Espécies do gênero Valeriana são tradicionalmente utilizadas para tratar ansiedade, irritabilidade e desordens de sono. A Organização Mundial da Saúde indica o uso de preparações farmacêuticas como alternativa aos benzodiazepínicos para tratamento da ansiedade e insônia. Entre as substâncias ativas presentes no gênero Valeriana destacam-se os óleos voláteis, valepotriatos, flavonóides e lignanas. Entretanto, estudos farmacológicos com produtos isolados são escassos. Espécies nativas de Valeriana, que ocorrem no Rio Grande do Sul, têm sido estudadas em relação a sua composição química, sendo a espécie Valeriana glechomifolia a que possui maior teor de valepotriatos. Neste estudo, diferentes métodos de extração de valepotriatos foram comparados e extratos enriquecidos em valepotriatos foram testados em modelos animais de sedação, ansiedade e depressão. Valepotriatos isolados foram submetidos a ensaios de ligação a receptores benzodiazepínico e serotonérgico (5HT1A) e ensaios de atividade da enzima Na+K+ATPase. A extração por fluido supercrítico com dióxido de carbono (SCCO2) foi realizada em temperatura constante de 40 oC e pressões variáveis (90, 120, 150 e 200 bar) e demonstrou maior teor de valepotriatos que os métodos de extração por maceração em ultrassom e maceração Entre as diferentes pressões de extração utilizadas no método de SCCO2, o maior teor de valepotriatos foi apresentado pela fração obtida na pressão de 90 bar. Todos os extratos mostraram o mesmo perfil qualitativo de valepotriatos. Flavonóides também foram obtidos através de maceração por ultrassom em metanol. A dose letal mediana dos valepotriatos obtidos por maceração por ultrassom foi de 42±3 mg/kg, i.p. Esta mesma solução extrativa, na dose de 10 mg/kg, v.o. (gavage), foi inefetiva no labirinto em cruz elevado e tempo de sono barbitúrico, sugerindo a ausência de propriedades ansiolíticas e hipnótico-sedativas. Resultados similares foram obtidos com a solução extrativa enriquecida em flavonóides. Valtrato, acevaltrato, 1-b-acevaltrato, diavaltrato e o flavonóide codificado como B6 não apresentaram ligação ao sítio benzodiazepínico do complexo receptor GABAA, nem ao receptor serotonérgico (5HT1A) viii na faixa de concentração de 1-100 μM. Os valepotriatos inibiram a atividade da enzima Na+K+-ATPase na faixa de concentração micromolar. A fração de valepotriatos obtida por SCCO2 (10 mg/kg, gavage) foi efetiva no teste da natação forçada, sem interferir na atividade locomotora espontânea, sugerindo uma atividade do tipo antidepressiva. Em conclusão, a extração por fluido supercrítico com dióxido de carbono mostrou-se eficiente para a obtenção de frações enriquecidas em valepotriatos e estas substâncias representam uma nova classe química com atividade inibitória não seletiva da enzima Na+K+ATPase, e com atividade do tipo antidepressiva. / Species of the genus Valeriana are traditionally used to treat anxiety, irritability and sleep disorders. The World Health Organization indicates pharmaceutical preparations of V. officinalis as an alternative to benzodiazepine drugs for treating anxiety and insomnia. Volatile oil, valepotriates, flavonoids and lignan have been suggested as active substances of the Valeriana genus. However pharmacological studies on isolated compounds are scarce. Species of Valeriana native to Rio Grande do Sul have been studied regarding their chemical composition being Valeriana glechomifolia the species with highest valepotriate’ contents. In this study different methods of extraction of valepotriates from aerial parts of V. glechomifolia were compared, and valepotriate’ enriched extracts were tested in mice models of sedation, anxiety and depression. Isolated valepotriates were submitted to binding to benzodiazepine and 5HT1A receptors, and assayed for the Na+K+ATPase inhibitory activity. The extraction by supercritical carbon dioxide (SCCO2) was carried out at 40 oC under 90, 120, 150 or 200 bar affording higher valepotriates contents than maceration with dichloromethane and ultrasound. The highest valepotriates yielding was obtained with SCCO2 (40 oC , 90 bar). All extracts presented the same qualitative valepotriate’ profile. Flavonoids were also obtained from methanol extracts. The median lethal dose of valepotriates obtained by maceration was determined as 42±3 mg/kg, i.p. This valepotriate’ enriched extract (10 mg/kg, p.o., gavage) was ineffective in the elevated plus maze and barbiturate sleeping time tests suggesting that it does not present anxiolitic or hypnotic-sedative properties. Similar results were obtained with flavonoids’ enriched extract. Valtrate, acevaltrate, 1-b-acevaltrate, diavaltrate and the flavonoid named B6 did not bind to benzodiazepine site of receptor GABAA complex neither to serotonergic receptor (5HT1A) at 1-100 μM. The valepotriates inhibited the Na+K+ATPase activity at micromolar concentration range. The valepotriates fraction obtained by SCCO2 (10 mg/kg, gavage) was effective in the forced swimming test without interfering with the spontaneous locomotor activity suggesting that it presents an antidepressant-like activity. In conclusion the extraction by supercritical carbon dioxide is valuable to obtain valepotriates enriched fractions; and valepotriates seem to represent new chemical entities with no selective inhibitory activity of Na+K+ATPase, as well as with antidepressant-like activity.

Passiflora alata Curtis (PASSIFLORACEAE) é utilizada como tranqüilizante, seja popularmente ou pela indústria farmacêutica na produção de fitoterápicos. O objetivo desse trabalho foi avaliar, em camundongos, a atividade geral sobre o Sistema Nervoso Central e o efeito ansiolítico de um extrato hidroetanólico (70%) (EXT) e de duas frações enriquecidas (fração de saponinas - SAP e fração de flavonóides - FLA) obtidos das folhas de P. alata e, também, investigar o envolvimento do complexo receptor GABAA nos efeitos observados. O extrato e as frações foram administrados agudamente, pela via oral, e avaliados nos seguintes modelos: labirinto em cruz elevado, tempo de sono barbitúrico, avaliação da atividade locomotora espontânea, avaliação da coordenação motora em aparelho rota-rod e proteção às convulsões induzidas por pentilenotetrazol. FLA 300 mg/kg e SAP 600 e 900 mg/kg provocaram um efeito do tipo ansiolítico no labirinto em cruz elevado. FLA (CI50= 181,2 μg/mL) e SAP (CI50= 23,4 μg/mL) deslocaram a ligação específica de [3H]-TBOB em membranas sinaptossomais de córtex de ratos adicionadas de GABA (0,3 μM), indicando uma modulação positiva do canal de cloreto ativado por GABA, porém esse efeito não é mediado pelo sítio benzodiazepínico uma vez que ambas as frações não deslocaram a ligação de [3H]-flunitrazepam em concentrações até 300 μg/mL. O extrato hidroetanólico (EXT) provocou efeitodo tipo ansiolítico (300 mg/kg) no labirinto em cruz elevado, o qual foi bloqueado pela administração de flumazenil (6 mg/kg, i.p.). Porém, esse extrato em concentrações até 1000 μg/mL não deslocou a ligação de [3H]-flunitrazepam, indicando que o efeito ansiolítico é mediado pelo sítio benzodiazepínico mas não pela interação direta das substâncias presentes no extrato com este sítio. Na dose de 600 mg/kg não foi observado efeito ansiolítico para o extrato, porém foi verificada uma redução da atividade motora dos animais, indicando um efeito sedativo. EXT 300 e 600 e FLA 300 prolongaram o tempo de sono barbitúrico e SAP (300-900 mg/kg) não apresentou efeito neste teste. Os dados obtidos demonstraram que P. alata apresentou efeito hipnótico-sedativo e ansiolítico em camundongos, os quais parecem ser mediados pela ativação do complexo receptor benzodiazepínico/GABAA e podem estar relacionados com a presença de flavonóides e saponinas. / Passiflora alata Curtis (PASSIFLORACEAE) is used in folk medicine and also by pharmaceutical industry, as raw material in phytotherapy, due its tranquilizing properties. The aims of this work were to evaluate, in mice, the central nervous system general activity and the anxiolytic effect of a hydroethanolic extract (70%) (EXT) and two enriched fractions (saponin fraction – SAP – and flavonoid fraction – FLA), obtained from leaves of P. alata and, also, to investigate the GABAA receptor complex involvement on the observed effects. The extract and the fractions were administrated acutely, by oral route, and evaluated on elevated plus maze, barbiturate sleeping time, locomotor activity, rota-rod, and pentilenotetrazole-induced seizures tests. FLA 300 mg/kg and SAP 300 and 900 mg/kg produced an anxiolyticlike effect on elevated plus maze test. FLA (IC50=181,2 μg/mL) and SAP (IC50=23,4 μg/mL) inhibited the [3H]-TBOB binding to rat cerebral sinaptosomal membranes added of GABA (0,3 μM), which is an indicative of a positive modulation of the chloride channel activated by GABA, but this effect is not mediated by the benzodiazepine binding site, once these fractions in concentrations up to 300 μg/mL did not displaced the [3H]-flunitrazepam. The hidroethanolic extract (EXT) showed anxiolytic-like effect (300 mg/kg) on elevated plus maze test which was prevented by flumazenil (6 mg/kg, i.p.). However, in concentrations up to 1000 μg/mL this extract showed no potency in displacing the [3H]-flunitrazepam binding, indicating that the anxiolytic-like effect is mediated by activation of benzodiazepine binding site, but not by a direct interaction of the compounds presented in this extract at this site. At 600 mg/kg this extract did not show anxiolytic effect but it decreased the motor activity, pointing to a sedative effect. EXT 300 and 600 mg/kg and FLA 300 mg/kg increased the barbiturate sleeping time while SAP (300-900 mg/kg) presented no effects in this test. Taken account of these results, P. alata presented anxiolytic and hypnoticsedative effects in mice. These effects may be mediated by the activation of benzodiazepine/GABAergic complex, and can be related to the presence of both flavonoids and saponins.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(薬科学) / 甲第23831号 / 薬科博第146号 / 新制||薬科||16(附属図書館) / 京都大学大学院薬学研究科薬科学専攻 / (主査)教授 山下 富義, 教授 髙倉 喜信, 准教授 伊藤 美千穂 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Pharmaceutical Sciences / Kyoto University / DFAM

En la primera parte se evalúan los efectos sedantes, adversos y sobre el sistema cardiorrespiratorio de la romifidina en la especie felina. Se utilizaron cinco y se realizaron 4 grupos experimentales: romifidina 200, 400 y 600 μg/Kg IM y medetomidina 80 μg/Kg IM. En la segunda parte se evalúa la combinación romifidina/ketamina en la especie felina. Se utilizaron siete gatos. Se realizaron 5 grupos experimentales: Romifidina 100 y 200 μg/Kg con ketamina 7,5 y 10 mg/Kg y romifidina 200 μg/Kg con ketamina 5 mg/Kg. Se monitorizó el grado de relajación muscular, la respuesta al clampado y el sistema cardiorrespiratorio durante 60 minutos. Los resultados obtenidos sugieren que el efecto sedante de la romifidina puede ser útil en premedicación anestésica y en intervenciones no dolorosas. La romifidina potencia la actividad de la ketamina, y su combinación compensa parcialmente los efectos adversos de la misma. / Firstly, the sedative, cardio respiratory and adverse effects produced for the administration of romifidine were evaluated in five cats. Four experimental groups were established: romifidine 200, 400 and 600 μg/Kg in comparison to medetomidine 80 μg/Kg. Secondly, the anaesthetic quality, cardiorespiratory and adverse effects produced by the mixture of romifidine and ketamine were studied in seven cats. Five experimental groups were established: Romifidine 100 μg/Kg and ketamine 7.5 mg/Kg and 10 mg/Kg, romifidine 200 μg/Kg and ketamine 5 mg/Kg, 7.5 mg/Kg, and 10 mg/Kg. The drugs were administred intramuscularly. The results of this experience suggest that romifidine could be a good alternative as a sedative for the development of non-painful procedures, as well as anaesthetic pre-medication. Romifidine enhances the anaesthetic effects of ketamine and the disadvantages of each compound are well remedied in the combination. This mixture in combination wit h opioids could be a chance to perform minor surgery procedures.

The high prevalence of people affected by any anxiety disorder associated with the side effects of long-term pharmacotherapy has made possible and motivated the search for new therapies. As complementary and alternative therapy, tisanes obtained from leaves, bark and flowers of many species of the genus Citrus are used by the population in order to minimize emotional disorders and are recommended in the treatment of anxiety. Nocontexto the search for new compounds anti-anxiety drugs and hypnotic sedatives, the present study aimed to investigate the mechanism of action anxiolytic and hypnotic-sedative in vivo activity of essential oil of fruit rinds of Citrus limon (OECl). The experimental procedures were performed with the essential oil in the form in which it is marketed (Ferquima IND. e com. Ltda, São Paulo). Were used Swiss mice (n = 8), adults, males, weighing 25-35 g, from the Vivarium of the Federal University of Alagoas. Tests for potentiation of sleep induced by barbiturate-in order to evaluate its effect on sleep – besides the maze in high cross (LCE) and light and dark (CCE) agonists and antagonists using the tracks and/or Gabaergic neurotransmission-in order to evaluate the anxiolytic action mechanism; as well as the evaluation of a possible compromise engine, through the testing of rotary bar and catalepsy, were carried out in the laboratory of Pharmacology and immunity. The potentiation of sleep, oral treatment with OECl at a dose of 300 mg/kg decreased latency and increased the total time of sleep (p < 0.001). In experimental models of anxiety, the OECl (in doses of 100 and 300 mg/kg) induced an increase in the number of entries and the percentage of time in with open arms and, consequently, reduced the same parameters to the arms closed when compared to vehicle group in the ICE. In addition, these same doses increased the number of transitions and the percentage of time in the area clear in CCE, compared to the control group (p < 0.001). The anxiolytic action mechanism of OECl has been investigated through the pre-treatment with flumazenil, NAN-190 and ketanserin in same models of anxiety. The anxiolytic effect was antagonized by pretreatment with only flumazenil. In the evaluation of motor performance, there were no prejudice on motor function of animals in the testing of rotary bar and catalepsy. The results suggest that oral treatment with OECl induces a behavior anxiolytic in mice suggestively modulated by binding site on the GABAA receptor benzodiazepine or by increased Gabaergic transmission neuro, so there is no compromise of locomotive system. / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Alagoas / A alta prevalência de pessoas acometidas por algum distúrbio de ansiedade associada aos efeitos colaterais da farmacoterapia a longo prazo tem possibilitado e motivado a procura por novas terapias. Como terapia complementar e alternativa, infusos obtidos de folhas, cascas e flores de muitas espécies do gênero Citrus são utilizados pela população no sentido de minimizar distúrbios emocionais e são recomendados no tratamento da ansiedade. Nocontexto da busca por novos compostos ansiolíticos e hipnótico-sedativos, o presente estudo objetivou investigar o mecanismo de ação ansiolítico e a atividade hipnótico-sedativa in vivo do óleo essencial das cascas do fruto de Citrus limon (OECl). Os procedimentos experimentais foram realizados com o óleo essencial na forma em que é comercializado(Ferquima Ind. e Com. Ltda, São Paulo). Foram utilizados camundongos Swiss (n = 8), adultos, machos, pesando 25-35 g, provenientes do Biotério Central da Universidade Federal de Alagoas. Os testes de potencialização do sono induzido por barbitúrico – objetivando avaliar seu efeito sobre o sono – além do labirinto em cruz elevado (LCE) e a caixa claro e escuro (CCE), utilizando agonistas e antagonistas das vias GABAérgica e/ou serotoninérgica – a fim de se avaliar o mecanismo de ação ansiolítico; bem como a avaliação de um possível comprometimento motor, através dos testes da barra giratória e catalepsia, foram realizados no Laboratório de Farmacologia e Imunidade. No teste de potencialização do sono, o tratamento oral com OECl na dose de 300 mg/kg diminuiu a latência e aumentou o tempo total de sono (p < 0,001). Nos modelos experimentais de ansiedade, o OECl (nas doses de 100 e 300 mg/kg) induziu um aumento no número de entradas e na porcentagem de tempo nos braços abertos e, consequentemente, reduziu os mesmos parâmetros para os braços fechados quando comparado ao grupo veículo no LCE. Além disso, essas mesmas doses aumentaram o número de transições e a porcentagem de tempo na área clara na CCE, comparando-se ao mesmo grupo controle (p < 0,001). O mecanismo de ação ansiolítico do OECl foi investigado através do pré-tratamento com flumazenil, NAN-190 e ketanserina nos mesmos modelos de ansiedade. O efeito ansiolítico foi antagonizado apenas pelo pré-tratamento com flumazenil. Na avaliação da performance motora, não foi observado nenhum prejuízo na função motora dos animais nos testes da barra giratória e catalepsia. Os resultados sugerem que o tratamento oral com OECl induz um comportamento ansiolítico em camundongos sugestivamente modulado pelo sítio de ligação benzodiazepínico no receptor GABAA ou pelo aumento da neuro transmissão GABAérgica, de modo que não há comprometimento do aparelho locomotor.

Made available in DSpace on 2015-04-17T15:03:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 915483 bytes, checksum: 904719c41a2e1e3ab2844b35196ec661 (MD5) Previous issue date: 2013-05-17 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Species of genus Passiflora are documented in the literature as an anxiolytic and sedative agent. Although many studies assess the behavioral action of extracts of leaves of Passiflora, few studies have evaluated their behavioral and physiological effects of Passiflora edulis barks in the form of treatment and in natura. From this, the present research aimed to assess the behavioral and physiological effects of treatment with the bark flour of Passiflora edulis, thereby investigating their potential nutraceutical properties. Were utilized 40 adult male Wistar rats randomized into four groups: Control Group - CG, Albedo Group - AG, Flavedo Group - FG, Albedo + Flavedo Group AFG, which were treated (p.o) for 30 days with the bark of albedo flour (130mg/kg), diluted in filtered water and administered by gavage technique, flavedo and full bark of Passiflora edulis, albedo associated with flavedo. Weight gain and food consumption were monitored throughout the treatment. Behavioral changes were analyzed at the end of treatment (30 days) for testing in the Elevated Plus Maze, validated method to explore the neurobiological basis of anxiety, of Open Field, which evaluates the exploratory activity of animals and by means of Rota-Rod, which analyzes the coordination of animals. In the Elevated Plus Maze only the AFG (62,89 ± 22,06) had a greater time(s) spent in the open arms of the apparatus compared to CG (12,67 ± 5,09; p <0,05). The AFG (148,1 ± 26,02) in Open Field showed greater immobility time compared to both GC (24,00 ± 7,02; p <0,001) and the experimental groups treated with the albedo flour only (29,30 ± 7,57; p <0,001) and flavedo flour (39,00 ± 10,42; p <0,001). The median spaces traversed by the animals of AFG was 10,5 (percentile 6,5 - 20). Having these a smaller number of ambulation that GC, in which was observed a median of 31,5 (percentile 31 - 36,5), p <0,001 and the other experimental groups, AG and FG, which had a median of 32,0 (percentile 31 - 36,5) p <0,001 and 29,0 (percentile 24 - 38,5), p <0,01. The weight gain (g) of animals of AFG (79,6 ± 5,60) was 22,3% lower than the CG (102,8 ± 1,52). The animals of AG (86,3 ± 3,22) reduced weight gain by 16%. The treatments resulted in no anxiolytic nor alter the coordination of the animals but sedative effects were observed in AFG.Dietary intake of treated animals was not changed, but the weight gain was decreased in both animals the AFG, as in AG. Therefore, it is concluded that the complete bark flour of Passiflora edulis has sedative effects, without causing anxiolytic and muscle relaxation effects; and aids in reducing body weight gain, thus presenting nutraceutic properties. / Espécies do gênero Passiflora são documentadas na literatura como agente ansiolítico e sedativo. Apesar de estudos avaliarem a ação comportamental dos extratos das folhas da Passiflora, raros são os estudos que avaliaram os efeitos comportamentais e fisiológicos das cascas da Passiflora edulis na forma de tratamento e in natura. A partir disto, a presente pesquisa teve como objetivo avaliar os efeitos comportamentais e fisiológicos do tratamento com a farinha da casca da Passiflora edulis, investigando desta forma suas possíveis propriedades nutracêuticas. Foram utilizados 40 ratos machos adultos da linhagem Wistar, randomizados em quatro grupos: Grupo Controle GC, Grupo Albedo GA, Grupo Flavedo GF, Grupo Albedo + Flavedo GAF, os quais foram tratados durante 30 dias com a farinha (130mg/kg), diluída em água filtrada e administrada pela técnica de gavagem, da casca do albedo, flavedo e da casca completa da Passiflora edulis, albedo associado ao flavedo. O ganho de peso e o consumo alimentar foram monitorados ao longo do tratamento. As alterações comportamentais foram analisadas no final do tratamento (30 dias) por meio do teste do Labirinto em cruz elevado, método validado para explorar as bases neurobiológicas da ansiedade, do Campo Aberto, o qual avalia a atividade exploratória dos animais e por meio do Rota-Rod, o qual analisa a coordenação motora dos animais. No Labirinto em Cruz Elevado apenas o GAF (62,89 ± 22,06) apresentou um maior tempo(s) de permanência nos braços abertos do aparelho em relação ao GC (12,67 ± 5,09; p<0,05). O GAF (148,1 ± 26,02) no Campo Aberto apresentou maior tempo de imobilidade quando comparado tanto ao GC (24,00 ± 7,02; p<0,001) como aos grupos experimentais tratados apenas com a farinha do albedo (29,30 ± 7,57; p<0,001) e a farinha do flavedo (39,00 ± 10,42; p<0,001). A mediana dos espaços percorrido pelos animais do GAF foi de 10,5 (percentil 6,5 - 20). Tendo estes um menor número de ambulação que o GC, o qual foi observado uma mediana de 31,5 (31-36,5), p<0,001 e aos demais grupos experimentais, GA e GF, os quais apresentaram uma mediana de 32,0 (percentil 31 36,5), p<0,001 e 29,0 (percentil 24 38,5), p<0,01. O ganho de peso(g) dos animais do GAF (79,6 ± 5,60) foi de 22,3% menor que o GC (102,8 ± 1,52). Já os animais do GA (86,3 ± 3,22) reduziram o ganho de peso em 16%. O tratamento não resultou em efeitos ansiolíticos, nem alterou a coordenação motora dos animais, mas efeitos sedativos foram observados no GAF. O consumo alimentar dos animais tratados não foi alterado, mas o ganho de peso foi diminuído tanto nos animais do GAF, quanto no GA. Portanto, conclui-se que a farinha da casca completa da Passiflora edulis apresenta efeito sedativo, sem provocar efeito ansiolítico e relaxamento muscular; e auxilia na diminuição do ganho de peso corporal, apresentando assim propriedades nutracêuticas.

Lifetime prevalence estimates of psychotropic medicine use as well as prevalence of DSM-IV prescription drug use disorders from the baseline investigation of the Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Study are presented. Use of prescription medication at some time in their life was reported by 27.4% of the respondents. Illicit use of prescription drugs, which means an intake without medical legitimation, was reported by 4.5% of the sample. The findings suggest that abuse of and dependence on prescription drugs, with most cases reporting polysubstance use, is quite rare in the 14- to 24-year-olds. DSM-IV abuse was more prevalent than dependence (0.5 vs. 0.3%). In general, women reported higher prevalence rates of prescription drug use, whereas men reported higher prevalence rates of prescription drug disorders. This result suggests that men have a higher risk to develop a substance-use-related disorder.

Κύριος στόχος της εργασίας ήταν η συγκριτική μελέτη της παλίνδρομης αναστολής μεταξύ του ραχιαίου και του κοιλιακού πόλου του ιππόκαμπου αρουραίου. Χρησιμοποιήθηκε η μεθοδολογία της in vitro διατήρησης τομών ιππόκαμπου και εξωκυττάριων καταγραφών προκλητών δυναμικών πεδίου. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η GABAA εξαρτώμενη παλίνδρομη αναστολή είναι ασθενέστερη, έχει μικρότερη διάρκεια και φθίνει πιο γρήγορα στον κοιλιακό σε σχέση με το ραχιαίο ιππόκαμπο. Χρησιμοποιώντας διάφορα φάρμακα που δρουν ενισχυτικά στον GABAA υποδοχέα δείξαμε ότι υπάρχει λειτουργική διαφοροποίηση του GABAA εξαρτώμενου ανασταλτικού μηχανισμού μεταξύ των δύο πόλων του ιππόκαμπου, ενισχύοντας την υπόθεση της λειτουργικής διαφοροποίησης στο επίπεδο του υποδοχέα μεταξύ των δύο πόλων. Στην in vivo μελέτη, χρησιμοποιώντας το μοντέλο επαγωγής επιληπτικών κρίσεων με χορήγηση πεντυλενοτετραζόλης, δείξαμε ότι η ενίσχυση της GABAA εξαρτώμενης αναστολής απο τα κατασταλτικά φάρμακα συσχετίζεται με το μέγεθος της αντιεπιληπτικής τους δράσης. Επιπλέον, η βιταμίνη D δεν παρουσίασε αντιεπιληπτική δράση στους C57BL/6J μύες, ούτε ενίσχυσε την αναστολή, κάτι που δείχνει ότι δεν έχει επίδραση στον GABAA υποδοχέα ή, τουλάχιστον, στους υπότυπούς του στον ιππόκαμπο. / The major aim of this work was the comparative study of recurrent inhibition between the dorsal and ventral pole of the rat hippocampus. We used the methodology of in vitro maintenance of hippocampal slices and recording of evoked field potentials. We showed that the GABAA mediated recurrent inhibition is weaker, lasts less and decays faster in ventral than in dorsal hippocampus. Using various drugs that act as positive allosteric modulators of the GABAA receptor, we showed that there is a functional differentiation of the GABAA inhibitory mechanism between the two hippocampal poles, strengthening the hypothesis of the functional differentiation at the level of the receptor between the two poles. In the in vivo study, using the pentylenetetrazole model for inducing epileptic seizures, we showed that the enhancement of the GABAA mediated recurrent inhibition correlates with the strength of antiepileptic action of the sedative drugs used. In addition vitamin D did not show antiepileptic action in C57BL/6J mice. Moreover it didn’t enhance recurrent inhibition, showing that it doesn’t have any action on the GABAA receptor or, at least, on its subtypes in hippocampus.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O principal objetivo do trabalho atual foi estudar de maneira comparativa o efeito de dois Ãleos essenciais, isolados das folhas de Cymbopogon citratus (Cc) e de Cymbopogon winterianus (Cw), ervas medicinais pertencentes à famÃlia do Poaceae e comuns na regiÃo do nordeste brasileiro. Os efeitos dos OEs foram estudados no sistema nervoso central (SNC) de camundongos. Para isso os camundongos de ambos os sexos (25 g) foram tratados agudamente com as doses de 25, 50, 100 e 200 mg/kg, i.p. e submetidos aos testes de convulsÃes induzidas quimicamente (Pilocarpina, PTZ e Estriquinina), tempo de sono induzido por barbitÃrico (para avaliar aÃÃo sedativa), campo aberto e rota rod (para avaliar atividade locomotora e coordenaÃÃo motora), labirinto em cruz elevado e nado forÃado (para avaliar atividades ansiolÃtica e antidepressiva, respectivamente).Os resultados mostraram que no modelo de convulsÃes induzidas por pilocarpina os efeitos nos animais machos foram mais proeminentes com Cc (200 mg/kg), que aumentou a latÃncia da primeira convulsÃo (2.2 vezes) e a latÃncia de morte (3.9) quando comparado aos controles. Nas fÃmeas um efeito maior foi observado com Cw (200 mg/kg) na latÃncia de morte (aumento 3.9). Ambos os OEs foram mais eficazes no modelo de convulsÃes induzidos por PTZ, aumentando nos machos a latÃncia da primeira convulsÃo em 5.9 (Cc) e 2.9 (Cw) e a latÃncia de morte em 15.6 (Cc) e 21.1 (Cw). Efeitos semelhantes, porÃm menores, foram observados nas fÃmeas. Somente o OE de Cw foi de algum modo mais eficaz nas convulsÃes induzidas por estriquinina e os efeitos foram observados principalmente na latÃncia de morte. Ambos os OEs diminuÃram significativamente o tempo de latÃncia para dormir e a duraÃÃo do sono no teste do sono induzido por barbitÃrico, indicativo de atividade sedativa. O efeito das drogas neste Ãltimo parÃmetro foi dose-dependente e o OE de Cw mostrou-se mais potente. Os OEs diminuÃram a atividade locomotora principalmente em suas doses mais elevadas, como avaliada pelos testes de campo aberto e rota rod, respectivamente. A menos que para a diminuiÃÃo no nÃmero de entrada nos braÃos abertos com doses mais elevadas nenhum outro efeito for detectado no teste do labirinto em cruz elevado usado para a avaliaÃÃo de efeitos ansiolÃticos. Os efeitos depressores do SNC de ambos os OEs foram confirmados pelo teste do nado forÃado onde os OEs e a imipramina usada como droga de referÃncia aumentaram o tempo de imobilidade. Nos testes in vitro os OEs de Cc e Cw diminuÃram drasticamente a liberaÃÃo da mieloperoxidase MPO (um biomarcador de inflamaÃÃo) dos neutrÃfilos humanos, sugerindo uma potente aÃÃo antiinflamatÃria em doses muito baixas como 0.01 Âg/ml. Entretanto, os OEs nÃo apresentaram atividade seqÃestradora de radicais livres no ensaio de DPPH. Os resultados mostraram que os OEs de Cc e Cw apresentaram efeitos sedativos e hipnÃticos nas doses usadas, sendo consideradas potentes drogas depressoras do SNC. Adicionalmente, alguns de seus efeitos tais como o efeito anticonvulsivante parece està associado a uma aÃÃo de GABAÃrgica. / The main objective of the present work was to study in a comparative manner the effect of two essential oils, isolated from the leaves of Cymbopogon citratus (Cc) and Cymbopogon winterianus (Cw), medicinal herbs that belong to the Poaceae family and are common to the Northeast Region of Brazil. Their EOs effects were studied on the mice central nervous system (CNS). For that mice from both sexes (25 g) were acutely treated with the doses of 25, 50, 100 and 200 mg/kg, i.p., and submitted to the tests of chemically induced convulsions (pilocarpine, PTZ and strychnine-induced convulsions), barbiturate-induce sleeping time (to evaluate sedative actions), open field and rota rod (to evaluate locomotor activity and motor coordination), plus maze and forced swimming tests (to assess anxiolytic and antidepressant activities respectively). The results showed that in the model of pilocarpine-induced convulsions the effects in males were more prominent with Cc (200 mg/kg) that increased the latency to the 1st convulsion (2.2 times) and the latency to death (3.9) as compared to controls. In females a greater effect was observed with Cw (200 mg/kg) on the latency to death (3.9 increase). Both EO were more efficacious on the PTZ-induced convulsion model, increasing in males the latency to the 1st convulsion in 5.9 (Cc) and 2.9 (Cw) and in 15.6 (Cc) and 21.1 (Cw) times the latency to death. Similar, but lower effects were seen in females. Interestingly, only Cw was somehow more effective on the strychnine-induced convulsions and effects were mainly on the latency to death. Both EOs significantly decreased the latency time to sleep and sleep duration in the barbiturate-induced sleeping time test, indicative of sedative action. The drug`s effect in this last parameter was dose-dependent and Cw was somehow more potent. The EOs decreased the locomotor activity mainly at their highest doses, which also lead to falls, as assessed by the open field and rota rod tests, respectively. Unless for the decrease in the number of entrance in the open arms with higher doses no other effects were detected in the elevated plus maze test used for the evaluation of anxyolytic effects. The CNS depressant effects of both EOs were further confirmed by the forced swimming test where the EOs, unlikely imipramine used as the reference drug, increased the immobility time. In tests in vitro Cc and Cw drastically decreased the myeloperoxidase MPO (a biomarker for inflammation) release from human neutrophils suggesting a potent anti-inflammatory action at doses as low as 0.01 Âg/ml. However, neither of the EOs present any radical scavenging activity in the DPPH assay. All together the results showed that the EOs of Cc and Cw present indeed sedative and hypnotic effects and at the range of doses used are potent CNS depressant drugs, making them potentially useful drugs, especially as sedative and hypnotic. Besides, some of their effects such as the anticonvulsant one seems to associated to a GABAergic action similar to that of a DZP-type compound.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This present study is about the phytotherapic effects of the hydroalchoholic extracted from the Hyptis fruticosa leaves. Typical plant from the northeast of Brazil used as an aromatyzer and discongestyzer. Probably, de Araújo et. al., 1974, were the first ones to study and discribe the studies of the metanolic extracts from the roots of this plant, that contains antimicroorganism and antineoplasic activity. Pain, insomnia and epilepsy are disturbs that attack people in our society, specially pain, causing personal and socialeconomic problems. The main objective of this study is to describe partialy the effects of the hydroalchoholic extracted from the Hyptis fruticosa Salzm. (ex) Benth. leaves in the nervours central system of mice. Having as specifics objectives: to determinate the acute toxicity (DL50); to evidence the anticonvulsant and sedative/hypnotic effects; to mensure the antinociceptive effects in mice. This is an experimental search using acute toxicity test in the doses 1, 2, 3, 4 and 5 grams; pentylenetetrazole-induced convulsion, 60mg/Kg i.p.; pentobarbital-induced sleep, 60mg/Kg i.p.; writhing-induced by acetic acid 6% and tail-flick test. The animals used were the swiss type mice. The data obtained were analysed by ANOVA, the p<0,05 values were considered significant. According to the results, it was demonstrated that the estract has low toxicity; the pentylenetetrazole-induced convulsion showed a latence low increase for the beginning of the 1ª convulsion and the death; The ANOVA showed significance with p<0,0001 at the return of the righting reflex on the sleep-induced by tiopental, writhing-induced by acetic acid and thermal nociceptive stimulation. Is possible to conclude, this way, that the hydroalchoholic extract of Hyptis fruticosa leaves has antinociceptive effects on the central and peripheral nervous system and low sedative, however, without any anticonvulsant activity. For more informations, studies with more details is suggested. / O presente trabalho trata de um estudo sobre os efeitos fitoterápicos do extrato hidroalcoólico das folhas da Hyptis fruticosa. Planta típica do nordeste do Brasil utilizada como aromatizante e descongestionante, provavelmente, de Araújo e colaboradores, 1974, foram os primeiros a relatar estudo dos extratos metanólicos extraídos das raízes da planta, com atividade antimicrobiana e antineoplásica. A dor, a insônia e a epilepsia são transtornos que afligem as pessoas na sociedade, principalmente a dor, causando prejuízos pessoais e socioeconômicos. O objetivo principal deste estudo é caracterizar parcialmente os efeitos do extrato hidroalcoólico das folhas da Hyptis fruticosa Salzm. (ex) Benth. no sistema nervoso central de camundongos; tendo como objetivos específicos determinar a toxicidade aguda (DL50); evidenciar efeito convulsivante e sedativo/hipnótico; e mensurar efeitos antinociceptivos em camundongos. Essa pesquisa é do tipo experimental utilizando os teste de toxicidade aguda nas doses 1, 2, 3, 4 e 5 gramas; os testes de convulsão induzida por pentilenotetrazol, 60mg/Kg i.p., sono induzido por tiopental sódico, 60mg/Kg i.p., contorção abdominal induzida por ácido acético a 6% e teste Tail-flick . Os animais utilizados foram camundongos do tipo Swiss. Os dados obtidos foram analisados pela ANOVA, valores de p<0,05 foram considerados significativos. Em relação aos resultados foi demonstrado que o extrato é de baixa toxicidade. No teste de convulsão induzida por pentilenotetrazol houve pequeno aumento na latência para o início da 1ª convulsão e para a morte. Em relação a ANOVA nos testes quanto a recuperação do reflexo de endireitamento no sono induzido por tiopental, contorção abdominal por ácido acético e nocicepção térmica, os mesmos revelaram significância com p<0,0001. Conclui-se desta forma que o extrato das folhas da Hyptis fruticosa Salzm. (ex) Benth. apresenta efeito antinociceptivo no sistema nervoso central e Caracterização Parcial dos Efeitos do Extrato Hidroalcoólico... 9 periférico e pequena sedação, porém, sem nenhuma atividade anticonvulsivante. Sugere-se estudos mais detalhados para maiores esclarecimentos.