Se ha estudiado el efecto de la alimentación en las zonas húmedas construidas de flujo sub_superficial horizontal, en la eficacia y eficiencia para eliminación de materia orgánica, nutrientes y microorganismos, de las aguas residuales municipales. El fin perseguido es dar aportes en la gestión de este tipo de tratamientos, comunes en pequeñas comunidades (de menos de 1000 habitantes). Para lograr ese objetivo general, se realizó el estudio en unas zonas húmedas construidas piloto en la EDAR de Montcada i Reixac, así como también se estudiaron los casos de las zonas húmedas localizadas a ambos márgenes del río Besòs, la EDAR de Els Hostalets de Pierola y el sistema de zonas húmedas terciarias del río Ripoll. En la EDAR de Montcada i Reixac, se analizaron los desempeño de 4 de las zonas húmedas piloto, de las cuales, dos operaban con cubierta vegetal de Phragmites australis, mientras las otras dos no la poseían. Además dos de las zonas húmedas operaron con alimentación continua, mientras que las otras dos lo realizaron de manera fraccionada, manteniendo constante la carga hidráulica en cada una de ellas. Asimismo se analizaron cuatro estudios de caso, con diferentes calidades del influente: dos de ellos empleado las zonas húmedas como mejorador paisajístico, en dos parques fluviales. Un tercer estudio de caso se realizó empleando como influente agua residual de una porqueriza (con elevados valores de materia orgánica). El último estudio de caso se realizó en la EDAR de Els Hostalets de Pierola, que permite la operación de su zona húmeda, como un tratamiento secundario o terciario. Se observa que la alimentación fraccionada mejora notablemente la eficiencia en la reducción de materia orgánica, nutrientes y microorganismos: Esto debido a que el humedal construido, logra mejorar sus condiciones aeróbicas, por lo que se facilita la eliminación de materia orgánica mediante mecanismos aeróbicos, así como la oxidación de los compuestos nitrogenados, fomentando la formación de nitratos los cuales posteriormente son eliminados en las zonas anaerobias de la zona húmeda. De los estudios de caso se puede señalar varias conclusiones: La primera de ellas es que las zonas húmedas construidas son sistemas muy nobles que permiten una amplia variación en la carga del influente, tanto de carga hidráulica como de carga contaminante. Sin embargo, se debe asegurar una adecuada composición C/N (expresada como DQO/N-NO3) para que las bacterias logren realizar los procesos de nitrificación/ desnitrificación y asi eliminar el nitrógeno del agua. Otra de las conclusiones obtenidas al realizarse los estudios de caso, es que la alimentación interrumpida (con periodos de llenado y vaciado del mismo), mejora las condiciones de eliminación de materia orgánica, no así de la eliminación de nutrientes. Finalmente se detallan una serie de acciones a realizar por el gestor del humedal artificial, para llegar a mejorar la eficiencia y eficacia de las zonas húmedas construidas de flujo subsuperficial horizontal. / This study is mainly focused in the feeding effect for effectiveness and efficiency at horizontal subsurface flow constructed wetlands, for organic matter, nutrients and microorganism removal, from municipal wastewater. The main objective is to provide guides for the management of this type of wastewater treatment, commonly used at small communities (with less than 1000 inhabitants) To achieve this overall objective, the study was conducted in some pilots wetlands at the Montcada and Reixac´s WWTP (Barcelona, Spain), and also some test were carry on as case studies in other constructed wetlands. Four pilot wetlands were tested at the WWTP of Montcada andi Reixac. Two of these pilots were operating with vegetation cover (Phragmites australis), while the other two had not. Furthermore two pilot wetlands operated with continuous feeding, while the other two it performed fractionally but maintaining constant the hydraulic load in each one. The four case studies where take with different qualities of influent: two of them used the constructed wetland’s effluent, to improve the water quality of two rivers: the Besos´s river and the Ripoll´s river. The third case study was performed by using influent wastewater as a pigsty (with high values of organic matter, and nutrients). And the final case study was conducted in the Els Hostales de Pierola´s WWTP which allows the operation of its constructed wetland as a secondary or tertiary treatment. The study shows that fractional feeding improves the efficiency for organic matter and nutrients removal. Mainly, this is due to the aeration improving by the fractional feeding and by this way, is possible to increase the nitrification rate. So, the constructed wetlands allow the nitrification and the denitrification to take place and by this way nutrients (as nitrogen) can be removed. From the case studies several points can be indicated as main conclusions: The first is that constructed wetlands are very noble treatments systems, because they allow a wide variation in the influent load (by hydraulic and pollutant load). However, an appropriate C/N relation (expressed as COD/NNO3) had to achieve in order to increase bacteria perfom of nitrification/denitrification rates. By frequent interrupting feeding (with periods of filling and emptying of the wastewater), the constructed wetlands increase the organic matter removal, but not the nutrients removal.

La vall de Chazuta de l'Amazònia peruana presenta un ecosistema interessant per a la recerca de medicaments d'origen natural. D'una banda, els boscos tropicals de la vall contenen una gran biodiversitat. D'altra banda, en comparació amb regions veïnes, a la vall de Chazuta l'ús de plantes medicinals sembla molt freqüent i estès. La vall és una de les regions amb major presència del grup indígena anomenant quítxues de San Martín (també coneguts com a quítxues de Lamas). Aquest grup quítxua, així com la regió de Chazuta mateix, gairebé no han estat estudiats acadèmicament. Aquesta tesi aprofundeix en el coneixement de l'ús general de plantes medicinals a Chazuta, incloent-hi també l'estudi de diferents aspectes de la medicina tradicional de la regió associats a l'ús de plantes medicinals, en particular el concepte de depuració i la noció de les dietes estrictes. Les dades que es presenten en aquesta tesi provenen en primera instància del treball de camp realitzat a la vall de Chazuta de l'octubre del 2004 a l'agost del 2005. La informació es va obtenir a través d'entrevistes de camp fetes al 6,3% de la població adulta rural del districte (140 individus, el 75% dels quals van ser considerats quítxues). Posteriorment, els resultats es van analitzar i confrontar amb les dades bibliogràfiques existents. Es van registrar 1.058 reports d'usos medicinals pertanyents a 318 espècies diferents de plantes superiors, les quals pertanyen a 219 gèneres i 87 famílies botàniques. Principalment, els remeis vegetals s'empren per al tractament de des-ordres musculoesquelètics (el 30,7% de tots els reports d'usos), molèsties gastrointestinals (12,1%) i patologies de la pell (11,9%). Es van registrar 122 dietes estrictes, en les quals es van utilitzar 106 espècies vegetals diferents. Les dietes estrictes són pràctiques medicinals tradicionals ben estructurades, amb un significat simbòlic en el cicle vital de l'home chazutí. Les plantes utilitzades en les dietes estrictes poden contribuir als principals efectes a través d'accions antiinflamatòries, antimicrobianes, de psicoactivitat i d'altres activitats depuratives relacionades. La correlació entre dades bibliogràfiques d'activitats de les plantes més utilitzades i els efectes reportats de les corresponents dietes (en les quals es va fer servir la planta en qüestió) són el 36% per a activitat antiinflamatòria, el 29% per a activitat antimicrobiana, el 18% per a psicoactivitat i el 5% per a activitats depuratives relacionades. Els percentatges augmenten al 77%, 64%, 73% i 32%, respectivament, quan es consideren dades bibliogràfiques de taxons relacionats. En general, a Chazuta sovint s'utilitzen plantes medicinals pels seus efectes depuratius. Es va registrar l'ús de 114 espècies diferents en 191 pràctiques depuratives. Aquestes pràctiques es caracteritzen per la ingesta de plantes medicinals amb efectes emètics (i algunes vegades també purgatius), juntament amb una reducció del consum d'aliments. La gran varietat d'usos medicinals reportats per a les pràctiques depuratives justifica la consideració de respostes adaptatives a l'estrès i la contemplació de les plantes emprades en aquestes pràctiques com a "estimuladors medicinals d'estrès". A través de l'estimulació moderada d'estrès a nivells segurs, les pràctiques depuratives de Chazuta podrien originar respostes adaptatives amb efectes protectors per a la salut. Aquesta hipòtesi podria ajudar a comprendre la diversitat d'usos medicinals registrats durant l'estudi de camp. A Chazuta, les plantes medicinals s'utilitzen dins d'un marc de medicina tradicional que confronta la salut i la malaltia des d'una visió integral, on s'han de considerar els usos medicinals de les plantes i la seva combinació amb modificacions de l'estil de vida. / The Peruvian Amazonian valley of Chazuta is an interesting area to carry out ethnopharmacological research. As Chazuta represents one of the main reservoirs of the indigenous group known as San Martin Quechuas, and the valley stretches along biologically rich rainforests. This thesis contributes to the ethnopharmacological knowledge of this hardly studied region, by investigating the general use of medicinal plants. AIso, this thesis studies some aspects of the local traditional medi cine that are related to the use of plants, such as the concept of depuration and the notion of the strict diets. The data presented in this thesis was firstly obtained from a field survey carried out in Chazuta from October 2004 to August 2005. The information was col1ected through interviews performed to the 6.3% of the district rural adult population. Thereafter, results were analysed and confronted to the existing literature. Overall, 1,058 medicinal use-reports were recorded of 318 plant species collected in Chazuta. Mainly, plant remedies were employed to treat musculoskeletal disorders (30,7% of all the medicinal use-reports), gastrointestinal complaints (12,1%) and skin conditions (11,9%). In total, 122 strict diets were recorded, where 106 different plant species were used. Strict diets are well-structured traditional medicinal practices, also with a symbo1ic significance in the life cycIe of chazutian men. Bibliographic data suggests that some ofthe substances likely to be found in the plants used in strict diets could contribute to the main effects registered in these practices. In general, depurative practices, based on taking emetic plants and the restriction of calorie intake, are often used in the traditional medicine of Chazuta, not only to restore health but also to maintain it. By inducing moderate stress within safe levels, depurative practices in Chazuta could produce adaptive responses that protect health. This hypothesis could help to understand the diversity of the medicinal uses recorded in the field. In Chazuta, medicinal plants are used within a context of a traditional medicine that confronts health and illness from an integral vision, which often considers the medicinal uses of plants in combination with lifestyle changes.

S’han observat alts nivells de símptomes de TDAH (Trastorn per dèficit d’atenció i hiperactivitat) en nens/es adoptats internacionalment, però aquests nivells semblen ser encara més alts en nens/es adoptats a Europa de l’Est. No obstant, hi ha una manca d’estudis que comparin directament el nivell de símptomes de TDAH en una mostra de menors adoptats a Europa de l’Est amb mostres de menors adoptats a altres parts del món. Els objectius d’aquesta tesi són comparar els nivells de símptomes de TDAH en una mostra de nens/es adoptats a Europa de l’Est amb una mostra de nens/es adoptats a altres països així com també examinar les interrelacions entre la presència de símptomes de TDAH i determinats factors personals i familiars com el sexe i l’edat del menor, l’edat d’adopció, el patró de vincle, nivell d’ansietat i capacitat cognitiva. Els nostres resultats confirmen que els nens/es adoptats a Europa de l’Est tenen més probabilitats de mostrar símptomes de TDAH que els nens/es adoptats a altres parts del món, segons els seus pares. Valorant els possibles factors relacionats amb l’aparició d’aquests símptomes, es va observar que tant l’edat com el patró de vincle del nen/a estaven relacionats amb el nivell de problemes d’atenció: els nens/es més grans i els que tenien un patró de vincle insegur tenien més probabilitats de mostrar inatenció. També, alts nivells d’ansietat estan relacionats amb alts nivells d’hiperactivitat/impulsivitat. Per altra banda, vam observar que ni el sexe del menor ni la seva edat d’adopció tenien cap efecte sobre l’aparició dels símptomes de TDAH. És important tenir en compte que hi ha altres factors que podrien estar relacionats amb la presència de símptomes de TDAH i que no van ser analitzats durant aquesta investigació, com la existència d’exposició prenatal a l’alcohol, la qualitat de la cura rebuda abans de l’adopció o el patró de vincle i les expectatives dels pares adoptius. Per tant, és necessari portar a terme més recerca per tal d’entendre millor les causes d’aquests majors nivells de símptomes de TDAH en menors adoptats a Europa de l’Est. Tot i així, es suggereixen algunes aplicacions clíniques d’aquests resultats i properes àrees a investigar. És possible que els nens/es adoptats a Europa de l’Est tinguin una elevada predisposició a presentar símptomes de TDAH degut a les seves experiències pre-adoptives, però aquests símptomes poden augmentar o disminuir en funció de les experiències post-adoptives. En aquest sentit, s’hauria de proporcionar més informació i suport tant a les famílies com als mestres, cosa que els permetria entendre millor els símptomes i trobar la millor manera de treballar-los. També es necessita més recerca per avaluar l’efectivitat dels tractaments indicats per a nens/es que presenten inatenció, hiperactivitat i problemes de vincle. Tal cosa permetria la provisió del millor diagnòstic i tractament per aquests nens/es, en funció de les seves necessitats específiques i tenint en compte les característiques i la història vital de cada nen. Un dels trastorns que s’hauria de considerar durant les valoracions d’aquests menors és el Trastorn de l’Espectre Alcohòlic Fetal (FASD). Estar més informat dels seus símptomes i del seu tractament ajudaria als nens/es, famílies i mestres a adaptar les seves expectatives, treballar els símptomes i superar les dificultats. Finalment, s’hauria d’explorar millor la interacció entre la història i les característiques del nen/a adoptat i la història i característiques dels pares adoptius per tal d’ajudar millor a aquestes famílies / High levels of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) symptoms have been observed among internationally adopted children but these levels seem to be even higher among children adopted from Eastern Europe. However, there is a lack of studies directly comparing ADHD symptom levels in a sample of children adopted from Eastern Europe with samples of children adopted from other regions of the world. The objectives of this thesis were to compare the levels of ADHD symptoms in a sample of children adopted from Eastern Europe with a sample of children adopted from other countries and also to examine the interrelations between the display of ADHD symptoms and selected personal and family factors such as sex and age of the child, age at adoption, attachment pattern, anxiety levels and cognitive competence. Our results confirmed that children adopted from Eastern Europe are more likely to show ADHD symptoms than children adopted from other regions of the world, according to their parents’ opinion. When looking at possible factors related to the display of these symptoms, we observed that the age and the attachment pattern of the child were related to the level of attention problems: children who were older or who had an insecure attachment were more likely to show inattention. Also, higher levels of anxiety were related to higher levels of hyperactivity/impulsivity. On the other hand, we found that neither the sex of the children nor their age at adoption had any effect on the display of ADHD symptoms. It is important to consider that there are other factors that might be related to the display of ADHD symptoms and were not analysed in this research, such as the existence of prenatal alcohol exposure, the quality of pre-adoptive care or the attachment pattern and expectations of the adoptive parents. Therefore, further research is required to best understand the causes of higher levels of ADHD symptoms in children adopted from Eastern Europe. Nevertheless, we suggest some clinical applications of these results and further areas of research. Children adopted from Eastern Europe might have a higher predisposition to show ADHD symptoms due to their pre-adoptive experiences but these symptoms can be exacerbated or diminished depending on the post-adoptive experiences. In this regard, more information and support should be provided to adoptive families and teachers, which would allow them to best understand the symptoms and find the best way to manage them. Also, more research assessing the effectiveness of the first line treatments in adopted children who show inattention, hyperactivity and attachment difficulties is required. This will allow for the provision of the best diagnosis and treatment for these children, according to their specific needs and taking the characteristics and their vital history into account. One of the disorders that should be considered when assessing these children is the Fetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD). Being more aware of its symptoms and its treatment would help children, families and teachers to adjust expectations, manage the symptoms and overcome the challenges. Finally, the interaction between the story and characteristics of the adopted child and the story and characteristics of adoptive parents should be further explored in order to best help these families

Introducció: El motiu del treball no és només exposar com apliquem les tècniques intervencionistes als petits nòduls pulmonars definits com aquells que fan aproximadament un centímetre o menys, fent una revisió critica de la nostra experiència en puncions i col·locació d’ arpons, sinó sobretot demostrar la necessitat de realitzar un canvi en el protocol de maneig d'aquests pacients, en el sentit que s'ha de ser més pràctics i més resolutius , ja que pensem que no podem estar esperant fent proves i controls evolutius, quan un pacient pot o no tenir una metàstasi o un primari, sabent que la cirurgia ofereix molt bons resultats en els tumors de menys de 2 cm. Material i mètodes: Es fa una revisió de la situació actual del maneig dels nòduls petits tant dels que es troben a l’estadiatge o seguiment de les neoplàsies , com els que es troben en els estudis pulmonars de screening o son troballes casuals de un estudi radiològic (RX simple o TC) en un altre context clínic . Es fa un estudi retrospectiu de les 122 puncions efectuades i un estudi dels primers nou casos ( treball de recerca de doctorat) en que es va aplicar la tècnica de col·locació d’ arpons abans de una videotoracoscòpia per a marcatge dels esmentats nòduls. S ‘exposa el disseny de l’estudi prospectiu amb’ un nou protocol basat en uns criteris de sospita clinico-radiològica ( 194 pacients amb estudi completat). Es tracta de agrupar els diferents paràmetres clínics i radiològics del pacients en quatre graus bàsics de sospita i aplicar en cada cas els criteris proposats. Resultats: Per a la discussió dels resultats es compara amb els resultats anatomopatològics obtinguts com a gold standard i la literatura existent sobre el tema . De l’ estudi retrospectiu hem vist la seva alta eficàcia (“accuracy”) condicionada en primer lloc a la experiència en puncions pulmonars de l’ operador. Hi ha un segon factor d’ experiència dels anatomopatòlegs en el maneig i interpretació de les mostres. Tot això fa difícil generalitzar la tècnica fins que no s’ adquireix per les dues parts una llarga experiència. La tècnica de col•locació de l’ arpó prèvia a videotoracoscòpia ha estat molt útil doncs ens permet sempre obtenir un diagnòstic i sovint el tractament , dels nòduls petits, alhora que resol l’ angoixa del malalt i del metge que el porta al resoldre definitivament els dubtes que hi pot haver sobre la seva naturalesa. L’ evolució tècnica de la videotoracoscòpia li dona moltes possibilitats de intervenir amb baix risc tant en el diagnòstic com la resecció dels nòduls. Conclusions: l’ aplicació de les dues tècniques esmentades , de una manera sistematitzada dins un protocol aplicat amb uns criteris de sospita ben definits, ens permet un maneig àgil i ràpid dels nòduls petits. Amb el protocol aplicat aconseguim ser més resolutius del que veníem essent fins ara. Reduïm l’ angoixa del malalt i del clínic al donar més seguretat a la conducta adoptada i escurçar l’ obtenció de diagnòstic. Veiem que les perspectives que teníem al dissenyar el protocol es corresponen bastant al que esperàvem obtenir. Perquè? Doncs senzillament perquè l’ experiència ja ens dona una certa “evidencia” del que cal fer. El treball prospectiu ens confirma això i ens permet sobretot poder plantejar la necessitat de aplicar un protocol guiat pel grau de sospita amb les eines intervencionistes que tenim. Per tot això recomanem aquest protocol pel maneig dels nòduls petits pulmonars que es puguin trobar en l’ estudi dels malalts ja sigui amb neoplàsia coneguda o no. / Introduction: The aim of this study is double. First, to show how we have applied interventional techniques to small pulmonary nodules (10 mm or less), adding a critical review of our experience with punctures and placement of harpoons. Second to demonstrate there is a need to change the management algorithm of these patients, in the sense that we have to be more practical and more resolute. We think that we can’t be expecting evolutionary testing and monitoring when a patient may have a primary or metastatic tumor, knowing that surgery provides excellent results in tumors less than 2 cm. Methods: We have performed a review of the current status of the management of small nodules. We have focused on both staging and monitoring of tumors, such as those found in lung screening studies (RX or TC) or in another clinical setting. We present a research-based doctoral study with the first nine cases in which the technique was applied. The placement of the harpoons was done before a videothoracoscopy (VATS). We present the design of a prospective study with a new protocol based on criteria of suspicion (194 patients completed study). These pooled clinical and radiological parameters of the patients in four basic levels of suspicion and applied in each case the proposed approaches. Results: Our results are compared with those existing in the literature, taking histological final results as the gold standard. In the retrospective study we have noticed the high accuracy of this technique depending first on the experience in lung punctures of the radiologist, and a second on the pathologists experience in handling and interpreting samples. These conditions make it difficult to generalize the technique as it is not easy to acquire a long experience by both parties. The technique of placing the harpoon before VATS is very useful as it always permits to get a diagnosis and often in addition to treat the small nodules, this makes possible to resolve the anxiety of the patient and doctor having no doubts about the small nodules nature. The technical evolution of VATS gives more possibilities to surgery, with lower risks in diagnosis and resection of the nodules. Conclusions: The application of the two techniques mentioned, a systematic protocol applied in a suspected well-defined criteria, allows a fast and agile handling of small nodules. In a future the protocol applied in this study has to become more decisive than it is now. It will make possible to reduce the anxiety of the patient and the clinician and will provide security in the conduct adopted. It will also shorten the time to obtain a histological diagnosis. We have checked that final results obtained with our protocol accomplish our initial perspectives. Why? Well, simply because experience gives us some "evidence" of what to do. Our prospective study confirms this and allows us to consider the need to implement a protocol guided by clinical suspicion interventionist with the tools we have. So we recommend this protocol to manage small pulmonary nodules that may be found in the study of cancer patients (known or not).

El epitelio intestinal forma una barrera que permite el paso de nutrientes pero restringe el de substancias potencialmente nocivas. La alteración de dicha función se relación a con enfermedades gastrointestinales como la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) en la que, además, la producción de eicosanoides en la mucosa intestinal se encuentra incrementada. Por ese motivo, el objetivo del presente trabajo ha sido investigar el papel de los eicosanoides producidos en la cascada del ácido araquidónico en la regulación de la función epitelial de barrera en un modelo intestinal de células Caco-2. La permeabilidad paracelular (PP) se ha estudiado en cultivos mantenidos sobre filtros, a partir de la determinación de la resistencia eléctrica transepitelial (TER) y de los flujos de dextrano. La concentración intracelular de Ca2+ ([Ca2+]i) se ha determinado por espectrofluorimetría, y la de AMPc así como la activación de NFkB por enzima inmuno ensayo. La fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC) se ha realizado por western blot y la localización de las proteínas de la unión estrecha (TJ) por inmunofluorescencia. Los resultados revelan que la PGE2, la PGE3, el LTD4 y los 5-, 12-(R)-, 12-(S)- y 15-HETE son capaces de romper la función barrera. En cambio, la PGD2, el LTB4, el 13-HODE, el 20-HETE, los 11,12- y 14,15-EET, los 11,12 y 14,15-DHETE y el 12-HEPE no tienen este efecto. La PGE2 y PGE3 incrementan la PP al interacciónar con los receptores EP1 y EP4 que a su vez activan la vía de la PLC-IP3-Ca2+ y la via del AMPc-PKA, respectivamente. En el caso de LTD4, se ha observado que el receptor implicado en la disrupción de la función barrera es el CysLT1R. En el caso del 5-HETE se ha descartado la participación de BLT1, BLT2, CysLT1R y CysLT2R. En el caso del LTD4 y 5-HETE, además de inducir un incremento de la [Ca2+]i, se ha demostrado la activación de la vía de la PLC-Ca2+/PKC y de la vía de la PKA independiente de AMPc y de NFkB. En el caso de 12-(R)-, 12-(S)- y 15-HETE también se ha observado un incremento de la [Ca2+]i pero no de AMPc, a excepción de 12-(S)-HETE que si que incrementa la concentración de AMPc. En todos los casos en los que un eicosanoide ha alterado la función epitelial de barrera se ha observado una relación entre el incremento de la PP y la redistribución hacia el citosol de las proteínas de la TJ ocludina y claudina-4, sin alteración de la localización de ZO-1, claudina-1 o claudina-2. Dichos eicosanoides, a excepción del 5-HETE, también incrementan la actividad de la MLCK provocando la desorganización del anillo de actina. A pesar de que la disrupción de la función epitelial de barrera observada en pacientes con IBD se ha atribuido tradicionalmente al efecto de citocinas proinflamatorias como TNF-α e IFN-γ, en la presente memoria se aportan evidencias del papel de los eicosanoides en la regulación de la PP. Además se aporta una posible explicación para los efectos negativos de la inhibición de la COX en pacientes con IBD y la posibilidad de nuevas estrategias terapéuticas. Si bien se ha descrito un efecto beneficioso del consumo de aceite de pescado o ácidos grasos n-3 en pacientes con IBD, este no puede ser atribuido a la reducción de la relación PGE2/PGE3 ya que ambas PG tienen un efecto negativo sobre la función epitelial de barrera. Sin embargo, dicho efecto sí que podría atribuirse a la generación de 12-HEPE que al contrario que 12-HETE no altera la PP. / The intestinal epithelium forms a barrier that allows the passage of nutrients but restricts the passage of potentially harmful substances. Alteration of epithelial barrier function is the mechanism responsible for the persistence of inflammation that occurs in gastrointestinal diseases such as inflammatory bowel disease (IBD) in which various eicosanoids are increased in the mucosa. For this reason, the objective of this study was to investigate the role of eicosanoids produced by different pathways of AA metabolism in the regulation of epithelial barrier function in a Caco-2 cell model. The paracellular permeability (PP) was estimated in Caco-2 cell cultures from the transepithelial electrical resistance (TER) and dextran fluxes. Intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+]i) was quantified by spectrofluorimetry, cAMP and NFkB levels by enzyme immunoassay, MLC phosphorylation by Western blot and the state of the tight junction (TJ) proteins by immunofluorescence. The results indicate that PGE2, PGE3, 5-, 12-(R)-, 12-(S)-, 15-HETE and LTD4 are able to increase PP, whereas no alteration is induced by 13-HODE, 20-HETE, 11,12- and 14,15-EET, 11,12- and 14,15-DHETE or 12-HEPE. PGE2 and PGE3 alter the barrier function through the interaction with EP1 and EP4 receptors that activate the PLC-IP3-Ca2+ pathway and the cAMP-PKA pathway, respectively. In the case of LTD4 and 5-HETE, along with an increase in [Ca2+]i there is an activation of PLC-Ca2+/PKC and PKA independent of cAMP and NFkB pathways. For 12- and 15-HETE we have also observed an increase in [Ca2+]i but not in cAMP, except for 12-(S)-HETE which did increase cAMP levels. From the study of the TJ protein immunolocalization, in all cases in which an eicosanoid has increased PP a redistribution of occludin and claudin-4 without altering ZO-1, claudin-1 or -2 can be observed. Furthermore, the alteration of the actin ring and the increase in MLCK activity has been observed in all the eicosanoids that increased PP except for 5-HETE. Although the disruption of epithelial barrier function observed in IBD patients has been traditionally attributed to the effect of proinflammatory cytokines such as TNF-α and IFN-γ, this thesis evidences a role for the eicosanoids in the regulation of PP, opening up possibilities for new therapeutic strategies.

The extracellular matrix (ECM) hinders diffusion in both tissues and hydrogels used in 3D cultures. However, how geometric and non-geometric ECM properties contribute to diffusion hindrance remains poorly understood. To address this question, the effective diffusivity D of FITC-dextrans with molecular weight (Mr, 4-70 kDa) spanning the physiological range of signaling factors was measured in a panel of acellular ECM gels with an optical macroscopic assay. Gels included reconstituted basement membrane/Matrigel, fibrin and type I collagen, and exhibited an average pore size much larger than any dextran size. Unexpectedly, a decay of D with Mr following a power-law with an exponent that matched that predicted by the Stokes-Einstein law in all gels (D ~ Mr-1/3, r2=0.99) was observed, revealing that hindered diffusion is dominated by nongeometric viscous factors. This law predicted that Matrigel and fibrin exhibited similar viscosities, which was confirmed with microrheology measurements by atomic force microscopy. Moreover, gels with the lowest D exhibited diffusion hindrance comparable to the extreme physiologic hindrance of brain tissue, which has a typical pore size much smaller than ECM gels. In contrast, diffusion hindrance in sparse (</=1 mg/ml) gels was very weak and below any reported tissue diffusivity data. These observations reveal a major role for the enhanced viscosity of the extracellular space in regulating the passive transport in both 3D culture and tissues, and indicate that dense ECM gels (>/=3 mg/ml) are suitable tissue surrogates in terms of macromolecular diffusion. Additionally, it is unknown to what extent current 3D culture protocols provide physiologic oxygen tension conditions. To address this limitation, oxygen tension was measured within the acellular or cellularized ECM gels with A549 cells, and analyzed in terms of oxygen diffusion and consumption. Oxygen diffusivity in acellular gels was up to 40% smaller than that of water, and the lower values were observed in the denser gels. In 3D cultures, physiologic oxygen tension was achieved after 2 days in dense (>/=3 mg/ml) but not sparse gels, revealing that the latter gels are not suitable tissue surrogates in terms of oxygen distribution. In dense gels, a dominant effect of ECM composition over density in oxygen consumption as observed. All diffusion and consumption data were used in a simple model to estimate ranges for gel thickness, seeding density and time-window that may support physiologic oxygen tension. Thus, critical variables for oxygen tension in ECM gels were identified, and a model to assess initial values of these variables was introduced, which may short-cut the optimization step of 3D culture studies. / Tradicionalmente, las células han sido cultivadas en placas Petri en un entorno bidimensional por más de un siglo. Sin embargo, las células de un organismo vivo tienen un entorno tridimensional. Todas las células del tejido se unen a una matriz extracelular (ECM). Además, la difusión y la vinculación de muchas proteínas tales como factores de crecimiento, está regulada por la matriz 3D. El reconocimiento del importante papel regulador de la ECM in vivo ha extendido los usos de los cultivos en 3D basados en el crecimiento de las células dentro de geles con componentes nativos de ECM . El objetivo general de esta tesis fue estudiar las características de los cultivos celulares tridimensionales de matriz extracelular más comunes en términos de difusión. Los resultados ilustran que la relación de Stokes-Einstein derivada para fluidos newtonianos puede extenderse a la compleja estructura enmarañada de geles de ECM para partículas esféricas mucho más pequeñas que el tamaño de poro medio de la ECM. Además, el impedimento a la difusión (tortuosidad) en geles de ECM está dominada por factores no-geométricos hidrodinámicos (es decir, viscosidad ECS) en lugar de las propiedades geométricas (estérica) del gel tal y como se asume en la literatura. Los cultivos en 3D basados en geles densos (3 mg/ml) son sustitutos adecuados de los tejidos en términos de difusión y son incluso capaces de reproducir la tortuosidad fisiológica extrema del tejido cerebral. Estos resultados apoyan que la ECM es un importante aporte a la tortuosidad del tejido, particularmente en grandes densidades de ECM y se destaca la importancia de utilizar los portadores con baja RH en la entrega de fármacos. Se han proporcionado las primeras mediciones del consumo de oxígeno en células A549 en cultivos 3D, las cuales han revelado un efecto dominante de la composición de ECM sobre la densidad en el consumo de oxígeno. Las predicciones de modelos pueden ser útiles como puntos de partida para el grosor y la densidad celular inicial en los estudios de cultivos 3D, reduciendo así la optimización inicial. Muchos de los efectos no deseados de difusión pueden ser superados mediante simples modificaciones experimentales como el espesor del gel o la densidad de siembra inicial.

La retinopatía diabética es la causa más común de ceguera adquirida en los países desarrollados, con una alta prevalencia en los pacientes diabéticos. El desarrollo de nuevas terapias requiere un buen conocimiento de la patología de la enfermedad y para ello son necesarios buenos modelos animales. Dichos modelos también resultan esenciales para ensayar el potencial de las nuevas terapias. El ratón transgénic IGF-I constituye un excelente modelo de retinopatía, ya que desarrolla la mayoría de las alteraciones vasculares presentes en los pacientes diabéticos. Para completar la caracterización del fenotipo de la retina de los animales TgIGF-I, la primera parte de esta tesis se centra en el estudio de las alteraciones de las neuronas y las células de la glia en las retinas transgénicas. Los resultados obtenidos muestran que los animales transgénicos presentan una pérdida progresiva de sus respuestas electroretinográficas resultando en una disfunción neuronal grave en los animales transgénicos de avanzada edad. Se detecta gliosis y microgliosis en las retinas de animales transgénicos jóvenes. La gliosis está relacionada con la pérdida de funciones esenciales para la supervivencia de las neuronas que realizan las células de Müller. Las retinas transgénicas presentan cambios en su metabolismo, relacionados con el reciclaje del glutamato, signos de estrés oxidativo y alteraciones en la homeostasis del potasio. Estas alteraciones pueden ser la causa de la disfunción neuronal observada en las retinas transgénicas, que además puede ser agravada por el incremento en la producción de citoquinas pro-inflamatorias. La segunda parte este trabajo se dedicó al estudio de la eficacia de una aproximación de terapia génica dirigida a contrarrestar la neovascularización y la neurodegeneración en la retinopatía diabética. Los vectores adeno-asociados (AAV) de tipo 2 fueron escogidos para sobreexpresar el Pigmented Epithelium Derived Factor (PEDF), una proteina con potentes propiedades antiangiogénicas y neuroprotectoras. La transferencia génica del PEDF mediante vectores AAV induce la expresión a largo plazo de esta proteína y, como consecuencia, una marcada reducción de la neovascularization intravítrea, la normalización de la densidad capilar de la retina y la prevención del desprendimiento de retina. Esta reversión del fenotipo es paralela a la reducción de los niveles intraoculares de VEGF y la regulación negativa de efectores de la angiogénesis. Estos resultados demuestran la eficacia a largo plazo del a sobreexpresión de PEDF para contrarrestar la neovascularización retinal y ofrece evidencias para el uso de esta estrategia en el tratamiento de la retinopatía diabética y otras enfermedades proliferativas de la retina. / Diabetic retinopathy (DR) is the most common cause of acquired blindness in developed countries, with a high prevalence in diabetic patients. The development of new effective therapies requires further investigations on disease pathogenesis and good animal models are essential to this end and to assay the potential efficacy of new experimental therapies. The TgIGF-I mice is a good model of retinopathy, developing many of the retinal vascular alterations observed in human diabetic patients. To fully characterize the eye pathology of the TgIGF-I, the first part of this work was focused in the study of the alterations of neurons and glial cells in the retinas of these mice. We found that TgIGF-I retinas showed a progressive decline in their electroretinographic responses that resulted in significantly impaired neuronal functionality in old animals. Gliosis and microgliosis were also detected in transgenic retinas at early ages. Gliosis is associated with the loss of essential neuron-supportive functions performed by Müller cells. We found that transgenic retinas showed changes in normal retinal metabolism, such as alterations in the glutamate metabolism, signs of oxidative stress and impaired potassium buffering, that may underlie neuronal dysfunction in transgenic retinas, which could be exacerbated by the increased production of pro-inflammatory cytokines. Thus, the second part of this work was dedicated to the study of the efficacy of a gene therapy approach aimed at counteracting neovascularization and neurodegeneration. Adeno-associated (AAV) vectors of serotype 2 were chosen to overexpress Pigmented Epithelium Derived Factor (PEDF), a protein with potent antiangiogenic and neuroprotective properties. AAV2-mediated PEDF gene transfer led to long-term production of PEDF and to a striking inhibition of intravitreal neovascularization, normalization of retinal capillary density, and prevention of retinal detachment. This was parallel to a reduction in the intraocular levels of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), that was consistent with a downregulation of downstream effectors of angiogenesis. These results demonstrate long-term efficacy of AAV-mediated PEDF overexpression in counteracting retinal neovascularization and provide evidence towards the use of this strategy to treat angiogenesis in DR and other chronic proliferative retinal disorders.

Mètode DP-TC, Tous, propietat intel.lectual registrada (2008) / This PhD thesis contributes to a synthesis of the bibliographic material reviewed from original sources written in various languages (and thus sometimes unknown in the scientific community at international level, since they were not published in English) and to scientific research by findings and results from experimental work carried out at the Mira y López Laboratory of the University of Barcelona on topics related to individual differences in proprioception based on fine motor behaviour. The main aim of this work is to show the importance of proprioceptive sense, as a basis of individual differences, for human health and life quality. Most of the experimental work is related to sex and age-dependent differences in human fine behaviour, thus allowing analysis and understanding of those differences. When self-correction of behaviour is not possible (the person does not see the feedback of his/her movements), the expression reflects the intrinsic qualities of each person based both on biological or endogenous factors or ones specific to the nervous system and adaptive behaviour learnt during his/her own experience with environmental interactions. Experimental work was carried out with use of the latest proprioceptive diagnostics which was a result of many years of work within the Mira y Lopez myokinetic psychodiagnosis (MKP) tradition, Proprioceptive Diagnostics of Temperament and Character or DP-TC in Spanish abbreviation (Tous, Muiños, Tous, O. i Tous, R., 2012). DP-TC was a result of digitization and statistical validation of MKP lineograms’ and parallels` parts. Thus, due to this special software, graphomotor fine behaviour (precision and speed) can be registered and measured and converted to the metric system: from pixels to millimetres. For the study of individual differences, various movement types were used: frontal, transversal and sagittal, both hands and two sensory conditions: proprioceptive-visual (PV), where the integration function of both sensory conditions can be observed, and proprioceptive-only (P). The experimental studies were cross-sectional and analysed for sex- and age-dependent individual differences mainly, although a brief résumé of other studies was included, showing the relationship between proprioceptive information feedback and both emotion and cognition, at the end of this thesis. The major contributions of this work are the following: - synthetic bibliographical work on the topic of proprioception and individual differences and importance for human health and quality of life, which is conducted for the first time and can be used for wider understanding in order to carry out future research and application (more effective therapeutic and educational work), and can be used and adapted to form part of a program, especially for psychological, pedagogical and neurological faculties; - brief description of fine motor behaviour in different cultures: Arabic (in which the custom is to write in a different direction to Western people); and Belarus (for the latter some results are given, together with relationships to verbal and other physical parameters) is represented in the initial part of the thesis; - an age-dependent proprioceptive differences study based on fine motor behaviour in 196 participants from 12 to 95 years old, in which the polynomial function was of the best fit for size (line length tracings) in frontal and transversal movements; - it was shown that proprioception function was the first to deteriorate in precision with increasing age value if compared to the integrative function of both sensory inputs (proprioceptive and visual); - the crucial ages for age-dependent changes were shown for the first time; these results give the first experimental support for the age of the mid-life crisis (approx. 40 years); - sex-dependent differences and sex*age-dependent differences were analysed and discussed also; - a correlational analysis was performed between precision and fine motor speed in two sensory conditions of the test; - practical applications of study results together with the future potential research interests in the area of proprioception and individual differences are given in the final part of the work. / Aquesta tesi doctoral contribueix tant a la sinterització del material bibliogràfic, revisat de fonts originals, escrit en diferents idiomes (a vegades desconegudes en la comunitat científica a nivell internacional, ja que no van ser publicades en anglès) com a la investigació científica amb els resultats de les investigacions experimentals, dutes a terme al Laboratori Mira i López de la Universitat de Barcelona, en l'estudi empíric de les diferències individuals en la propiocepció, basades en el comportament motor fi. L'objectiu principal teòric d'aquest treball és mostrar la importància de la propiocepció, com a base de les diferències individuals, per a la salut humana i la qualitat de vida. La major part del treball experimental es basa en la constatació de les diferències individuals en la motricitat fina propioceptiva relacionades amb l'edat i el sexe que permet analitzar i entendre aquestes diferències en el comportament humà. Quan la autocorrecció de la conducta no és possible (la persona no veu els traços dels seus moviments en la part propioceptiva del test), l'expressió grafomotora reflecteix les qualitats intrínseques de cada persona, basades en factors biològics, o endògens, específiques del sistema nerviós i la conducta adaptativa, apreses en les seves pròpies experiències amb les interaccions ambientals. Els treballs experimentals s'han realitzat amb l'ús del Diagnòstic Propioceptiu de Temperament i el Caràcter o DP-TC, en abreviatura espanyola (Tous, Muiños, Tous, O. i Tous, R., 2012), que és el resultat més recent de molts anys de treball dins la línia de la tradició del Psicodiagnòstic Miokinético (PMK) de Mira i López. El DP-TC és el resultat de la digitalització i validació estadística dels subtests corresponents als lineogramas i les paral • leles del PMK. Mitjançant aquest programa especial, el comportament grafomotor fi (precisió i velocitat) pot ser registrat i mesurat, ja que permet transformar les mesures en mil•límetres, del sistema mètric, a píxels. Per a l'estudi de les diferències individuals es van utilitzar diferents tipus de moviment: frontal, transversal i sagital, amb les dues mans per separat i dues condicions sensorials: propioceptiva-visual (PV), on es pot observar la funció d'integració de les dues condicions sensorials i només propioceptiva (P) on es pot observar la informació propioceptiva en la conducta motora fina. Els estudis experimentals van ser sobre les diferències individuals en el sexe i l'edat, encara que es dóna també, al final d'aquesta tesi, un breu resum d'altres estudis -alguns transculturals- que mostren la relació de la informació propioceptiva amb l'emoció i la cognició. Les principals contribucions d'aquest treball són els següents: - Treball bibliogràfic comentat sobre el tema de la propiocepció i les diferències individuals i la importància per a la salut humana i la qualitat de vida que es realitza per primera vegada i es pot utilitzar per a una comprensió més àmplia a l'hora de realitzar futures investigacions i aplicacions (treballs terapèutics i educatius més eficaços). La informació recollida es pot utilitzar i adaptar per formar part del programa formatiu, especialment en les facultats de psicologia, pedagogia i neurologia. - S'ha realitzat una breu descripció de la conducta motora fina en diferents cultures: Àrab, (que té l'hàbit d'escriure en una altra direcció que a Occident) i Bielorussa (per a aquests últims, alguns resultats es donen amb relació als paràmetres físics i verbals) que es representa a la part inicial del tesis. - L'estudi de les diferències propioceptives dependents de l'edat, basades en la conducta motora fina, en 196 participants 12-95 anys d'edat, que va permetre constatar que la funció polinòmica era la millor opció per a la descripció de l'evolució de la reproducció de la longitud de línia de traços en els moviments frontals i transversals. - Es va constatar que la funció de propiocepció era la primera que empitjorava en la precisió amb l'augment de l'edat abans de l'empitjorament de la funció integradora realitzada per les dues entrades sensorials (propioceptiva i visual); - Es posen de manifest les edats crucials per als canvis propioceptius dependents de l'edat; els resultats per primera vegada donen el suport experimental de l’edat de la crisi de l’edat mitjana (aprox. 40 anys). - S'han analitzat i discutit les diferències de sexe i la interacció sexe per edat; - S’ha fet anàlisi correlacional entre precisió motora fina i la velocitat en dues condicions sensorials del test. - Es dona en la part final de la tesi la descripció de les aplicacions dels resultats de la tesi i els interessos potencials de la investigació futura en l'àrea de la propiocepció i les diferències individuals. / Esta tesis doctoral contribuye tanto a la sintonización del material bibliográfico, revisado de fuentes originales, escrito en diferentes idiomas (a veces desconocidos en la comunidad científica a nivel internacional, ya que no fueron publicadas en inglés) como a la investigación científica con los resultados de las investigaciones experimentales, llevadas a cabo en el Laboratorio Mira y López de la Universidad de Barcelona, en el estudio empírico de las diferencias individuales en la propiocepción, basadas en el comportamiento motor fino. El objetivo principal teórico de este trabajo es mostrar la importancia de la propiocepción, como base de las diferencias individuales, para la salud humana y la calidad de vida. La mayor parte del trabajo experimental se basa en la constatación de las diferencias individuales en la motricidad fina propioceptiva relacionadas con el sexo y la edad que permite analizar y entender esas diferencias en el comportamiento humano. Cuando la autocorrección de la conducta no es posible (la persona no ve los trazos de sus movimientos en la parte propioceptiva del test), la expresión grafomotora refleja las cualidades intrínsecas de cada persona, basadas en factores biológicos, o endógenos, específicos del sistema nervioso y la conducta adaptativa, aprendidas en sus propias experiencias con las interacciones ambientales. Los trabajos experimentales se han realizado con el uso del Diagnóstico Propioceptivo de Temperamento y el Carácter o DP-TC, en abreviatura española (Tous, Muiños, Tous, O. y Tous, R., 2012), que es el resultado más reciente de muchos años de trabajo dentro de la línea de la tradición del Psicodiagnóstico Miokinético (PMK) de Mira y López. El DP-TC es el resultado de la digitalización y validación estadística de los subtests correspondientes a los lineogramas y las paralelas del PMK. Mediante este software especial, el comportamiento grafomotor fino (precisión y velocidad) puede ser registrado y medido; ya que permite transformar las medidas en milímetros, del sistema métrico, a píxeles. Para el estudio de las diferencias individuales se utilizaron diferentes tipos de movimiento: frontal, transversal y sagital, con ambas manos por separado y dos condiciones sensoriales: propioceptiva-visual (PV), donde se puede observar la función de integración de ambas condiciones sensoriales y solamente propioceptiva (P) donde se puede observar la información propioceptiva en la conducta motora fina. Los estudios experimentales fueron sobre las diferencias individuales en el sexo y la edad, aunque se da también, al final de esta tesis, un breve resumen de otros estudios -algunos transculturales- que muestran la relación de la información propioceptiva con la emoción y la cognición. Las principales contribuciones de este trabajo son los siguientes: - Trabajo bibliográfico comentado sobre el tema de la propiocepción y las diferencias individuales y la importancia para la salud humana y la calidad de vida de estos estudios que se realiza por primera vez y se puede utilizar para una comprensión más amplia a la hora de realizar futuras investigaciones y aplicaciones (trabajos terapéuticos y educativos más eficaces) que se puede utilizar y adaptar para formar de un parte programa formativo, especialmente en las facultades de psicología, pedagogía y neurología. - Se ha realizado una breve descripción de la conducta motora fina en diferentes culturas: Árabe, (que tiene el hábito de escribir en otra dirección que en Occidente) y Bielorrusa (para estos últimos, algunos resultados se dan con relación a los parámetros físicos y verbales) que se representa en la parte inicial de la tesis. - El estudio de las diferencias propioceptivas dependientes de la edad, basadas en la conducta motora fina, en 196 participantes 12 a 95 años de edad, que permitió constatar que la función polinómica era la mejor opción para la descripción de la evolución de la reproducción del tamaño (longitud de línea de trazos) en los movimientos frontales y transversales. - Se constató que la función de propiocepción la primera que empeora en la precisión con el aumento de la edad antes del empeoramiento de la función integradora realizada por las dos entradas sensoriales (propioceptiva y visual); - Se ponen de manifiesto las edades cruciales para los cambios propioceptivos dependientes de la edad; por la primera vez experimentalmente se justifican las fases de desarrollo y de la crisis de edad media en la base de propiocepción. - Se han analizado y discutido las diferencias de sexo y la interacción sexo por edad. - Las aplicaciones prácticas de los resultados derivados de la tesis y los intereses potenciales de la investigación futura en el área de la propiocepción y las diferencias individuales están representados en la parte final del manuscrito. / Кандидатская диссертация на тему «Возрастные и половые различия в проприоцепции на основе исследования тонкой моторики» даёт детальный анализ библиографического материала, собранного из первоисточников, написанных на различных языках (иногда неизвестных в научном международном сообществе, так как не были опубликованы на английском языке); а также научных исследований, выводов и результатов экспериментальных работ, выполненныхв Лаборатории Мира Лопес Барселонского Университета Барселоны на темы, связанные с индивидуальными различиями в проприоцепции на основе проявлений тонкой моторики. Основной целью данной работы является показать важность изучения проприоцептивного чувства в исследовании индивидуальных различий, так и в связи с исследованием здоровья человека и качества жизни. Большинство экспериментальных работ, представленных в диссертации, связаны с половыми и возрастными индивидуальными различиями в проявлении тонкой моторики; таким образом, результаты этих работ позволяют проанализировать и понять эти индивидуальные различия. В проприоцептивной части теста самостоятельная коррекция моторного акта на основе зрительного контроля невозможна. В связи с этим характеристика этих движений отражает индивидуальные качества каждого человека, формирующихся как на основе биологических (эндогенных факторов или специфических свойств нервной системы), так и на базе адаптивно усвоенного поведения (его собственного опыта, полученного в результате взаимодействия с окружающей средой). Экспериментальная работа проводилась с использованием новейшей проприоцептивной диагностики, которая является результатом многих лет работы в традициях миокинетической психодиагностики (MKP) Мира и Лопеса, Проприоцептивная Диагностика Темперамента и Характера или DP-TC в испанской аббревиатуре (Tous, Muiños, Tous, О.,Tous, R., 2012). DP-TC возник как результат применения новейших технологий (компьютеров и тактильных экранов), а также статистической проверки MKP, линеограмм и параллелей. Таким образом, с помощью специального программного обеспечения, мелкое графомоторное поведение (точность и скорость) может быть зарегистрировано, измерено и преобразовано в метрическую систему: с пикселей в миллиметры. Для изучения индивидуальных различий были использованы различные типы движения: фронтальный, трансверсальный и сагиттальной, обе руки и два сенсорных условия: проприоцептивно-визуальное (PV), с интегральной опорой на проприоцептивную и сенсорную афферентацию, и с опорой только на проприоцептивную афферентацию (P). Экспериментальные исследования были трансверсального типа и анализировали главным образом половые и возрастные индивидуальные различия. Также в диссертации приводится обзор данных других исследований, показывающих взаимосвязь показателей проприоцепции с эмоциями и познавательной сферой (памятью). Основные результаты этой работы: - анализ литературы по теме «Проприоцепция и индивидуальные различия, и ее значение для здоровья человека и качества жизни», который характеризуется теоретической новизной и большой практической значимостью (для более эффективных терапевтической и воспитательной работы), данный анализ литературы может быть с успехом использован при разработке образовательных программ, особенно для психологических, педагогических и неврологических факультетов; - краткое описание проявлений тонкой моторики в разных культурах: арабской (где практикуется письмо справа налево, в отличие от письма в западной культуре) и Беларуси (для последних некоторые результаты приведены вместе с корреляционным анализом взаимосвязи проприоцептивного метода с вербальными методиками и другими физическими параметрами) представлено в начальной части диссертации; - исследование возрастных различий в проприоцептивной функции на основе проявлений тонкой моторики, в котором приняли участие 196 испытуемых в возрасте от 12 до 95 лет, результаты которого показали, что полиномиальная функция наилучшим образом подходила для длины линий (трассировки длины линии) во фронтальных и трансверсальных движениях; - было показано, что проприоцептивная функция начинала ухудшаться первой с увеличением возраста по сравнению с интегративной функцией (проприоцептивно-визуальной); - критические точки (точки перегиба) возраста для возрастных изменений были показаны впервые экспериментально, что также в некоторой степени соответствует обозначенному возрасту кризиса середины жизни (около 40 лет) и другим фазам развития; - обсуждены и проанализированы половые и поло-возрастные различия тонкой моторики; - предоставлен корреляционный анализ зависимости точности тонкой моторики и скорости выполнения задания в двух сенсорных условиях теста; - практические применения результатов и перспективы дальнейших исследований в области проприоцепции и индивидуальных различий рассмотрены в заключительной части диссертации.

En los últimos años, el pronóstico de los pacientes con linfoma no Hodgkin ha mejorado considerablemente, aunque todavía hoy muchos pacientes fallecen por la enfermedad o por complicaciones derivadas del tratamiento quimioterápico. Se han descrito múltiples índices pronósticos e índices de comorbilidad con la intención de seleccionar de forma óptima el tratamiento en cada paciente y se ha intentado caracterizar de forma precisa la función cardiaca en pacientes que son candidatos a recibir tratamiento con antraciclinas, para intentar evitar o reducir la cardiotoxicidad secundaria a este tratamiento. En este contexto, se propuso analizar el valor pronóstico de los niveles de NT-proBNP en una serie prospectiva de pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH). Para ello se incluyeron 104 pacientes con LNH en primera línea de tratamiento quimioterápico con intención curativa. Se realizó ecocardiografía y se determinaron los niveles de NT-proBNP previos al inicio del tratamiento en todos los pacientes. La variable principal del estudio fue la muerte por cualquier causa. La mediana de los valores de NT-proBNP al diagnóstico fue de 210 pg/ml (rango, 9-9102 pg/ml). El valor de corte de NT-proBNP de 900 pg/ml fue el que mejor discriminó para supervivencia global (SG) (HR 11,1 (IC 95% 3.8-32.9) p<0,001). La SG a los 6 y 24 meses fue de 89% y 77%, respectivamente. No se encontró ninguna relación entre los niveles de NT-proBNP y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Además, los valores elevados de NT-proBNP también demostraron ser un predictor de mortalidad en una serie externa de validación (HR 4,4 (IC 95% 1,6-12,2) p<0.005). Estos resultados también se confirmaron en una cohorte de 35 pacientes frágiles con LNH agresivo y con comorbilidades importantes, tratados en primera línea con el esquema R-CHOP modificado con doxorrubicina liposomal no pegilada (DLNP) a dosis reducidas (30mg/m2) por contraindicación absoluta a antraciclinas convencionales. El 51% de los pacientes incluidos presentaban antecedentes de cardiopatía previa, y el 42,8% presentaban niveles de NT-proBNP al diagnóstico >900 pg/ml. Las respuestas globales en nuestra serie fueron del 86%. No hubo ninguna muerte relacionada con complicaciones cardiacas. La SG a los 12 y 24 meses fue de 74% y 70%, respectivamente. La supervivencia libre de progresión para la serie global a los 12 y 24 meses fue de 68% y 58%, respectivamente. Se observó una disminución de la FEVI y de los niveles de NT-proBNP al finalizar el tratamiento, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Con estos resultados concluimos que los niveles de NT-proBNP > 900 pg/ml fueron capaces de predecir alto riesgo de mortalidad por cualquier causa en pacientes con linfoma no Hodgkin tratados con primera línea de tratamiento quimioterápico con intención curativa y que a pesar de que el tratamiento óptimo para pacientes mayores frágiles con importantes comorbilidades con LNH agresivo todavía hoy no ha sido determinado, la administración de dosis intermedias de DLNP en el esquema CHOP +/- Rituximab fue efectiva y bien tolerada, por lo que podría considerarse una buena opción curativa en estos pacientes. / Although the prognosis of patients with non-Hodgkin lymphoma has improved considerably in the last decade, many patients still die either from the disease or from treatment-related complications. Prognostic and comorbidity indexes are routinely used in the choice of the better tailored chemotherapy. To this respect, an accurate cardiologic assessment prior to chemotherapy can avoid or reduce anthracyclines related cardiotoxicity. We analized the prognostic value of NT-proBNP in 104 non-Hodgkin lymphoma (NHL) patients treated with chemotherapy. Echocardiography and NT-proBNP were determined prior to treatment in all patients. The primary end point of the study was death from any cause. The median NT-proBNP level was 210 pg per milliliter (range, 9–9102). NT-proBNP≥900 pg/ml was the variable associated with higher risk of death (adjusted hazard ratio 11.1; 95% CI 3.8–32.9; P<0.001). Overall survival (OS) at 6 and 24 months was 89% and 77%, respectively. No association between NT-proBNP levels and left ventricular ejection fraction (LVEF) was found. We validated the predictive value for death of NT-proBNP in an independent series of 40 patients (HR 4.4 (95% CI, 1.6–12.2; P<0.005). We also confirmed those results in a cohort of 35 frail elderly patients with aggressive lymphoma with important comorbidities treated with modified-CHOP régimen ± Rituximab with nonpegylated liposome-encapsulated doxorubicin (DLNP) at intermediate doses (30mg/m2). The 51% of our series had heart disease and 15% (42.8%) had a NT-proBNP level >900 pg/ml at diagnosis. The overall response rate was 86%. There were no cardiac related deaths. OS at 12 and 24 months was 74% and 70%, respectively. Progression free survival at 12 and 24 months was 68% and 58%, respectively. LVEF and NT-ProBNP levels decreased after chemotherapy but not in a statistically significant manner. In conclusion, our results indicate that NT-proBNP levels > 900 pg/ml identified those patients with a significantly increased risk of death from any cause in a consecutive and prospective series of patients with non-Hodgkin lymphoma. Although the optimal treatment for the frail elderly patients with aggressive lymphoma is still a matter of debate, the reduced doses of NPLD in the CHOP-modified regimen are effective and can be safely administered in this population.

En la presente tesis se realiza una aproximación desde la perspectiva de la Psicofisiología y de la Psicología de la Salud al estudio de la reactividad de la presión intraocular (PIO) al estrés agudo de tipo cognitivo y al estrés psicosocial. La inclusión de un estresor psicosocial en el estudio de la reactividad de la PIO constituye una de las novedades de este trabajo, dada la ausencia de literatura previa en la que empleen este tipo de tareas. Además se evalúa por primera vez el posible papel modulador que ejercen los juicios de evaluación cognitiva, en términos de percepción de control desde la teoría transaccional de Lazarus y Folkman (1986), y la teoría cognitivo social postulada por Albert Bandura. Algunos de los hipotéticos determinantes evaluados en los 3 estudios que componen esta tesis (1 experimento y 2 estudios de campo) son: la competencia percibida, la percepción de amenaza y la percepción de reto). También se evalúa el posible efecto que la ansiedad rasgo y estado podrían desempeñar en la modulación de esta reactividad. Por otra parte se realiza una caracterización preliminar de un fenómeno análogo al conocido como efecto de Hipertensión de bata blanca (HBB) que nosotros denominamos Hipertensión ocular de bata blanca (HOBB), consistente en una habituación de la PIO, que presenta un patrón decreciente cuando se obtienen medidas sucesivas de este parámetro. Además, se realiza una aproximación a algunos de los hipotéticos determinantes cognitivos de este fenómeno como la percepción de control y de amenaza y la ansiedad rasgo y estado. Los resultados de este trabajo sugieren que la PIO es reactiva tanto al estrés cognitivo como psicosocial, siendo el valor del incentivo (en este caso la valencia emocional asociada a un eventual fracaso en la tarea) una variable que podría ejercer un papel modulador de esta respuesta, y que la percepción de control y de amenaza constituyen dos posibles variables explicativas de la HOBB. En la discusión final de esta tesis se comentan las limitaciones de los estudios que la componen, y se reflexiona respecto a la pertinencia de extrapolar este tipo de estudios al ámbito clínico, dada la importancia que estos hallazgos sugieren la necesidad de evaluar el papel del estrés en la evaluación y tratamiento de la hipertensión ocular y del glaucoma. / This thesis is an approach from the perspective of Psychophysiology and Health Psychology to the study of the reactivity of intraocular pressure (IOP) to acute cognitive and psychosocial stress, The inclusion of a psychosocial stressor in the field of the IOP reactivity is one of the novelties of this work, given the lack of previous literature employing these type of tasks. It also evaluates for a first time, the potential the modulating role of cognitive evaluation judgments in terms of perceived control from the transactional theory of Lazarus and Folkman (1986 ), and social cognitive theory postulated by Albert Bandura (1977). Some of the hypothetical determinants evaluated in the 3 studies of this thesis (one experiment and two field studies) are: perceived competence, perceived threat and perceived challenge). We also evaluate the possible effect that state and trait anxiety might play in modulating this reactivity. Moreover, we make a preliminary characterization of a phenomenon analogous to white coat hypertension (WCH), that we call white coat ocular hypertension (WCOH), consisting in a habituation of IOP, which has a decreasing pattern when successive measurements are obtained for this parameter. Furthermore, it is an approach to some of the hypothetical cognitive determinants of this phenomenon as the perception of threat and control and state and trait anxiety. The results of this study suggest that IOP is reactive both cognitive and psychosocial stress. The value incentive value (in this case the emotional valence associated with a potential failure in the experimental task) seems to be a variable that could exert a modulating role on this response, and that the perception of control and threat are two possible explanatory variables for WCOH. In the final discussion of this thesis we expose the limitations of our studies, and we suggest the importance of extrapolating these studies to the clinical setting, given the importance of these findings, that suggest the need to evaluate the role of stress in the evaluation and treatment of ocular hypertension and glaucoma.