementària: motivació intrínseca, compromís, clima motivacional percebut pels regatistes, percepció de l’estil de comunicació del seu entrenador, i també mostren efectes en l’autopercepció conductual dels entrenadors. / This study shows the effects of a psychological intervention to children’s sailing coaches of optimist class. The intervention combines a group assessment programme to improve the communication style and the motivational climate (MAC) with a personalised coach intervention (PAPE). Previously, a pilot study has been carried out in order to adapt the Coaching Behaviour Assessment System (CBAS) as the tool to evaluate the effects of personal intervention programmes with children’s sailing coaches of the optimist class. The results indicate that the design of this this study allows an analysis of the effects of each programme independently (MAC and PAPE). It also enables us to confirm the efficacy of MAC on the coach communication style, especially taking into consideration adequate responses after mistakes and, to a lesser extent, after successes. Results also reveal that the effectiveness of the personalised intervention (PAPE) was more salient than MAC and indicate that this design allows suiting the personalised programme to the needs of each coach after the changes in the group intervention (MAC). Globally, the study results indicate that the effects of the psychological intervention were positive in four of the five coaches participating. Furthermore, in complementary data, it reflects positive effects on the psychological variables of the athletes: intrinsic motivation, commitment, motivational climate, perception of their coach behaviour, and also on the self-behavioural perception of the coaches.

Tesi realitzada conjuntament amb el Dept. Psiquiatria i Psicobiologia Clínica / La fluoxetina (FLX) fue el primer inhibidor de la recaptación de la serotonina (ISRS) disponible para el uso clínico, en la mayoría de países. Actualmente es el único ISRS aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), como tratamiento del Trastorno Depresivo (moderado a severo) (TDM) en niños a partir de 8 años, en los que el tratamiento psicológico no ha sido efectivo. Es un fármaco también utilizado en población infanto-juvenil para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) y el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC). A pesar de su utilidad, un 30-40% de los pacientes no responden de forma suficiente al tratamiento. La respuesta a FLX está modulada por distintos polimorfismos genéticos. A nivel farmacocinético las principales proteínas implicadas son el CYP2D6, CYP2C9 y la glicoproteína P. Las diferencias en la actividad de estas proteínas que actúan en el metabolismo o el transporte de la FLX podrían jugar un papel en la gran variabilidad interindividual en cuanto a concentraciones plasmáticas y efectos adversos al fármaco. En población infanto-juvenil son escasos los estudios sobre farmacogenética de los antidepresivos. HIPÓTESIS: La respuesta a fluoxetina está modulada por distintos polimorfismos genéticos, que regulan la actividad de diversos genes (CYP2D6, CYP2C9, ABCB1). Si se identifican podrán utilizarse como marcadores predictivos de respuesta al tratamiento. OBJETIVOS: 1)Estudiar si los niveles plasmáticos de fluoxetina se relacionan con la respuesta al tratamiento. 2) Estudiar si la variabilidad genética en los genes anteriormente descritos determina mejor o peor respuesta a fluoxetina en niños y adolescentes con TDM, TAG o TOC. 3) Evaluar la remisión/recuperación en una cohorte de pacientes seguidos durante 12m y diagnósticados de TDM y ver si se relaciona con la actividad de las proteínas CYP2D6, CYP2C9 y ABCB1 MÉTODOS: - Cohorte de 100 pacientes, edades comprendidas entre los 8 -17 años, diagnosticados de TDM, TAG o TOC, a quienes se les ha preescrito fluoxetina. - En las semanas 0, 8 y 12 se evaluará la clínica mediante escalas. En las semanas 8 y 12 obtención de muestra sanguínea para valorar niveles plasmáticos de fluoxetina. A partir de sangre de la semana 8 se extraerá el ADN que servirá para el estudio de los polimorfismos anteriormente detallados. - A los 12m se volverá a evaluar mediante escalas y entrevista clínica a aquellos pacientes diagnósticados TDM. RESULTADOS: Las concentraciones plasmáticas de la fracción activa en población infantil y juvenil (207 ± 159ng/ml) fueron similares a las recomendadas como rango terapéutico en adultos (120–300ng/ml). No correlación significativa entre FLX+NORFLX/dosis y mejoría clínica. Los efectos secundarios más frecuentes fueron somnolencia (17,6%), astenia (12,2%) e inatención (6,8%). No correlación significativa entre FLX+NORFLX/dosis y efectos secundarios (escala UKU) ni en la S8 (r=0,067, p=0,568) ni en la 12 (r=0.125, p=0.307). Las variantes genéticas en el CYP2D6 y CYP2C9 no parecen tener ningún efecto en la mejoría clínica, como se ha evidenciado en población adulta.De hecho, se ha descrito que las concentraciones plasmáticas no tienen relación con respuesta a tratamiento, lo que sugiere que puede ser que no estén relacionadas con las concentraciones intra-cerebrales de los antidepresivos y con la eficacia clínica.En cambio, la gp-P al ser clave en el paso de ntidepresivos en la BHE si podria influir en la respuesta clínica. El polimorfismo no sinónimo de G2677T del ABCB1 está asociado a la mejoría clínica después del tratamiento con FLX. No existe asociación entre las variantes genéticas del CYP2D6, CYP2C9 y la remisión/recuperación del TDM ni con conducta suicida. Respecto a los polimorfismos del ABCB1, a pesar de su asociación con respuesta a tratamiento, no asociación a remisión/recuperación ni con conducta suicida. / In most countries, fluoxetine (FLX) was the first selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) to become available for clinical use. It is currently used for the treatment of major depression disorder (MDD), obsessive compulsory disorder (OCD) and generalized anxiety disorder (GAD) in children and adolescent population. Although FLX is the first-line treatment, 30-40% of the patients do not show a significant response. Differences in fluoxetine response may be influenced by certain genes that are involved in the drug’s pharmacogenetics. Most pharmacogenetic studies have focused on investigating genes related to pharmacokinetics like CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1. HYPOTHESIS: FLX response is modulated by different genetic polymorphisms like CYP2D6, CYP2C9 or ABCB1 genes. Genetic polymorphisms could be used to personalize psychiatric treatments based on genetic profiles. AIMS: 1) to study the relationship between FLX plasmatic concentrations and clinical improvement. 2) To evaluate the influence of CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1 genotypes on the steady-state plasma concentrations of fluoxetine and (S)-norfluoxetine, and on the clinical improvement in children and adolescent patients receiving fluoxetine treatment. 3) To search for associations between genetic variants in CYP2D6, CYP2C9, and ABCB1 and remission and/or recovery from the index episode. METHODS: - 100 subjects aged between 10 and 17 years diagnosed MDD, OCD or GAD participated in the study. All subjects were treated with FLX. - Clinical improvement was measured at weeks 8 and 12. Blood samples were collected at weeks 8 and 12. - At 12 months the participants diagnosed MDD underwent a diagnostic interview with the K-SADS-PL. RESULTS: No relationship was found between corrected FLX dose and therapeutic or side effects. Gender differences were observed in relation to dose and FLX serum concentration. CYP2D6 and CYP2C9 were not related to clinical improvement, while the G2277T ABCB1 polymorphism, T allele carriers showed significantly higher improvements on the majority of scales including the Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scale (P<0.001). No relationship was found between FLX pharmacokinetics genes and remission or recovery, or with suicide risk. Knowledge of the cytochrome P450 metabolism status of patients or of the ABCB1 genotype may not be helpful in predicting the rate of recovery or remission.

INTRODUCCIÓN: El creciente número de largos supervivientes de cáncer, especialmente en tumores de elevada frecuencia como el cáncer de mama, próstata y colorectal, junto al aumento de la incidencia, debido al envejecimiento de la población, supone un elemento de presión y un reto para la atención oncológica, tanto desde la perspectiva de la organización sanitaria como del conocimiento sobre las necesidades específicas de estos pacientes. HIPÓTESIS: 1) Los supervivientes adultos de 5 y 10 tras el diagnóstico de cáncer de mama, próstata y colorectal desarrollan problemas de salud a largo plazo e impactan en su calidad de vida. 2) Los largos supervivientes de cáncer de mama, próstata y colorectal utilizan los servicios sanitarios principalmente a causa de problemas de salud derivados del cáncer y su tratamiento. 3) Las supervivientes de cáncer de mama reciben información y asesoramiento adecuados sobre el cuidado de la salud tras la finalización del tratamiento. OBJETIVOS PRINCIPALES: 1) Conocer el estado de salud y la calidad de vida de los supervivientes adultos de 5 y 10 años tras el diagnóstico de cáncer de mama, próstata y colorectal. 2) Identificar el tipo de utilización de los recursos sanitarios que realizan. 3) Identificar la viabilidad y las dificultades de la comunicación entre las pacientes de cáncer de mama y los profesionales sanitarios en todo el proceso oncológico. 4) Estudiar si la comunicación e información sobre el cuidado de la salud en las superviventes de cáncer de mama influencian la capacidad del autocuidado y la experiencia personal. OBJETIVOS SECUNDARIOS: 1) Identificar cambios de comportamiento con relación a los hábitos de vida saludable. 2) Conocer el tipo de tratamiento farmacológico y de terapias complementarias que siguen los supervivientes. 3) Identificar factores que pueden influir para lograr una comunicación efectiva. 4) Conocer la percepción de la asistencia recibida. Metodología: Dos estudios, de metodología retrospectiva y multicéntrico y cualitativa. RESULTADOS: Los largos supervivientes de cáncer de mama, próstata y colorectal, que no han tenido recurrencia ni segundas neoplasias, han sido diagnosticados en estadios precoces, presentan morbilidad reducida de baja complejidad y tienen buena calidad de vida. Más del 80% de los pacientes frecuentan la atención primaria debido a morbilidades relacionadas con la edad, consultan en este nivel de forma oportunista sobre las secuelas del tratamiento o del tumor. El seguimiento oncológico se realiza en los servicios oncológicos. Otras necesidades, emocionales, de la sexualidad y los estilos de vida saludable, vinculadas al proceso oncológico emergen fuera del radar de atención establecido. La fragmentación y disparidad observada entre la atención actual y las necesidades de este perfil de supervivientes cuestiona el tipo de seguimiento uniforme actual a todos los largos supervivientes. Otro factor relevante es la escasa y variable información que reciben los pacientes al finalizar los tratamientos sobre los riesgos de salud y el propio cuidado a desarrollar, observándose asimetría entre la información proporcionada y las necesidades manifestadas por las pacientes. CONCLUSIONES: Los resultados sugieren un perfil de pacientes sobre el que se podría desarrollar un nuevo enfoque para su seguimiento; contribuyen al conocimiento sobre sobre las necesidades específicas y la segmentación de los largos supervivientes en nuestro contexto sanitario. La etapa de finalización del tratamiento es una etapa de elevada vulnerabilidad, los pacientes requieren asesoramiento sobre los riesgos de salud a medio y largo plazo, relacionados con el tratamiento y tipo de cáncer, y el cuidado a desarrollar. El contexto comunicativo entre pacientes y profesionales se inicia desde el primer síntoma y en todo el proceso asistencial, incluyendo la etapa de supervivencia; está condicionado por la organización de los servicios sanitarios y las habilidades de comunicación e información de los profesionales. / INTRODUCTION: The growing number of long‐term cancer survivors poses a new challenge to health care systems. The purpose of this thesis was to ascertain the health status, the use of health care services and the information needs of long‐term survivors of breast, prostate and colorectal cancer. Methods: retrospective multicenter cohort study and qualitative research. HYPOTHESIS: 1) Adult survivors of 5 and 10 after the diagnosis of breast, prostate and colorectal cancer develop long‐term health problems and impact on their quality of life. 2) The long‐term survivors of breast, prostate and colorectal cancer use health care services due to health problems cancer and its treatment‐related. 3) The breast cancer survivors receive adequate information and advice on their self‐care after the end of treatment. RESULTS: No significant differences were observed between 5‐year and 10‐year survivors. More than 80% survivors were undergoing drug treatment for morbidity related to advanced age. Quality of life was good in most patients, and cancer‐related morbidity was low and of little complexity. For the most part survivors reported using primary care services oh chronic diseases and opportunistic treatment of sequelae related to the cancer treatment. Oncological follow‐up was centralized at the hospital. Four main communication components were identified: 1) reassurance in coping with uncertainty after symptom detection and prompt access until confirmed diagnosis; 2) fostering involvement before delivering treatments, by anticipating information on practical and emotional illness‐related issues. 3) guidance on the different therapeutic options, through use of clinical scenarios; 4) eliciting the feeling of emotional exhaustion after ending treatments and addressing the management of potential treatment‐related effects. CONCLUSIONS: Survivors of breast, prostate and colorectal cancer with tumoral detection at an early stage and without recurrence or second neoplasms experienced little morbidity and enjoy good quality of life. The communication‐related components highlighted the need for a comprehensive approach in this area of cancer care and specifically for cancer survivors. These studies propose exploration of a follow‐up model in the Spanish health system in which primary care plays a more important role than is customary in cancer survivors in Spain.

El creixement i el desenvolupament dels vedells durant l’alletament és crucial per la seva futura productivitat. En aquesta tesi es van realitzar quatre estudis per avaluar diferents estratègies de millora dels paràmetres productius i de salut dels vedells alletats Holstein. Al primer estudi es va avaluar la integritat intestinal dels vedells recent nascuts i es va associar aquesta amb la incidència de diarrees durant els primers dies de vida. Es va veure que els vedells que desenvolupaven diarrees durant els primers 7-14 dies de vida havien nascut amb una permeabilitat intestinal elevada, la qual cosa suggereix que els vedells que més endavant desenvolupen diarrees possiblement hagin nascut més predisposats a patir-les. Al segon estudi es van avaluar els efectes de l’addició del probiòtic L. rhamnosus en dues dosis diferents (107 or 109 CFU/50kg de pes viu) durant 14 dies en el període de deslletament sobre la microbiota fecal, la immunitat i el creixement. Va resultar que els vedells complementats amb el probiòtic no van tenir millor immunitat ni creixement possiblement perquè la microbiota fecal no es va veure afectada per la ingestió de L. rhamnosus. Al tercer estudi es van avaluar els efectes de l’addició de butirat en forma de butirat sòdic o tributirina al lactoreemplaçant, amb dosis de 3 g/kg de matèria seca, durant 42 dies en el creixement, el metabolisme de la glucosa i la incidència de diarrees. Els vedells complementats amb butirat van tendir a tenir una major incidència de diarrees i els vedells complementats amb tributirina van tenir un creixement menor que els vedells control. A més, l’addició de butirat al lactoreemplaçant no va influenciar el metabolisme de la glucosa. Al quart estudi es van avaluar els efectes en el creixement d’incrementar el nivell d’alimentació dels vedells durant el període d’alletament i fins a dues setmanes després. Els vedells prenien 4 o 6 L/d de lactoreemplaçant en combinació amb un pinso baix (4.1%) o alt (11.2%) en greix. Es va veure que els vedells que prenien més lactoreemplaçant creixien més durant el període d’alletament i quan aquests menjaven un pinso alt en greix seguien creixent més també després del deslletament, a diferència dels que menjaven un pinso baix en greix que van disminuir el seu creixement un cop es va deixar d’oferir lactoreemplaçant. En conclusió, els vedells que pateixen diarrees durant el seu desenvolupament van néixer amb una permeabilitat intestinal elevada. A més, suplementar els vedells alletats amb L. rhamnosus i amb butirat al lactoreemplaçant després del deslletament (amb dosis de 107 o 109 CFU/50kg de pes viu durant 14 dies) i abans del deslletament (amb dosis de 3 g/kg de matèria seca durant 42 dies), respectivament, no va resultar en avantatges sobre la salut i el creixement. En canvi, incrementar el nivell de greix del pinso (fins al 11.2%) quan els vedells prenien 6 L/d de lactoreemplaçant va resultar en un major pes viu abans i després del deslletament. / Growth and development of young calves is crucial for the later productive parameters. In this thesis, four studies were conducted to evaluate different strategies to improve performance and health of suckling Holstein calves. In the first study, intestinal integrity of newborn calves was evaluated and associated with the development of diarrhea during the first days of life. It was found that calves that incurred diarrhea during the first 7-14 days of life had been born with an increased intestinal permeability suggesting that diarrheic calves may have been more predisposed to suffer scours. In the second study, the effects of supplementing calves with the probiotic L. rhamnosus around weaning in two different doses (107 or 109 CFU/50kg of body weight) for 14 days on the modulation of the fecal microbiota, performance and immunity around weaning were evaluated. Calves that had been supplemented with the probiotic showed no improved performance or immunity possibly due to the lack of modulation of the fecal microbiota by the ingestion of L. rhamnosus. On the third study, the effects of supplementing lactating calves with butyrate in the form of sodium butyrate or tributyrin in the milk replacer, at doses of 3 g/kg of dry matter, for 42 days on performance, glucose metabolism and incidence of diarrhea were evaluated. Calves that had been supplemented with butyrate tended to have increased incidence of diarrhea and calves supplemented with tributyrin showed retarded growth compared to control calves. Also, butyrate addition in the milk replacer resulted in no improved glucose metabolism. The fourth study evaluated the effects on performance parameters of an enhanced feeding program before and after weaning. Calves were fed either 4 or 6 L/d of milk replacer in combination with a low fat (4.1%) or a high fat (11.2%) starter feed. Results showed that calves fed increased daily amount of milk replacer had improved growth before weaning and calves that were also fed a high-fat starter feed had the greatest body weight after weaning in contrast with calves fed 6 L/d of MR and a low-fat starter feed that showed decreased growth once milk replacer was no longer provided. In conclusion, calves that experienced diarrhea early in life were born with increased intestinal permeability. Moreover, supplementing calves with L. rhamnosus or with butyrate in the milk replacer at weaning (at doses of 107 or 109 CFU/50kg of body weight for 14 days) and during the preweaning period (at doses of 3 g/kg of dry matter for 42 days), respectively, had no beneficial effects on performance and health. However, increasing the amount of fat in the starter feed to 11.2% when calves were fed 6 L/d of milk replacer increased overall body weight before and after weaning.