En los últimos años, para mejorar el estatus sanitario de las granjas, se han realizado muchos avances en la producción porcina. Sin embargo, actualmente todavía se observan problemas digestivos sobretodo durante la fase del destete de los lechones y en la entrada en la fase del engorde. Además, la prohibición del uso de los antibióticos como promotores de crecimiento ha hecho que incrementara el interés por encontrar alternativas que puedan ayudarnos a controlar esta problemática digestiva. Este trabajo tiene como objetivo principal estudiar, mediante diferentes técnicas de biología molecular, la composición de la microbiota del tracto digestivo de los cerdos y los cambios que en ella se producen en diferentes condiciones. En el primer capítulo, se estudiaron las poblaciones bacterianas del tracto gastrointestinal en cerdos recién destetados y alimentados con piensos suplementados con diferentes aditivos (un acidificante, un extracto de plantas y un antibiótico), mediante la utilización de la técnica del polimorfismo de la longitud de los diferentes fragmentos de restricción (PCR-RFLP). Mediante la utilización de esta técnica, se detectaron cambios en la complejidad de las poblaciones bacterianas a lo largo del tracto digestivo, incrementando de forma significativa de los tramos proximales a los tramos más distales. A partir de estos resultados, se sugirió que para estudios de diversidad microbiana del tracto digestivo de los cerdos, el análisis del yeyuno/íleon y del ciego/colon serían muestras suficientes para un estudio representativo. Además se observó que mediante la incorporación del butirato de sodio, se incrementaba la diversidad bacteriana de los tramos distales del tracto digestivo, mientras que la incorporación del extracto de plantas la disminuía.En el segundo capítulo, se estudió el efecto de diferentes tipos de fibra sobre la microbiota intestinal, en este caso utilizando diferentes técnicas moleculares (PCR-RFLP, PCR cuantitativa y FISH). Además, también se estudió la adaptación de la misma a lo largo del tiempo. En este estudió, se observó que el tipo de fibra modificaba la composición de la microbiota intestinal y que el tiempo de adaptación de la microbiota del tracto digestivo era variable en función del tipo de sustrato utilizado. Así, mientras que la introducción del maíz molturado grosero indujo un incremento súbito y transitorio de la diversidad microbiana en los tramos del tracto digestivo más proximales, la introducción de salvado de trigo provocó una disminución tardía de la diversidad bacteriana en tramos digestivos más distales.Finalmente, en el tercer capítulo se analizó la dinámica de infección de los cerdos con dos cepas diferentes de Salmonella Typhimurium, estudiando también el efecto de la infección sobre la diversidad microbiana del tracto digestivo. A pesar de que la sintomatología fue muy leve, globalmente se demostró que los animales infectados con una cepa resistente a múltiples antibióticos presentaban una mayor alteración de los parámetros productivos y de los síntomas clínicos que los animales infectados con una cepa sensible a diferentes antibióticos. La infección no modificó el grado de diversidad microbiana de las heces ni del contenido del ciego de ninguno de los animales. / In the last years, many new strategies have been implemented in the porcine production to improve the sanitary status of farms. However, digestive problems are still observed mainly during the weaning period and at the starting of the growing phase. In addition, the prohibition of the use of antibiotics as growth promoters has increased the interest to find alternatives that can help us to control enteric diseases. The present work aims to study, by different molecular techniques, the composition of the microbiota of the porcine digestive tract and the changes that take place in it under different conditions. In the first trial, the bacterial population of the gastrointestinal tract was studied in recently weaned pigs, fed with supplemented diets with different additives (an organic acid, a plant extract mixture and an antibiotic), by using the polymerase chain reaction and the restriction fragment length polymorphism technique (PCR-RFLP). By using this technique, changes in the complexity of the bacterial population along the digestive tract were detected, increasing in a significant way from the proximal to the distal gastrointestinal segments. With these results, it was suggested that, for futures studies of microbial diversity of the porcine digestive tract, the analysis of the jejunum or ileum samples and the caecum or colon samples would be enough for a representative study. Moreover, it was also observed that after sodium butyrate incorporation into the diet, the bacterial diversity of the distal intestinal segments was increased, while the incorporation of a plant extract mixture reduced the intestinal bacterial diversity. In the second trial, the effect of different types of fibre on the gastrointestinal microbiota was studied using different molecular techniques (PCR-RFLP, quantitative PCR and FISH). The adaptation of the intestinal microbiota along the time was also studied. In this study, it was observed that the type of the fibre modified the composition of the gastrointestinal microbiota and the time of adaptation was variable depending on the substrate used. In this way, while the introduction of coarse grounded corn induced a sudden and transitory increment of the microbial diversity in the proximal gastrointestinal segments, the introduction of wheat bran caused a late decrease of the bacterial diversity in more distal gastrointestinal segments. Finally, in the third trial, the dynamics of the Salmonella Typhimurium infection in pigs was analyzed by an experimental inoculation with two different Salmonella strains. Moreover, the effect of the infection on the microbial diversity of the digestive tract was also assessed. Although the clinical signs were mild, it was demonstrated that the animals infected with the strain resistant to multiple antibiotics presented a stronger alteration of the productive parameters and more relevant clinical symptoms that the animals infected with the strain sensitive to different antibiotics. Infection with both strains did not modify the grade of microbial diversity of faecal and caecum digestive contents of none of the animals.

El linfoma de Hodgkin (LH) y el linfoma-leucemia de Burkitt (LB) asociados a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se presentan en pacientes con un estado inmunológico menos deteriorado que el presente en otros tipos de linfoma. Los pacientes con infección por el VIH y linfoma han sido tratados tradicionalmente con pautas de quimioterapia (QT) no intensiva, principalmente debido a su estado inmunológico deteriorado, al riesgo de infecciones oportunistas (IO) y muertes durante el tratamiento, lo cual les ha conllevado un peor pronóstico. En la era del TARGA ha mejorado la supervivencia de los linfomas asociados a la infección por el VIH debido a la mejoría del estado inmunológico de los enfermos y del tratamiento de soporte. Ello ha animado a tratar a estos enfermos con las mismas pautas de QT empleadas en los pacientes no inmunodeprimidos. Con ellas y siempre que exista respuesta al TARGA y se administre el tratamiento de soporte adecuado cabe pensar que, en el LH y LB asociados a la infección por el VIH los mismos tratamientos administrados a pacientes no inmunodeprimidos sean aplicables y eficaces y que se puedan aplicar los mismos índices pronósticos empleados en pacientes no inmunodeprimidos y/o se puedan identificar factores pronósticos específicos. Aunque se considera que el esquema ABVD es la pauta de QT estándar en el tratamiento del LH, se dispone de poca información sobre los resultados de este enfoque terapéutico en los pacientes infectados por el VIH. El índice de Hasenclever (IPS) ha demostrado su utilidad para predecir el pronóstico en pacientes con LH en estadios avanzados y no asociados a inmunodepresión pero existen pocos estudios que analicen la utilidad de este índice en los pacientes con infección por el VIH. En el ámbito del LB, son muy escasos los estudios que comparen los esquemas no intensivos tipo CHOP con esquemas de tratamiento específico. Por otro lado, estudios preliminares con rituximab asociado a QT tipo CHOP o específica intensiva para el LB sugerían que este enfoque terapéutico era aplicable y eficaz en enfermos con LB asociado a la infección por el VIH. La presente tesis doctoral incluye estudios centrados en los resultados del tratamiento y pronóstico del LH clásico en estadio avanzado y LB asociados a la infección por el VIH. El primer estudio analizó retrospectivamente los resultados del tratamiento con ABVD y TARGA y la aplicabilidad del IPS en 62 pacientes con LH clásico en estadio avanzado e infección por el VIH. El tratamiento con ABVD y TARGA fue factible y eficaz y la respuesta inmunológica al TARGA se asoció a una mejor supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE). Se observó una tendencia a una SG más prolongada en los pacientes con un IPS más bajo cuando se consideró el punto de corte de 3. En al ámbito del LB asociado a la infección por el VIH se realizó por un lado, un análisis retrospectivo que comparaba una serie de 31 pacientes tratados con CHOP, con o sin rituximab, con una serie de 44 pacientes tratados con dos protocolos consecutivos de QT específica e intensiva (PETHEMA-LAL3/97 y PETHEMALAL3/ LB-04). El tratamiento con QT específica intensiva fue factible, con una tasa de remisión más alta que la obtenida con los esquemas tipo CHOP y se observó una SG más prolongada en los pacientes que recibieron QT específica e intensiva. Por otro lado, un análisis conjunto de dos cohortes de pacientes tratados con el mismo protocolo en España (39 pacientes, protocolo BURKIMAB) y Alemania (42 pacientes, protocolo B-ALL/NHL2002) demostró que la inmunoquimioterapia específica intensiva adaptada a la edad fue factible, con una alta tasa de RC y baja tasa de recidivas. Sin embargo, la toxicidad fue relevante, en especial debida a infecciones y mucositis. Los factores pronósticos identificados con influencia negativa en la muerte en inducción, SG y SLE fueron el índice de ECOG>2, la cifra de linfocitos CD4 <200/μL y la afección de médula ósea, respectivamente. En definitiva, los resultados de los estudios de la presente Tesis Doctoral confirman la aplicabilidad y eficacia de los tratamientos convencionales para el LH y el LB en pacientes con infección por el VIH. Los factores pronósticos identificados en pacientes con inmunidad preservada son asimismo aplicables a los enfermos VIH-positivos. / Human immunodeficiency virus (HIV) associated Hodgkin’s lymphoma (HL) and Burkitt’s lymphoma/leukemia (BL) arise in patients with less impaired immune function than in other types of lymphomas. These patients have been traditionally treated with non-intensive chemotherapy (QT) schedules, mainly due to their impaired immune function, the risk of opportunistic infections (OI) and early deaths under treatment, thereby explaining their poor outcome. In the highly active antiretroviral therapy (HAART) era, improvements have been observed in survival of patients with HIV infection and lymphomas, due to an improvement of their immunological status and a best supportive therapy. Thus, in recent years some groups treat these patients with the same QT schedules than those used in non-immunosuppressed patients. These treatments have proven to be effective and have allowed identifying the same prognostic factors as observed in non-immunosuppressed patients. Although ABVD is the standard QT schedule in HL treatment, there is scarce information about the results of this therapeutic approach in HIV infected patients. The Hasenclever score (IPS) is useful to predict prognosis in non-immunosuppressed patients with HL in advanced stages but the utility of this score in HIV infected patients is unclear. In BL there are scarce studies comparing non-intensive schedules like CHOP with specific treatments. On the other hand, preliminary results with rituximab together with CHOP-like or intensive and specific QT for BL suggested that this therapeutic approach is feasible and effective in patients with HIVassociated BL. This thesis includes studies on treatment and prognosis in HIV-associated advanced stage classical stage HL and BL. The first study analyzed retrospectively the results of treatment with ABVD together with HAART and the applicability of the IPS in 62 patients with HIV-related classical HL in advanced stage. This study showed that ABVD treatment together with HAART was feasible and effective and that the immunological response to HAART was associated with a better overall survival (OS) and disease-free survival (DFS). There was also a trend for a better OS in patients with IPS when the cut-off of score 3 was considered. Regarding to HIV-related BL two studies were conducted. The first study was a retrospective analysis comparing a series of 31 patients treated with CHOP schedule, with or without rituximab, with a series of 44 patients treated with two consecutive protocols of specific and intensive QT (PETHEMA-LAL3/97 y PETHEMA-LAL3/LB-04). Specific and intensive QT was feasible, with a remission rate higher and a better OS than that observed with CHOP schedule. The second study was an analysis of two cohorts of patients treated with the same protocol in Spain (39 patients, BURKIMAB trial) and Germany (42 patients, B-ALL/NHL2002 trial) and proved that age-adapted specific and intensive immunochemotherapy was feasible, with a high remission rate and low rate of relapse. Nevertheless, toxicity was relevant, especially infections and mucositis. The prognostic factors with a negative influence in induction death, OS and DFS were, ECOG score >2, CD4 lymphocyte counts <200/μL and bone marrow involvement, respectively. In conclusion, the results of the studies of the this thesis confirm the applicability and efficacy of conventional treatments for HL and BL in patients with HIV infection. Prognostic factors identified in patients with preserved immunity are also applicable in patients HIVpositive.

La presente tesis es la culminación de un estudio iniciado en el año 2006, tres años después de la primera publicación a nivel internacional de la osteoquimionecrosis de los maxilares. Inicialmente las recomendaciones eran la actitud terapéutica conservadora, antibioterapia e higiene bucal. La progresión de las lesiones en los pacientes así como el parecido comportamiento con la osteoradionecrosis y la osteomielitis y el amplio volumen de pacientes recibidos por nuestro servicio en el hospital Vall d’Hebron de Barcelona nos llevaron a iniciar nuevos protocolos de tratamientos quirúrgicos que han sido ampliamente satisfactorios según los resultados obtenidos. Ha sido fundamental para el éxito del nuevo protocolo de tratamiento la fina discriminación en los criterios quirúrgicos para tratar un paciente, que hemos podido incorporar debido a la amplia experiencia del servicio en tratar patologías con gran paralelismo como la osteoradionecrosis o la osteomielitis en los maxilares. Paulatinamente según avanzamos en el estudio pudimos comprobar como a nivel nacional e internacional los diferentes centros de referencia iban en la misma dirección que nosotros, a pesar de que la mayoría de publicaciones eran casos clínicos individuales. La tesis tiene el gran valor añadido de reunir un criterio de tratamiento muy concreto en un número de pacientes muy alto para la incidencia de la patología y centrarnos en la afectación mandibular. A todo ello le podemos añadir el gran tiempo de seguimiento efectuado en los pacientes para que las conclusiones tengan más peso en el presente estudio. Todo ello hace que sea un estudio singular, de gran valor científico y que ha podido aportar una magnífica guía terapéutica en los pacientes de nuestro centro. De la misma manera, también hemos podido compartir nuestra experiencia en congresos tanto de ámbito nacional como internacional. La tesis presentada es el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de cuarenta y nueve pacientes afectos de osteoquimionecrosis mandibular. El criterio de tratamiento lo hemos diferenciado según si el paciente es sintomático o asintomático en las lesiones mandibulares que presenta. Según las mismas, se diferenciará en tratamiento quirúrgico o no quirúrgico. El tratamiento médico con antibioterapia ha sido constante en todos los pacientes que se ha realizado tratamientos quirúrgicos. El criterio para tratar los pacientes ha sido determinado tanto clínica como radiológicamente según la afectación infecciosa en la mandíbula. A lo largo de la evolución de los pacientes, hemos podido clasificarlos en pacientes fallecidos (la mayoría por evolución natural de su patología de base), curación de las lesiones o pacientes en seguimiento. Los pacientes con lesiones curadas, hemos podido constatar a lo largo del seguimiento clínico la total epitelización de la mucosa mandibular, así como desaparición de toda la sintomatología infecciosa y no presencia de recidiva de nuevas lesiones. Los pacientes en seguimiento hemos podido diferenciarlos principalmente en pacientes con sólo persistencia de exposición ósea pero sin sintomatología infecciosa (no están curados pero la progresión es favorable), pacientes en espera de tratamiento o en recuperación post tratamiento y pacientes que han interrumpido tratamiento por agravarse su patología de base. Los resultados de curación así como de seguimiento sin sintomatología infecciosa obtenidos en este estudio nos muestran que aplicando el protocolo utilizado podemos obtener unos resultados muy satisfactorios si los comparamos con los resultados publicados en la literatura científica. Este estudio deja una puerta abierta a la realización de tratamientos reconstructivos complejos en pacientes afectos de esta patología así como a mejorar los criterios y procedimientos terapéuticos para obtener todavía mejores resultados en nuestros pacientes. / The present thesis is the culmination of a study initiated in 2006, three years after the appearance of the first international publication regarding maxillary bisphosphonate osteonecrosis. Initially, usual recommendations to treat maxillary osteonecrosis were conservative therapeutics, antibiotherapy and oral hygiene. Progression of patients injuries, together with the similar behavior of this pathology when compared to osteoradionecrosis and osteomyelitis, and the huge number of patients received at Vall d’Hebron Hospital allowed us to initiate new surgery treatment protocols which have been absolutely satisfactory considering the results obtained. It has been fundamental for the success of this new treatment protocol the accurate discrimination in surgery criteria to treat a patient, which we could incorporate due to the wide experience of the service in treating similar pathologies like maxillary osteoradionecrosis or osteomyelitis. Gradually, while performing this study, we could ascertain how, at national and international level, the other reference hospitals were going in the same direction, despite most publications at that time were of just individual clinical cases. This thesis has the added value of applying concrete treatment criteria for a high number of patients, centering our efforts on the mandibullar affectation. Moreover, we performed patients’ follow-ups for large periods of time, which added more value to the conclusions obtained. All the above makes this study particular, of high scientific value, and which has provided a great therapeutic guide to our patients. In addition, we have been able to share our experience in national and international conferences. This thesis explains the diagnostics, treatment and follow-up of forty-nine patients affected with mandibular bisphosphonate osteonecrosis. With our treatment criteria we differentiated patients symptomatic or asymptomatic for the mandibular lesions shown. Depending on these lesions the treatment was surgical or not. Antibiotherapy treatment was provided continually to patients for whom surgical treatment was performed. The criteria to treat patients has been determined both clinically and radiologically, depending on the mandibular infectious affectation. Along patients’ evolution, we were able to classify them as deceased patients (most of them deceased due to normal evolution of their original pathology), patients with healed injuries and follow-up patients. We have observed, in patients with healed lesions, a total epithelization of the mandibular mucosa, in addition to a disappearance of all the infectious symptomatology and no presence of relapse. Follow-up patients were classified as patients with persistent bone exposition without infectious symptomatology (they were not cured, but their progression was favorable), patients awaiting treatment or with post-treatment recovery, and patients that interrupted their treatment due to deterioration of their original pathology. The healing results, in addition to the ones obtained from the follow-up of infectious non-symptomatic patients showed that, by applying the protocol proposed, we can obtain satisfactory results compared to results already publish in scientific literature. This study provides new possibilities for the application of complex reconstructive treatments in patients affected with this pathology. It also improves the criteria and therapeutic proceedings to obtain even better results in our patients.

El objetivo de este trabajo fue el de evaluar los efectos de la suplementación con glutatión reducido (GSH) y clorhidrato de procaína (ProHCL) del medio de criopreservación de semen porcino sobre la estabilidad nuclear y la fertilidad “in vivo”. En el primer estudio se comprobó el efecto del GSH y el ProHCL en concentraciones de 1 y 2 mM sobre la estabilización de los puentes disulfuro de las nucleoproteínas, así como la integridad de la cromatina. La fragmentación del DNA se observo a los 240 minutos posteriores a la descongelación. Estas mismas concentraciones de GSH pero no de ProHCL mejoraron parcialmente la integridad del acrosoma y la permeabilidad de membrana, la motilidad total y progresiva, así como los niveles de peróxidos y superóxidos productores de radicales libres de oxigeno (ROS). En el segundo estudio se evaluó la magnitud de las alteraciones en la funcionalidad espermática entre eyaculados buenos congeladores (EBC) y malos congeladores (EMC) durante el proceso de criopreservación y el efecto de mejora del GSH en la criotolerancia de acuerdo con la congelabilidad del eyaculado. Se observaron diferencias entre ambos grupos a la descongelación, pero no durante el proceso de congelación, en la motilidad, integridad de la membrana celular y acrosoma, la estructura de nucleoproteínas y los niveles de fragmentación del ADN en eyaculados. En el tercer estudio se comprobó que la adición de GSH mejoró significativamente la criotolerancia en las muestras EBC, sin diferencias entre 2 mM y 5mM. Por el contrario, la congelabilidad de los EMC se incrementó significativamente sólo cuando se suplementaron con 5 mM de GSH. En el cuarto estudio se comprobó la resistencia a la criopreservación del espermatozoide durante el tiempo de mantenimiento (HT) a 17ºC, evaluando 2 diferentes tiempos (3 y 24 horas de mantenimiento), sobre los parámetros de sobrevivencia celular. A la vez se compararon los niveles de fosforilación de residuos de serina (pSer) en 30 proteínas implicadas en la regulación general de la función espermática. Las 24 horas de HT produjo un aumento significativo en los niveles de pSer de la proteína HSP70, que fue paralelo a un mejoramiento en la viabilidad, motilidad, integridad del acrosoma y estabilización de puentes disulfuro de nucleoproteínas tras la congelación/descongelación. Estos resultados sugieren la existencia de una relación entre los niveles de pSer de proteínas como la HSP70 y la criotolerancia del semen porcino. Por último, en el quinto artículo se determinó la capacidad fecundante del espermatozoide porcino “in vivo”, con la adición de 2mM del GSH al medio de criopreservación conjuntamente con inseminación post-cervical en cerdas multíparas. Se observo un aumento importante y significativo en la tasa de no retorno a estro a 21 días, tasa de gestación a 30 días y tasa de parto, así como en el tamaño de camada determinado por lechones totales y vivos. Además, estos parámetros reproductivos se correlacionaron significativamente con los niveles de residuos de cisteína libre de la cabeza espermática y, en menor medida, con otros estimadores de la calidad seminal, como la fragmentación del ADN, la integridad de acrosoma, la viabilidad, motilidad progresiva y la producción de ROS. Por lo tanto, los resultados indican que la adición de GSH mejora de forma significativa los resultados obtenidos con la inseminación con semen congelado en porcino. Como conclusión general, estos estudios muestran que la adición de GSH y ProHCL participan en grado similar en el mantenimiento de la integridad de la estructura nucleoproteica para la estabilización de la cromatina, punto crucial para el funcionamiento y fertilidad “in vivo” del espermatozoide porcino. También se demostró que la magnitud de daño en parámetros de función espermática durante el proceso de criopreservación es mayor en eyaculados EMC. Por lo tanto los EMC necesitan una mayor concentración de GSH que los EBC para mejorar su criotolerancia. Por otra parte, el espermatozoide porcino modula su funcionamiento durante el TH de 24 horas incrementando su criotolerancia mediante cambios en los niveles de pSer de proteínas ligadas a la resistencia ambiental. Finalmente, la adición de GSH en el medio de congelación parece ser una técnica de utilidad para la mejora de los resultados de inseminación con semen congelado en porcino. / The aim of this study was to evaluate the effects of supplementation with reduced glutathione (GSH) and procaine hydrochloride (ProHCL) medium boar semen cryopreservation on nuclear stability and “in vivo” fertility. In the first study, the effect of GSH and the ProHCL at concentrations of 1 and 2 mM of stabilizing disulfide bonds the nucleoproteins and chromatin integrity. DNA fragmentation was observed at 240 minutes after thawing. The same concentrations of GSH but partially improved ProHCL acrosome integrity and membrane permeability, total and progressive motility, as well as the levels of peroxides and superoxides producing oxygen free radicals (ROS). In the second study the magnitude of the changes in functionality between good freezability ejaculates (GFE) or poor freezability ejaculates (PFE) evaluated during the cryopreservation process and the effect of GSH in improving cold tolerance according to ejaculate freezability. Differences between groups were observed thawing, but not during the freezing process, motility, integrity of the cell membrane and acrosome, the nucleoprotein structure and levels of DNA fragmentation in ejaculated. In the third study found that the addition of GSH significantly improved cold tolerance in GFE samples, with no difference between 2 mM and 5 mM. In contrast, the PFE freezability increased significantly only when supplemented with 5 mM GSH. In the fourth study resistance of sperm cryopreservation was found during the holding time (HT) at 17 °C, evaluating 2 different times (3 and 24 hours of maintenance), on parameters of cell survival. While the levels of phosphorylation of serine residues (pSer) in 30 proteins involved in the overall regulation of sperm function were compared. At 24 hours of HT produced a significant increase in the levels of pSer the HSP70 protein, which was parallel to an improvement in viability, motility, acrosome integrity and disulfide bonds stabilization the nucleoprotein after freezing / thawing. These results suggest the existence of a relationship between levels of pSer protein as HSP70 and cold tolerance of porcine semen. Finally, in the fifth article the fertilizing capacity of boar spermatozoa “in vivo”, with the addition of 2 mM GSH to the cryopreservation medium together with post -cervical insemination in sows was determined. An important and significant increase in the rate of non-return to estrus 21 days, pregnancy rate at 30 days and farrowing rate and the litter size determined by total and live piglets was observed. Furthermore, these reproductive parameters were significantly correlated with the levels of free cysteine residues of the sperm head and to a lesser extent, other estimators of semen quality, such as DNA fragmentation, acrosome integrity, viability, progressive motility and production of ROS. Therefore, the results indicate that the addition of GSH significantly improves the results obtained with the pig insemination with frozen semen. As a general conclusion, these studies show that the addition of GSH and similar degree ProHCL involved in maintaining the integrity of the nucleoprotein structure of chromatin stabilization, crucial for the functioning and improvement of fertility “in vivo” porcine sperm. It was also shown that the magnitude of damage in sperm function parameters during cryopreservation is higher in ejaculates PFE. Therefore the need PFE, GSH concentration greater than GFE to improve cold tolerance. Moreover, the boar spermatozoa modulate TH during 24 hours by increasing its cryotolerance changes of pSer levels of protein linked to the environmental resistance. Finally, addition of GSH in the freezing medium appears to be a useful technique for improving the results of pig insemination with frozen semen.

Introducción. Los sarcomas de partes blandas (SPB) del adulto constituyen un grupo de tumores heterogéneo, tanto a nivel fenotípico/morfológico como a nivel molecular, lo cual dificulta su manejo clínico dado que incluye cerca de 50 entidades diagnósticas diferentes. Aunque ha habido numerosos avances científicos en las últimas décadas que han llevado a comprender mejor la biología de los SPB, las principales herramientas diagnósticas, pronósticas y predictoras de beneficio terapéutico continúan siendo clínico-patológicas. Las vías de transducción de señales desempeñan un papel crucial en el desarrollo y progresión de los SPB en adultos. A pesar de que el diagnóstico de SPB incluye numerosos subgrupos, se considera que las vías de transducción de señales de RAS/MAPK y de PI3K/mTOR son responsables de la proliferación, del comportamiento maligno y el mantenimiento del fenotipo tumoral, independientemente del subtipo tumoral. Hipótesis. El estudio de la expresión y/o de la activación de estas dos vías a diferentes niveles nos permitirá identificar nodos relevantes en la biología de los SPB asociados a malignidad con potencial terapéutico. Material y Métodos. Se evaluaron retrospectivamente las características clínico-patológicas de un total de 166 pacientes con tumores mesenquimales, 68 con tumores benignos y 98 con sarcomas. En cada uno de ellos se llevaron a cabo las siguientes tinciones inmunohistoquímicas para evaluar las vías de RAS/MAPK y PI3K/mTOR: 4EBP1, p4EBP1, pMAPK, pS6, EIF4E, pEIF4E. Se analizaron sus patrones de expresión y se estudió su asociación con características clínico-patológicas y pronósticas. Resultados. Todos los marcadores se encontraron más activados en sarcomas excepto pMAPK, que estaba más expresado en tumores benignos. La hiperactivación de RAS/MAPK medida mediante pMAPK fue factor independiente de mal pronóstico para supervivencia libre de enfermedad (HR 3,32; p=0,036) y supervivencia global (HR 6,67 ; p<0,001). / Background. Adult soft tissue sarcomas (STS) represent a phenotypically, morphologically and molecularly heterogeneous group that includes up to 50 distinctive entities, and subsequently hampers daily clinical management. Several breakthroughs during the past two decades have contributed to a better understanding of these neoplasms. However, the main diagnostic, prognostic and predictive tools remain based on clinical and/or pathologic features. Abnormalities in signaling occur in most sarcomas and remain crucial in development and malignant progression. Overactivation of RAS/MAPK and PI3K/mTOR growth-factor signaling pathways are responsible of proliferation, aggressiveness, and maintenance of tumoral phenotype regardless the particular subgroup of STS. Hypothesis. Analysis and evaluation of the expression and/or activation of RAS/MAPK and PI3K/mTOR pathways in adult STS will allow us to identify relevant nodes essential for STS prognosis and therapeutics. Methods. The expression of 4EBP1, p4EBP1, pMAPK, pS6, EIF4E and pEIF4E was assessed by immunohistochemistry in 166 formalin-fixed paraffin-embedded samples of mesenchymal tumors (66 benign tumors and 98 STS) to determine RAS/MAPK and PI3K/mTOR pathways activation and correlate with clinicopathological features and survival. Results. All the markers investigated but pMAPK were found overexpressed in STS compared with their corresponding benign lesions. RAS/MAPK pathway hyperactivation – as measured by pMAPK expression – predicted independently impaired relapse-free (HR 3,32; p=0,036) and overall survival (HR 6,67 ; p<0,001).

Resumen: El BISS es un modelo de probabilidad de supervivencia probado en Holanda que ha demostrado ser objetivo. Nuestro trabajo consiste en la validación del BISS en nuestros pacientes. Realizamos un estudio epidemiológico, observacional descriptivo y prospectivo de los pacientes admitidos en nuestro hospital como código politraumático entre noviembre del 2008 y marzo del 2014. Calculamos las principales escalas fisiológicas, anatómicas, delta base déficit y los modelos de probabilidad de supervivencia. Comparamos el delta base déficit entre supervivientes, no supervivientes y su correlación con las escalas y modelos de probabilidad. Finalmente calculamos el AUC de las curvas ROC del BISS y TRISS y los comparamos. Se han incluido 467 pacientes con un ISS medio de 17,55. El delta base déficit fue significativamente superior en exitus correlacionándose significativamente con la mortalidad. Igualmente un delta base alto se correlaciona con un bajo RTS, un ISS alto y una baja probabilidad de supervivencia. Para poder validar el BISS solamente utilizamos aquellos pacientes de los que disponemos todas las variables para el cálculo de los dos modelos de probabilidad de supervivencia, TRISS y BISS, que fueron 238 pacientes. Ante la sospecha de que las poblaciones podrían ser diferentes, calculamos mediante regresión logística unos nuevos coeficientes para el BISS. Para cada coeficiente nuevo calculamos su intervalo de confianza (IC 0,95) asumiendo igualdad si en este intervalo incluye el coeficiente del modelo original. Obteniendo el AUC de la curva ROC del BISS mayor que la del TRISS (0,946 vs 0,932). Al comparar los dos modelos no existieron diferencias entre ellos, validando finalmente el BISS en nuestros pacientes. La principal limitación de nuestro estudio ha sido la pérdida de datos en la muestra. Calculamos el TRISS al 73,44% de la muestra y el BISS al 68,52%, obteniendo una pérdida de 124 pacientes en el TRISS y 147 pacientes para el cálculo del BISS, lo que se traduce en un aumento de la muestra para el TRISS de un 4,29%. El BISS, al ser una medida de valoración objetiva, permite obtener un resultado más real de la probabilidad de supervivencia. Su aplicación en todos los hospitales permitiría comparar resultados entre instituciones, comparando la mortalidad, supervivencia, la gravedad de las lesiones y la calidad de los programas instituidos, ampliando el margen de seguridad en la atención de estos pacientes. / Summary: The BISS its a survival probability model proven in netherland, it shows to be objective; Our study goal is to validate the BISS in our patients. We performed a epidemiological, observational, descriptive and prospective study including the patients admitted as a poli-traumatic code in our hospital, the data was collected between November 2008 and March 2014. We start calculating the main anatomical and physiological scales, base deficit delta and survival probability models. Later we compare the base deficit delta between those who survived and those who didn't, correlating that value with the scales and the survival probability models. Finally we measure the area under the curve (AUC) of BISS and TRISS ROC curves comparing them. The study includes 467 patients with a medium ISS of 17,55. The base deficit delta was significantly superior in the group who didn't survive and it correlates significantly with the mortality. As well a high base deficit delta correlates with a low RTS, a high ISS and a low survival probability. In order to validate the BISS we use only 238 patients who had all available values required to calculate the two survival probability models, BISS and TRISS. In front of the suspicious of the differences among the populations, we calculate a new coefficients for the BISS using logistic regression. For each new coefficient we calculate a new confidence interval (CI 0,95) assuming equally if this interval includes the original model coefficient. Obtaining the AUC of the BISS ROC curve greater than the TRISS (0,946 Vs 0,932). Once we compare the two models we found no differences between them, validating the BISS in our patients. The main limitation in our study has been the lost of data in the sample. We calculate the TRISS to the 73.44% and the BISS to the 58,52% of the sample. A lost of 124 patients for the TRISS and 147 patients for the BISS calculation was obtained, that means a increase of 4,29% for the TRISS sample. The BISS, being a objective valuation allows the consecution of a most realistic survival probability result. Its application in all hospitals would allow the comparison between results of the institutions, comparing mortality, survival, injury gravity and the quality of the instituted programs, widening the security margin in the attention of those patients.

La nefropatía diabética en los pacientes hipertensos es un reto terapéutico. Estos pacientes habitualmente requieren una pauta antihipertensiva combinada, siendo los bloqueadores del sistema renina-angiotensina la base del tratamiento, y requiriendo habitualmente añadir otros antihipertensivos para conseguir los objetivos terapéuticos. Según los resultados de estudios como ASCOT y ACCOMPLISH los antagonistas del calcio serian la mejor opción ya que parecen aportar un beneficio extra en esta situación. Es importante, sin embargo, establecer cuál es el antagonista del calcio con mejor perfil terapéutico. El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y la tolerabilidad de la adición de 20 mg de Manidipino frente a 10 mg de Amlodipino al tratamiento de los pacientes diabéticos con hipertensión no controlada y microalbuminuria persistente a pesar del empleo a dosis plenas de un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonista de los receptores de angiotensina II durante un mínimo de 6 meses. Además se efectuó un seguimiento de la excreción urinaria de albúmina tanto durante la fase activa como durante una fase de extensión adicional de 18 meses. Se analizaron además, la presión arterial, la frecuencia cardiaca, los efectos sobre el tono simpático, el cumplimiento del tratamiento, la incidencia de efectos secundarios y una análisis multivariante para valorar el peso relativo de cada factor sobre la variación de la albuminuria. Se realizó un análisis post-hoc de la evolución de las necesidades de insulina en los pacientes tratados con la misma (dosis de insulina recibidas por los pacientes durante el estudio) y la tasa de insulinización valorando de progresión hacia la insulinización en pacientes que inicialmente estaban tratados únicamente con ADO. La hipótesis de este trabajo es confirmar el valor adicional de Manidipino, más allá de la reducción de PA, en los pacientes con diabetes e hipertensión, con respecto a la reducción de microalbuminuria, la influencia sobre el tono adrenérgico y el control metabólico. Se pueden esperar unos resultados favorables pues se ha demostrado en estudios previos con Manidipino: reducción de la excreción de albúmina, mejoría de la sensibilidad insulínica y reducción del riesgo de edemas y de activación simpática. Se estableció como diana tensional 130/80 mmHg de acuerdo con las directrices vigentes para los pacientes diabéticos durante el diseño del estudio. Los resultados del estudio demostraron que tanto la adición de Amlodipino como la de Manidipino resultaron eficaces para mejorar el control tensional de los pacientes reduciendo la PA en un grado similar. Sin embargo, la adición de Manidipino, y no la de Amlodipino, produjo una notable reducción de la albuminuria, con independencia de la reducción media de la PAM obtenida. Esta diferencia se mantuvo sin modificaciones significativas durante la fase de extensión Se obtuvo un nivel de cumplimiento significativamente superior en el grupo de pacientes tratados con Manidipino La tolerabilidad analítica fue favorable para ambos tratamientos. La tolerabilidad clínica fue superior para Manidipino, con una incidencia significativamente inferior de efectos adversos, especialmente de edema maleolar. En el grupo tratado con Manidipino no se produjo activación del sistema nervioso simpático a diferencia de Amlodipino. Esta diferencia puede justificar también las diferencias encontradas en cuanto a reducción de presión de pulso, frecuencia cardiaca y reducción de la incidencia de edemas maleolares. En los pacientes inicialmente tratados solamente con antidiabéticos orales se observó una incidencia muy significativamente menor de fracaso secundario de estos fármacos en el grupo tratado con Manidipino. En los pacientes insulinizados se observó una reducción significativa de las necesidades de insulina en el grupo tratado con Manidipino, mientras que dichas necesidades aumentaron en el grupo tratado con Amlodipino. / Diabetic nephropathy in hypertensive patients is a therapeutic challenge. These patients usually require a combined antihypertensive regime, based on renin-angiotensin system blockers, and the addition of other antihypertensive drugs in order to achieve therapeutic goals. According to the results of studies such as ACCOMPLISH and ASCOT, the calcium antagonists would be the best option as they seem to provide an extra benefit in this situation. It is important, however, to establish which the calcium antagonist with best therapeutic profile is. The aim of this study was to compare the efficacy and tolerability of adding 20 mg Manidipine versus 10 mg Amlodipine to the treatment of diabetic patients with uncontrolled hypertension and persistent microalbuminuria despite receiving full doses of angiotensin converting enzyme inhibitors or Angiotensin II receptor antagonist for at least 6 months. Urinary albumin excretion was monitored both during the active phase and during an additional extension phase of 18 months. Blood pressure, heart rate, sympathetic tone, compliance with treatment, and incidence of side effects were also studied. To assess the relative weight of each factor on the change in albuminuria a multivariate analyses was performed. Changes in insulin requirements in those patients receiving insulin from the beginning of the study, and the rate of insulinization in those patients who were initially treated only with oral hypoglycemic agents were also performed in a post-hoc analyses. The hypothesis of this study was the additional value of Manidipine beyond BP reduction in patients with diabetes and hypertension, regarding the reduction of microalbuminuria, the influence on the adrenergic tone and the improvement of metabolic control. Favorable results could be expected, as previous studies with Manidipine had shown: reduced excretion of albumin, improvement in insulin sensitivity, and reduction in the risk of oedema and sympathetic activation. A 130/80 mmHg blood pressure target was established, according to the guidelines for diabetic patients in force during the study design. The study results showed that both the addition of Amlodipine and Manidipine proved effective in improving blood pressure control in patients reducing BP to a similar degree. However, the addition of Manidipine, not Amlodipine, produced a remarkable reduction in albuminuria, regardless of the average reduction obtained in the MBP. This difference remained without significant modifications during the extension phase A significantly higher level of compliance was obtained in the group treated with Manidipine. Analytical tolerability was favorable for both treatments. Clinical tolerability was superior in the Manidipine arm, with a significantly lower incidence of adverse effects, especially ankle oedema. In the Manidipine treated group, unlike to the Amlodipine treated group, the sympathetic nervous system was not activated. This difference may also justify the differences in terms of reduced pulse pressure, heart rate and incidence of ankle oedema. In those patients initially treated only with oral hypoglycemic drugs, a significantly lower incidence of secondary drug failure requiring insulinization was observed in the Manidipine treated group. In already insulinized patients, significantly reduced insulin requirements were observed in the Manidipine treated group, whereas these requirements were increased in the Amlodipine treated group.

Aquesta memòria doctoral correspon a un estudi multidisciplinari sobre les espècies del gènere Bonnemaisonia a la península Ibèrica, en el qual s'integra la taxonomia tradicional descriptiva i l'estudi dels cicles vitals amb tècniques actuals de biologia molecular i de citogenètica, com ara la quantificació del DNA nuclear.A la península Ibèrica, el gènere Bonnemaisonia està representat per B. hamifera, B. asparagoides i B. clavata. La taxonomia descriptiva ens va proporcionar dades sobre la morfologia, l'anatomia, els processos de reproducció i la fenologia d'aquestes espècies. Aquesta informació ha estat imprescindible per resoldre els problemes taxonòmics de B. asparagoides i B. clavata, i ens va permetre actualitzar la corologia de les tres espècies de Bonnemaisonia presents a la península Ibèrica. L'estudi dels cicles vitals mitjançant cultius in vitro (cambres de germinació d'ambient controlat) ens va permetre obtenir les diferents generacions en el cicle de B. asparagoides i B. clavata, i descriure les generacions menys conegudes; així mateix, el material que provenia dels cultius es va utilitzar per mesurar el DNA nuclear. La quantificació del DNA nuclear ha estat la tècnica emprada per confirmar l'alternança de fases nuclears en els cicles vitals d'aquestes espècies i localitzar la posició de la meiosi, l'existència de la qual, fins ara, era qüestionada. Amb l'objectiu de verificar la posició sistemàtica de B. hamifera, espècie que presenta característiques intermèdies entre els gèneres Asparagopsis i Bonnemaisonia tant pel que fa al cicle vital com als seus caràcters vegetatius i reproductius , i a la vegada proporcionar una millor comprensió de les relacions intergenèriques dels membres de la família Bonnemaisoniaceae, vam estudiar la filogènia molecular d'aquest grup. Aquests estudis moleculars van proporcionar caràcters moleculars útils, en alguns casos, a l'hora de verificar la validesa taxonòmica dels caràcters anatòmics i reproductius utilitzats tradicionalment. / This PhD thesis corresponds to a multidisciplinary study on Bonnemaisonia species in the Iberian Peninsula. The research integrates the traditional descriptive taxonomy and study of life history with current techniques of molecular biology and genetics, such as nuclear DNA quantification. In the Iberian Peninsula, the genus Bonnemaisonia is represented by B. hamifera, B. asparagoides and B. clavata. The taxonomic study provided data about the morphology, anatomy, reproduction and phenology of these species. This information was essential to resolve the taxonomic problems of B. asparagoides and B. clavata, and allowed us to update the chorology of the three Iberian species. Life history studies using in vitro cultures in germination chambers in controlled conditions allow us to obtain and describe the different generations in the life history of B. asparagoides and B. clavata. To confirm the alternation of nuclear phases as well as the existence and position of the meiosis (the existence of which until now was questioned), studies of the genome size were carried out. Bonnemaisonia hamifera is a species that has features in common with the genera Asparagopsis and Bonnemaisonia, both in terms of the life history and their reproductive and vegetative characters. The molecular phylogeny of the Bonnemaisoniaceae was studied in order to verify its systematic position and in turn provide a better understanding of the intergeneric relationships in this group. This study provided, in some cases, useful molecular characters to verify the validity of taxonomic and reproductive anatomical characters traditionally used.

El projecte REGICE ens permet conèixer la realitat de les unitats de curta estada (UCE) a l’estat espanyol. En base als resultats observem que les UCE tenen només una implantació de l’11,3% en els hospitals espanyols (67 UCE identificades en els 591 hospitals que figuren en la pàgina web del Ministerio de Sanidad) malgrat l’evidència de la seva contribució a millorar la gestió de llits hospitalaris i pal·liar la saturació dels serveis d’Urgències hospitalaris (SUH). De les 67 UCE identificades, 48 han participat en el registre. Les UCE analitzades són molt heterogènies entre elles, i això es manifesta en aspectes rellevants com la cartera de serveis, tant pel que fa a la patologia atesa, les estades esperades o a la mortalitat. També observem diferències importants en aspectes com el número i distribució de professionals metges, la manera com es gestiona la guàrdia, el fet d’impartir docència d’especialitats o la mateixa estructura física de la unitat. Ara bé, tot i la variabilitat existent entre centres, els resultats del REGICE ens permeten establir les principals característiques d’una UCE estàndard: es tractaria d’una unitat dependent del SUH, amb 15 llits d’hospitalització, una estada mitjana de 3 dies i que atendria a pacients amb patologia crònica aguditzada (com la malaltia pulmonar obstructiva crònica o la insuficiència cardíaca) o amb patologia aguda infecciosa (especialment la respiratòria i la urinària). De les 48 UCE del REGICE, 40 han participat en l’estudi sobre dades d’activitat i de gestió clínica. El número total d’ingressos d’aquestes unitats va ser de 45.140, l’estada mitjana global 3,05 ± 1,28 dies i l’edat mitjana dels pacients 66,7 ± 10,4 anys. El percentatge d’altes a domicili va ser del 80,6%, la mortalitat global intrahospitalària del 2,8% i la de reingrés als 30 dies del 6,1%. Pel que fa referència a la dependència funcional de les UCE, vam comparar les dades de gestió clínica de les unitats en funció que depenguessin d’Urgències (UCEU), Medicina Interna (UCEMI) o fossin independents (UCEI). L’estada mitjana va ser menor en les UCEU que en les UCEMI (2.65 vs. 3.73 respectivament; p=0.047), i vam observar una tendència a un més alt índex de rotació de pacients per llit i mes i un major percentatge d’altes durant els caps de setmana. La mortalitat global va ser menor en les UCEMI que en les UCEU (0.64% vs. 3%; p=0.033), tot i que la mortalitat no esperada, després d’excloure els pacients en tractament pal·liatiu o en situació d’últims dies, no va diferir de forma estadísticament significativa entre els diferents grups. Finalment, presentem un treball sobre una de les qüestions més presents a la literatura de les UCE com és la definició del perfil dels pacients que ingressen a aquestes unitats. En col·laboració amb el grup de treball INFURG-SEMES, i a partir de l’estudi epidemiològic publicat per aquest grup sobre la infecció atesa en 49 SUH, hem pogut seleccionar aquells hospitals que havien participat en el projecte REGICE i avaluar el perfil clínic dels pacients amb patologia infecciosa ingressats a les UCE i comparar-los amb els pacients que ingressaven a d’altres unitats d’hospitalització convencional (UHC). D’aquesta manera, en comparar els episodis que van ingressar en una UCE (183) respecte els que ho van fer en una UHC (597), aquests últims tenien més comorbiditat (86% vs. 78%) i factors de risc de patògens multirresistents (42% vs. 25%), i se’ls hi van practicar més cultius (80% vs. 64%) (p<0,05 per a totes les variables). / The REGICE project allows us to know the reality of the short-stay units (SSU) in Spain. On the basis of our results we have observed an 11.3% implementation of SSU in Spanish hospitals despite the evidence of its contribution to improve the management of the hospital beds and the saturation of the hospital emergency departments (ED). SSU are very heterogeneous taking into account aspects such as the service offered, the treated pathology, the expected stay or the mortality. However, the results of the REGICE project allow us to establish the main features of a standard SSU. It would be an EDSSU, with an average stay of three days and that usually takes care for patients with chronic exacerbated diseases or acute infectious. Forty SSU responded to the REGICE survey and 45.140 admissions were made (mean length of stay 3.05 days). The SSU discharged 80.6% of the patients to home, the inhospital mortality was 2.8%, and the 30-day readmission rate was 6.1%. In our analyzed series, we compared data from clinical management of different units according to their functional dependence: EDSSU, Internal Medicine dependence (IMSSU) or independent (ISSU). The mean length of stay was shorter in EDSSU than in IMSSU (2.65 vs. 3.73 respectively; p=0.047), and we observed a tendency to a higher rotation rate of bed per month and percentage of patients discharged during the weekends. The overall mortality was lower in IMSSU than in EDSSU (0.64% vs. 3%; p=0.033). However, unforeseen mortality (after excluding patients under palliative care or judged to be in the final hours of life) did not differ significantly between groups. Besides, in collaboration with the INFURG-SEMES working group, we have studied the clinical characteristics of patients with infection attending the ED and we have compared those admitted to a SSU with those admitted to a conventional hospital ward (CHW). We documented 780 admitted patients, and when comparing patients admitted to SSU (183) with those admitted to CHW (597), in the latter group there were more comorbidities (86% vs. 78%) and risk factors for multidrug-resistant pathogens (42% vs. 25%), and cultures from different sources were more frequently undertaken (80% vs. 64%) (p<0.05 for all).

Aquest treball s'emmarca dins de l'estudi sobre l'ús del tungstat de sodi com a agent antidiabètic. On s'ha estudiat la capacitat normoglucemiant d'aquest compost així com els possibles efectes no desitjats que es puguin derivar del tractament. Tenint-ne en compte aquestes indicacions, s'ha estudiat les alteracions reproductives lligades a una diabetis tipus I, induïda per estreptozotocina, durant un període de tres mesos, alhora que s'ha observat la capacitat del tungstat sòdic per a contrarestar les alteracions reproductives lligades a la diabetes i si aquesta substància és capaç d'alterar la funció reproductiva "per se". Els resultats en mascles i femelles mostren com el tungstat té un efecte normoglucemiant. En els mascles, s'observa com el tractament amb tungstat causa una pèrdua de pes, més marcat en els animals diabètics. Els nivells sèrics de totes les hormones estudiades (insulina, FSH, LH i testosterona) cauen amb la diabetis, i el tractament amb tungstat aconsegueix recuperar-los a nivells normals. Els animals diabètics tractats mostren una aturada en mosaic de l'esparmatogènesi deguda a una potenciació dels efectes tòxics de l'estreptozotocina. Amb aquest resultat es plantejaria l'ús de models animals diferents als diabètics STZ. La cèl·lula de Leydig és la més afectada amb la diabetis, presentant acumulació de lípids, precursors dels andrògens, la síntesi dels quals està disminuïda, implicant una alteració en els nivells de testosterona, situació que afectarà negativament a la libido, la fertilitat i la prolificitat. Així mateix, aquestes cèl·lules tenen una disminució en l'expressió de diferents marcadors de funcionalitat reproductiva, com l'SCF i els receptors d'andrògens. Un altre paràmetre afectat és l'expressió del receptor d'IGF-I, el qual disminueix amb la diabetis. Amb aquests resultats es pot comprovar com hi ha efectes directes sobre el testicle i altres d'indirectes, via eix hipotàlam-hipòfisi.L'epiteli epididimari s'ha mostrat resistent a qualsevol canvi causat per la diabetis amb els paràmetres avaluats en aquest treball.En les femelles també s'observa una pèrdua de pes deguda al tractament amb tungstat. Els paràmetres més afectats són els hormonals. Tots cauen amb la diabetis. El tractament amb tungstat els recupera, llevat de la progesteronèmia. Aquestes alteracions hormonals condicionaran els cicles estrals i les possibles gestacions. Les femelles diabètiques control no han obtingut descendència. El tractament amb tungstat aconsegueix millorar molt la libido, comparant amb les diabètiques control, però la prolificitat està marcadament disminuïda. Aquesta caiguda de la prolificitat estarà causada per la suma de diferents etiologies, sobretot de tipus hormonal. En el cas dels mascles, la prolificitat dels animals diabètics disminueix respecte als sans, i entre els diabètics, els tractats amb tungstat tenen menys cries, per efecte de l'aturada parcial de l'espermatogènesi que presenten aquests animals. Finalment, l'estudi del pas del tungstat al fetus durant la gestació mostra com hi ha una acumulació molt marcada en les cries de mares que han estat tractades durant la gestació. / This work is framed inside the study of the sodium tungstate as an antidiabetic agent , which its normoglycemic capacity has been studied as well as the not desired potential effects which can be derived of the treatment. Considering these indications, we have studied the alterations associated to a diabetes type I induced with estreptozotocin (STZ) in rats, during a period of three months, observing the capacity of the sodium tungstate counteracts these reproductive alterations. Moreover, we have studied the effect of this compound on the reproductive function by itself. The results in male and female rats show us that tungstate has a normoglycemic effect. In the males, one can observe as the treatment with tungstate causes a loss of weight, more evident in the diabetic animals. The serum levels of the studied hormones (insulin, FSH, LH and testosterone) fall in the diabetic rats, and the treatment with tungstate is able to recover them until normal levels. The treated diabetic animals suffer an interruption in mosaic of the spermatogenesis, probably, to an increase of the toxic effects of the STZ. Acording to these results we suggest to use another animal model, different to the STZ diabetic. Leydig cells are the most affected cells by the diabetes, presenting a vacuolized cytoplasm for lipid accumulation (androgen precursors), also the synthesis is diminished, implying an alteration in testosterone levels, situation which will affect negatively to the libido, fertility and prolificity. Likewise, these cells show a decrease in the expression of different markers of reproductive function, as SCF and androgen receptors. Another affected parameter is the expression of the IGF-I receptor, which diminishes in diabetic rats. These results show that there are direct and indirect effects on the testicle, via hypophysis. The epydidimis structure has been shown resistant to any change caused by the diabetes in all parameters evaluated in this work. In the female rats, a loss of weight is also observed due to the treatment with tungstate. However, the partameters affected by diabetes as the decrease of hormonal levels are recovered by the treatment with tungstate except progesterone levels in serum. These hormonal alterations will condition the oestrous cycles and the possible gestations. Diabetic females did not have descendant. We have also observed that the treatment with tungstate is able to improve the libido, comparing with the diabetic control animals, but the prolificity is diminished markedly. This fall of the prolificity would be caused by the sum of different aetiologies, mainly of hormonal type. In the case of the males, the prolificity of the diabetic animals diminishes regarding the healthy ones, and between the diabetic animals, the tungstate treated animals have less breedings, for effect of the partial interruption of the spermatogenesis on these animals. Finally, the study of the across of the tungstate to the fetus during the gestation shows that there is accumulation in the breedings of mothers that have been treated during the gestation.