Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-07-27T19:30:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Isabeli Lins Pinheiro.pdf: 2366520 bytes, checksum: a21da65bdb7db4555098a8072ac35b29 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-08-07T22:40:33Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Isabeli Lins Pinheiro.pdf: 2366520 bytes, checksum: a21da65bdb7db4555098a8072ac35b29 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-07T22:40:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Isabeli Lins Pinheiro.pdf: 2366520 bytes, checksum: a21da65bdb7db4555098a8072ac35b29 (MD5) Previous issue date: 2017-03-13 / O sistema serotoninérgico apresenta funções no controle de eventos biológicos fundamentais para o desenvolvimento adequado do sistema nervoso. A serotonina (5-HT) e o Transportador de Serotonina (SERT) são indispensáveis para este controle. A disponibilidade destes componentes é precisamente regulada durante o período crítico de desenvolvimento, e podem sofrer interferências provindas do ambiente alterando sua ação sobre o sistema nervoso. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina bloqueiam o SERT e promovem o aumento dos níveis extracelulares da 5-HT. A 5-HT está intimamente relacionada à ingestão alimentar, e parece ter uma relação inversa com o consumo energético, pois promove redução da ingestão alimentar por estimular a saciedade em ratos. Esta ação anorexígena da 5-HT exibe uma resistência quando requisitada por estímulos agudos, demonstrando que os animais desenvolvem adaptações de acordo com os estímulos ambientais sofridos no período de desenvolvimento. Este trabalho avaliou os efeitos da exposição à fluoxetina durante o período de lactação sobre parâmetros morfológicos e moleculares da serotonina e do transportador de serotonina, e seus efeitos sobre a ingestão alimentar de animais jovens. Métodos: Os animais foram divididos em dois grupos de acordo com a manipulação experimental, um grupo fluoxetina (F): filhotes machos que receberam aplicação de fluoxetina (10mg/kg, 10μl/g, s.c.) e um grupo controle (C): filhotes machos receberam aplicação de salina (NaCl 0.9%, 10μl/g, s.c), ambos durante toda a lactação (1º ao 21º dia de vida). Foram avaliados o peso corporal durante a lactação e aos 40 dias, ingestão alimentar e sequência comportamental da saciedade após a lactação, expressão gênica e protéica do SERT e o conteúdo de serotonina no hipotálamo aos 21 e 40 dias, e a imunorreatividade de neurônios ao SERT no hipotálamo e tronco encefálico aos 75 dias de vida. Resultados: A fluoxetina neonatal promoveu redução no peso corporal a partir do 11º dia até os 40 dias (11 dias SAL:34,3±1,8; FLU:30,4±2,7/ 40 dias SAL:166,9±27,2; FLU: 127,3±17,5) e na resposta hipofágica da serotonina (FLU:3,36±0,22; FLU+FLUAGUDA:3,37±0,26), aumento no conteúdo de serotonina aos 21 dias (SAL:4,55±0,55; FLU:7,12±0,96), do gene SERT (21 dias SAL:0,82±0,04; FLU:1,01±0,04/ 40 dias SAL:1,00±0,03; FLU:1,40±0,03) e da proteína SERT (21 dias SAL:100±4,47; FLU:119,25±6,47/ 40 dias SAL:92,29±3,40;FLU:117,96±8,75) no hipotálamo. A quantidade dos neurônios SERT nos núcleos arqueado (ARC) e paraventricular (PVN) do hipotálamo e núcleo dorsal (DR) da rafe no tronco encefálico foi menor nos ratos expostos à fluoxetina neonatal aos 75 dias (ARC SAL: 156,1±20,1; FLU:62±8,5/ PVN SAL:319,3±23,3; FLU:135±35,2/ DR SAL: 139,4±39,4; FLU: 47,4±9,1). Conclusão: Concluímos que a organização do sistema serotoninérgico durante o período crítico de desenvolvimento é fundamental para a programação da ingestão alimentar em roedores. / The serotoninergic system presents control of biological events fundamental to the proper development of the nervous system. A serotonin (5-HT) and the Serotonin Transporter (SERT) are indispensable for this control. The availability of components is precisely regulated during the critical period of development and can interfere with the nervous developmental. Selective serotonin reuptake inhibitors block SERT and promote increased extracellular 5-HT levels. 5-HT is closely related to dietary intake, it seems to be an inverse relation with energy consumption, as it promotes a reduction in food intake by stimulating satiety in rats. This anorectic action of 5-HT shows a resistance when required by a stimulus. This study evaluated the results of the exposure to fluoxetine during lactation on the role of serotonin morphology and serotonin molecules and the transport of serotonin and its effects on food intake of young animals. Methods: The animals were divided in two groups according to an experimental manipulation, a group fluoxetine (FLU): male pups that received application of fluoxetine (10mg/kg, 10μl/g, s.c.) and male pups that received application of saline (NaCl 0.9%, 10μl/g, s.c.), both during all lactation. The body weight during a lactation was evaluated at 40 days, the food intake after lactation, the expression of SERT and the content of hypothalamic serotonin at 21 and 40 days, and the immunoreactivity of the neurons SERT into hypothalamus and brainstem at 75 days of age. Results: Neonatal fluoxetine promoted a reduction in body weight from day 11 to 40 days (11 days SAL: 34,3±1,8; FLU:30,4±2,7/ 40 days SAL: 166,9±27,2; FLU: 127,3±17,5), and the hypophagic response of serotonin (FLU:3,36±0,22; FLU+FLUACUTE:3,37±0,26), increase in the serotonin content 21 days (SAL:4,55±0,55; FLU:7,12±0,96), SERT gene (21 days SAL:0,82±0,04; FLU:1,01±0,04/ 40 days SAL:1,00±0,03; FLU:1,40±0,03) and protein SERT (21 days SAL:100±4,47; FLU:119,25±6,47/ 40 days SAL:92,29±3,40;FLU:117,96±8,75) in the hypothalamus. The amount of SERT neurons in the arched nuclei (ARC) and paraventricular (PVN) of the hypothalamus and dorsal nucleus (DR) in the brainstem were lowers in the rats exposed to neonatal fluoxetine at 75 days (ARC SAL: 156,1±20,1; FLU:62±8,5/ PVN SAL:319,3±23,3; FLU:135±35,2/ DR SAL: 139,4±39,4; FLU: 47,4±9,1). Conclusion: We conclude that an organization of the serotonergic system during the critical period of development is fundamental to food intake programming in rodents.

Orientador: Glauber dos Santos Ferreira Da Silva / Coorientador: Luciane Helena Gargaglioni Batalhão / Banca: Kênia Cardoso Bícego / Banca: Wilfried Klein / Banca: Lizandra Amoroso / Banca: Daniel Breseghello Zoccal / Resumo: Variações na PCO2/pH sanguíneo em vertebrados são detectadas, principalmente, pelos quimiorreceptores centrais. Em aves, os tipos de neurônios quimiossensíveis intermediadores da resposta ventilatória não são conhecidos, assim como sua localização. Por outro lado, em mamíferos, sabe-se que estes quimiorreceptores compreendem uma grande população neuronal e estão distribuídos no sistema nervoso central. Dentre os tipos de quimiorreceptores centrais, em mamíferos, destacam-se os neurônios serotoninérgicos (5-HT) contidos em elevada concentração na rafe e que possuem projeções às principais regiões envolvidas na regulação da respiração. A partir do exposto, objetivou-se verificar a participação da serotonina no controle respiratório de frangos. Foram utilizados pintos carijós machos e fêmeas, em dois conjuntos experimentos com abordagem distintas que propuseram reduzir o conteúdo de serotonina liberado no espaço sináptico em resposta à hipercapnia e à hipóxia. O primeiro com deleção química dos neurônios 5-HT, mediante a injeção de 1µL de anti-SERT-SAP (0,1µM) no quarto ventrículo (4V), os grupos controle receberam injeções de PBS e IgG-SAP. O segundo experimento por inibição da biossíntese de serotonina pela p-clorofenilalanina (PCPA) em 100mg/kg i.p. (animais controles receberam salina 0,9% ou solução veículo). O anti-SERT-SAP reduziu o número de neurônios 5-HT no rombencéfalo dos pintos (P<0,05). Os animais anti-SERT-SAP apresentaram menor frequência respiratória (FR) que os ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Variations in PCO2/pH blood in vertebrates are mainly detected by central chemoreceptors. In birds, the types of chemosensitive neurons mediating the ventilatory response are not known, as is their location. On the other hand, in mammals, it is known that these chemoreceptors comprise a large neuronal population and are distributed in the central nervous system. Among the types of central chemoreceptors in mammals, serotoninergic (5-HT) neurons are found in high concentration in the raphe and have projections to the main regions involved in the regulation of respiration. From the above, we aimed to verify the participation of serotonin in respiratory control of broilers. Male and female carybush chicks were used in two sets with distinct approaches that proposed to reduce the serotonin content released in the synaptic space in response to hypercapnia and hypoxia. The first with chemical deletion of 5-HT neurons, by injecting 1μL of anti-SERT-SAP (0.1μM) into the fourth ventricle (4V), the control groups received injections of PBS and IgG-SAP. The second experiment by inhibition of serotonin biosynthesis by p-chlorophenylalanine (PCPA) at 100mg/ kg i.p. (control animals received 0.9% saline or vehicle solution). Anti-SERT-SAP reduced the number of 5-HT neurons in the hindbrain of chicks (P <0.05). Anti-SERT-SAP animals presented lower respiratory rate (RF) than controls in ambient air (P<0.05). When they were exposed to hypercapnia of 7%, the ventilation (VE) of these animals ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos. / Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000390393-Texto+Completo-0.pdf: 1245804 bytes, checksum: abdef57dbe729af99e1c8ba9dfa31ce1 (MD5) Previous issue date: 2007 / Objective: The objective was to determine the relationship among the genetic polymorphism 5HT2A, smoking and depression. Methods: A double-blind cross-sectional design was used to select, during the period of October, 2004 to March, 2005, 738 subjects of both sexes, with ages 18 and 65anos, who were blood donors in Passo Fundo, Brazil. The participants filled out a standardized questionnaire, the Beck Depression Inventory Scale (BDI), and the Fagerström Test for Nicotine Dependence. The 5HT2A polymorphism was studied by PCR. Descriptive and analytical measurements were used to determine allelic and genotypic frequencies. The continuous data were evaluated using the T-test, while the categories were evaluated using Fisher’s exact test, odds ratio and confidence intervals. The level of significance was set at 5%. The data were plotted from the formation of a databank using the statistics program SPSS version 11. 01 Results: Of the total sample, 55. 6% (n=410) were males. The mean age of the population studied was 33. 2±10. 8 years. The prevalence of smoking was 28. 3%, and the percentage of individuals with a BDI>15 was 10. 8%. The most frequent allele found was TC (53. 3%). The total frequency of the alleles was 19. 2% for CC, 53. 3% for TC and 27. 5% for TT (p=0. 49). There was no significant difference in the prevalence of smoking between the sexes (p=0. 09). The data showed a homogeneous distribution of the genotypes but not among groups in dose effect. The linearity of the effect of genotype in men indicates a slight tendency of men with depression and the TT genotype to have a greater incidence of smoking, albeit not statistically significant (OR=2. 8; p=0. 12). For women, the relationship between depression and smoking is more evident for all the genotypes (p<0. 01).When the interaction between sex and depression was tested in a logistic regression model, the impact of depressive symptomatology on smoking appears to be greater among women (OR 2. 92) than men (OR 1. 16), without statistical significance (p=0. 098). Depression appears to be a factor associated with smoking in women. The 5HT2A polymorphism with its genotypes CC, TC and TT does not appear to be associated with smoking. The impact of this gene on smoking among both men and women was not found to be statistically significant (respectively p=0. 48 and p=0. 32). Conclusion: The frequency of smoking among males was greater than among women. The prevalence of smokers was greater among women with depression than among non-depressed women or in males with and without depression. The effect of depression on inducing smoking was greater among women than males. The 5HT2A polymorphism showed an association with depression, but not with smoking. There was no greater frequency of smokers among individuals bearing the TT, TC and CC alleles. / Objetivo: Verificar a relação entre o polimorfismo genético 5HT2A, tabagismo e depressão. Métodos: Através de um delineamento transversal, duplo-cego, foram selecionados, no período de outubro 2004 a março de 2005, 738 sujeitos de ambos os sexos, com idade ≥18 e ≤65 anos, doadores de sangue em Passo Fundo, Brasil. Os participantes respondiam a um questionário padronizado, Beck Depression Inventory Scale (BDI), Fagerström Test for Vicotine Dependence. O polimorfismo 5HT2A foi estudado por PCR. Foram utilizadas medidas descritivas e analíticas para a determinação das freqüências gênicas e genotípicas. Os dados contínuos foram analisados pelo T-test; os categóricos, pelo teste exato de Ficher, odds ratio e intervalos de confiança. O nível de significância foi de 5%. Os dados foram plotados a partir da criação de banco de dados no programa estatístico SPSS versão 11. 01. Resultados: Da amostra total, 55,6% (n=410) eram homens. A média de idade da população estudada foi 33,2±10,8 anos. A prevalência de tabagismo foi de 28,3% e de pessoas com BDI≥15 foi de 10,8%. O alelo de maior freqüência encontrado foi o TC (53,3%). Freqüência total dos alelos foi de 19,2% para CC, 53,3% para o TC e 27,5% para o TT. (p=0,49). Não houve diferença significativa na prevalência de tabagismo entre os sexos (p=0,09). Os dados mostram uma distribuição homogênea dos genótipos entre os grupos no efeito de dose. A linearidade do efeito do genótipo em homens indica leve tendência de os homens com depressão e genótipo TT terem maior ocorrência de tabagismo, embora sem significância estatística (OR=2,8; p=0,12). Para as mulheres, a relação da associação da depressão ao ato de fumar fica mais evidente em todos os genótipos (OR=3,3; p<0,01).Quando se testou a interação entre sexo e depressão em modelo de regressão logística, o impacto da sintomatologia depressiva para o de fumar parece ser maior entre as mulheres (OR 2,92) do que entre os homens (OR 1,16), sem significância estatística (p=0,098). A depressão pareceu ser fator associado ao tabagismo em mulheres. O polimorfismo 5HT2A, com seus genótipos CC, TC e TT, não parece estar associado com o tabagismo. Em relação ao impacto do gene para o tabagismo, tanto entre homens como em mulheres, não foi encontrada relação significante (respectivamente p=0,48 e p=0,32). Conclusão: A freqüência de tabagismo entre os homens maior do que entre as mulheres. A prevalência de tabagismo entre as mulheres com depressão é maior do que nas mulheres não deprimidas e do que em homens com ou sem depressão. O efeito da depressão na associação para o tabagismo é maior entre as mulheres do que entre os homens O polimorfismo 5HT2A mostro associação com depressão, mas não com tabagismo. Não houve maior freqüência de fumantes em relação aos não-fumantes entre os indivíduos portadores dos alelos TT, TC e CC.

Tesis para optar al Grado de Magíster en Ciencias Farmacéuticas / La depresión constituye un trastorno del estado anímico, que se expresa con una pérdida manifiesta del interés o de las actividades placenteras del vivir, atribuidas fundamentalmente a una alteración en la neurotransmisión serotoninérgica. En esta tesis, se abordó la síntesis y ensayos farmacológicos exploratorios de nuevos derivados de piperazinil benzo[b]tiofenos como potenciales ligandos del receptor serotoninérgico 5HT1A. Específicamente, se sintetizaron los derivados (I), (II) y (III), por reacción de adición de Michael asistida por microondas de derivados de benzotiofenopiperazinas sobre el aceptor de Michael: 1-(4,7-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)-2-propen-1-ona. Los compuestos I, II y III fueron obtenidos con buenos rendimientos (75 – 86%) y en cortos periodos de reacción. La afinidad de los nuevos compuestos sintetizados por los receptores serotoninérgicos, fueron evaluados in vitro mediante ensayos de competencia frente al radioligando 3[H]-8-OH-DPAT en homogenizado de corteza cerebral de rata. Todos los ligandos estudiados desplazaron menos del 50% de la unión, a la concentración establecida de 1 μM, exhibiendo una afinidad moderada por el sitio de unión para los compuestos I= 32%, II = 14% y III = 39% y una baja afinidad para el compuesto IV = 1.6%, en comparación con el 92% de desplazamiento de la unión que exhibió el ligando 8-OH-DPAT a la misma concentración / Depression is a common mental disorder consisting in depressed mood with a lack of interest and pleasure in activities of daily living and mainly attributed to a disorder in the serotonergic neurotransmission. The present thesis encompassed the synthesis and pharmacological assays of new piperazinyl benzothiophenes as potential 5-HT1A receptor ligands. The synthesized compounds (I), (II), (III), were obtained by a microwave – assisted Michael addition reaction of piperazine benzothiophenes in the presence of 1- (4,7-dimetho-xybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-propen-1-one acting as Michael’s acceptor. Compounds (I-III), were obtained in good yield (75-86%), with short reaction times. The affinity of the new compounds, was evaluated in vitro through radioligand binding assays, carried out in homogenized rat cerebral cortex, using 3[H]-8-OH-DPAT as standard radioligand. The studied compounds showed a moderate affinity I: 32%, II = 14% y III = 39% and 1.6% (IV) against the 92% displacement exhibited for the 8-OHDPAT

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-24T20:11:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 270568.pdf: 1756016 bytes, checksum: 5503e7be1fc8975fae2c3a09378d8acc (MD5) / Modelos animais de nocicepção avaliam principalmente medidas de limiar de resposta a estímulos mecânicos ou térmicos. Entretanto, a característica hiperalgésica de nocicepção tardia após o término do estímulo normalmente é negligenciada por modelos animais. Em humanos esta característica recebe a denominação de hiperpatia. Neste trabalho a nocicepção tardia, que se correlaciona com a hiperpatia humana foi pesquisada em ratos. Foram realizados tratamentos que classicamente promovem sensibilização nociceptiva, seguidos por exposições a estímulos térmicos quentes. Foi aplicado em ratos Wistar machos injeção intraplantar (i.pl.) de 50 ml de PGE2 350 ng/pata, ou serotonina (0,3 nmol/pata), ou histamina (2, 20, 200 nmol/pata), ou aplicação tópica (a.t.) de dimetilsulfoxido (DMSO) 100% ou capsaicina 10 mM. Uma hora após o tratamento plantar foi iniciada a avaliação da hiperpatia pela contagem do número de lambidas e sacudidas de pata (NLSP) que ocorreram durante 5 minutos, a cada hora durante um período total de 6 horas. Cada avaliação de NLSP foi realizada imediatamente após a imersão da pata em água quente (50 °C) por 7 s. PGE 2, serotonina, histamina, DMSO e capsaicina promoveram aumento do NLSP após estímulo térmico supra-limiar. O tratamento sistêmico prévio com indometacina só não reduziu o NLSP no grupo que recebeu histamina. A hiperpatia induzida por PGE2 foi reduzida pelo tratamento local com indometacina. O tratamento sistêmico com antagonista de receptores H1 loratadina não reduziu o NLSP promovido por PGE2. Verificou-se que tanto o tratamento sistêmico, quanto o tratamento local com opióides reduziu o NLSP, e esse efeito foi revertido por antagonistas opióides. Também foi verificado que alguns receptores serotoninérgicos periféricos participam da modulação da hiperpatia. Também foi realizado teste de retirada da pata a estímulo térmico, com equipamento regulado para curva de aquecimento lento, ou seja, ativação preferencial de fibras C. Neste teste, não ocorreu diminuição de limiar nos animais que receberam PGE2 ou DMSO, mas sim nos grupos que receberam capsaicina e carragenina. O tratamento neonatal com capsaicina reduziu a sensibilização induzida por DMSO e capsaicina, mas não por PGE2. Os resultados obtidos sugerem que a hiperpatia pode ser mediada principalmente for fibras Ad, e ainda, PGE2 parece ser mais seletiva para induzir hiperpatia do que diminuição de limiar a estímulo térmico. Sugere-se também que a hiperpatia induzida por DMSO e capsaicina pode ser indiretamente mediada por PGE2 e fibras C. / Animal models for mechanical or heat nociception usually only measure the threshold response latency. In this study, the effect of typical sensitising treatments on the lasting nocifensive behaviour elicited after a supra-threshold heating stimulus - the hyperpathic component o hypernociception - was assessed. Male Wistar rats received either intra-plantar (i.pl.) injection of 350 ng PGE2 (50 ml), or serotonin (0,3 nmol/paw), or histamine (2, 20, 200 nmol/paw), or topical application (t.a.) of 100% dimethylsulfoxide (DMSO), and 10 mM capsaicin. One hour after the treatments the number of nocifensive events (NNE) was scored hourly (6 h), for 5 min immediately after a hind paw immersion in hot water (50 °C/7s). All treatments i ncreased the NNE induced by the supra-threshold stimuli. Indomethacin given 30 min before paw treatments, inhibited NNE in all groups, but histamine group. The indomethacin local treatment reduced the PGE2 hyperpathia. The H1 receptor antagonist loratadine did not reduce the NNE promoted by PGE2. Opioid treatments (systemic and local) also reduced the NNE, and the opioid antagonist blocked this effect. The local treatment with 5-HT1, 5-HT2, and 5-HT3 receptor antagonists showed a peripheral serotoninergic modulation of hyperpathia. PGE2 and DMSO did not lower the heat threshold in the paw withdrawal test, although carrageenan and capsaicin were effective. Capsaicin neonatal treatment (CNT) reduced the sensitisation induced by DMSO and capsaicin, but not that induced by PGE2. These data suggest that hyperpathia is probably conveyed by Ad nociceptors, and PGE2 seems to be more selective to induce this phenomenon than lowering the thermal threshold. In addition, this hyperpathic effect induced by DMSO and capsaicin seems to be indirectly mediated by PGE2 and C-fibres.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T01:44:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 276529.pdf: 1349238 bytes, checksum: c6ae996f60b48da9cda74d77a39b15c2 (MD5) / Exercício físico é toda atividade física planejada, estruturada e repetitiva que tem por objetivo a melhora ou manutenção da aptidão física. Atualmente sabe-se que a prática de exercícios físicos exerce benefícios tanto para a saúde física, como mental; além disso, ele é capaz de auxiliar no controle de algumas condições dolorosas. Ainda é desconhecido se há uma intensidade específica de exercício necessária para produzir hiponocicepção, bem como os mecanismos envolvidos neste efeito. Para responder a estas questões foi avaliada a influência de 5 dias de natação (30 min/dia, água a 37ºC) sobre o limiar nociceptivo de camundongos Swiss machos no teste das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético (0,6%, i.p.). Inicialmente foi avaliada a resposta nociceptiva de dois grupos controles: (1) (não-exercitado) submetidos a 30 segundos de nado/dia e (2) (não-exercitado) submetidos a 30 minutos de permanência na água rasa aquecida, estes grupos apresentaram respostas nociceptivas similares. Nos experimentos subseqüentes foi utilizado somente o grupo controle 1. Os animais exercitados apresentaram inibição de 44±3% do número das contorções abdominais quando comparados ao grupo controle 1 (não-exercitado, 30s/dia). Através do nível de lactato sanguíneo foi demonstrado que o domínio, em relação à intensidade de esforço, foi severo neste protocolo de natação. Em seguida foi avaliado o decurso temporal da hiponocicepção induzida pela natação, a mesma mostrou-se efetiva na diminuição da nocicepção visceral 12h e 24h após o exercício, com inibições de 43±10 e 45±4%, respectivamente. Foi evidenciada a participação do sistema opióide e da glândula adrenal na atividade hiponociceptiva do nado, pois: a naloxona (1mg/kg, i.p.) e a adrenalectomia (retirada bilateral das adrenais) reverteram a atividade hiponociceptiva da natação, respectivamente. Além disso, foi demonstrado que o sistema serotoninérgico também participa no efeito hiponociceptivo do nado, tendo em vista que o pré-tratamento dos animais, por 4 dias consecutivos, com ?-clorofenilalanina metil éster (PCPA, 100 mg/kg, i.p., um inibidor da síntese de serotonina) reverteu a hiponocicepção . A natação não foi capaz de alterar a migração de células inflamatórias ocasionadas pela peritonite induzida pelo ácido acético e não alterou a atividade locomotora dos animais avaliada pelo teste do campo aberto. Estes dados fornecem evidência de que os sistemas: opioidérgico e serotoninérgico participam da atividade hiponociceptiva ocasionada pelo exercício físico em camundongos. / Exercise is physical activity that is planned, structured, repetitive, and purposive in the sense that improvement or maintenance of one or more components of physical fitness is an objective. Actually it has been known that physical exercise practice exerts physical and mental health benefits; moreover, it helps in painful conditions control. It is unknown if there is a specific intensity of exercise that produced hyponociception and the mechanisms involved. To address these questions it was evaluated the influence of 5 days swimming (30 min/day, water at 37ºC) above nociceptive threshold of Swiss male mice in the abdominal constriction induced by acetic acid test (0,6%, i.p.). Initially it was evaluated the nociceptive response of two control groups: (1) (non-exercised) submitted to 30 seconds/ day to swimming and (2) (non-exercised) submitted to stay 30 minutes in warmish shallow water/day. These groups had a similar nociceptive response. In the subsequent experiments it was used just control 1 group. The exercised animals had a inhibition of 44±3% in the number of abdominal constrictions when compared to control 1 group (non-exercised 30 seconds/day). Through the blood lactate level it was found that the dominion, in relationship to effort intensity, was severe in this swimming protocol. Following it was measured the time course of the swimming hyponociception, it was effective in the reduction of visceral nociception 12h e 24h after exercise, with inhibition of 43 ± 10 and 45 ± 4%, respectively. It was evidenced the participation of opioid system and adrenal glands in the swimming hyponociceptive activity, because: naloxone (1mg/kg, i.p.) and adrenalectomy (bilateral adrenal glands removal) reverted the swimming hyponociceptive activity, respectively. Besides, it was demonstrated that serotonergic system also participated in the hyponociceptive effect of swimming, the pre-treatment for four consecutive days with ?-chlorophenylalanine methyl ester (PCPA, 100 mg/kg, i.p., an inhibitor of serotonin synthesis) reverted the hyponociception caused by physical exercise. The swimming exercise didn't change the inflammatory cells migration induced by acetic acid peritonitis and did not alter the locomotor activity of the animals evaluated by open field test. These data provide evidence that the opioidergic and serotonergic systems participate in the hyponociceptive activity caused by swimming in mice.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T05:18:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 278387.pdf: 6171195 bytes, checksum: a6319045b5ce0f3ef3afeedbe1543470 (MD5) / Em mamíferos, os circuitos serotonérgicos têm sido relacionados à modulação de comportamentos ingestivos e dos estados de sono e vigília. No presente trabalho, foram examinadas as respostas comportamentais e ingestivas e também o padrão de expressão da proteína Fos no tronco encefálico, após injeção intracerebroventricular de serotonina (5-HT, 50, 150 ou 300 nmol/2µl) em pombos (Columba lívia) com livre acesso à água e alimento. As injeções de 5-HT provocaram marcante sequência comportamental que consistiu em veemente ingestão de água dentro dos primeiros 15 minutos após os tratamentos, seguida por comportamentos de manutenção e então por prolongados períodos de comportamentos típicos de sono. Estes efeitos foram de curto-prazo: os padrões de ingestão de água foram similares entre animais tratados com 5-HT ou veículo 2, 3 e 24 h após as injeções. Nenhum efeito consistente foi observado sobre a ingestão de alimento. A densidade de células imunorreativas à Fos (Fos+) ou tanto à Fos e a triptofano hidroxilase (Fos+/TPH+) foram examinadas em seis áreas do tronco encefálico rostral em pombos com livre acesso à água e alimento que foram tratados com 5-HT (5-HTW) ou veículo. Um grupo controle adicional foi tratado com 5-HT, mas não teve acesso à água nas duas horas seguintes à injeção (5-HTØ). Na rafe pontina, a densidade Fos+ foi positivamente correlacionada com índices de comportamentos típicos de sono e aumentou tanto nos animais 5-HTW como nos animais 5-HTØ. No núcleo da linha média pontomesencefálica, o linearis caudalis, as marcações Fos+ e Fos+/TPH+ foram negativamente correlacionadas com os comportamentos típicos de sono e foram reduzidas nos animais 5-HTØ. Na área de A8, a densidade de Fos+/TPH+ foi reduzida VII em ambos os grupos tratados com 5-HT e foi positivamente correlacionada com a ingestão de alimento e negativamente correlacionada com o sono. Estes dados indicam que efeitos hiperdípsicos e hipnóticos de injeções ICV de 5-HT em pombos com livre acesso à água e alimento resultam da inibição da atividade tônica de neurônios serotonérgicos no tronco encefálico. Além disso, indicam que pode existir em aves, semelhante a mamíferos, uma influência inibitória de neurônios serotonérgicos sobre o comer, o beber e sobre o sono, possivelmente relacionados à sequência de saciedade pós-prandial e que a coordenação deste cenário fisiológico por circuitos serotonérgicos pode representar um atributo altamente preservado no encéfalo de amniótas. / In mammals, serotonergic circuits have been shown to play important roles in the control of ingestive behaviors and sleep-waking states. In the present work, the behavioral and ingestive responses as well as the pattern of Fos-like activity in the brainstem following intracerebroventricular (ICV) injections of serotonin (5-HT at 50, 150 or 300 nmol/2 µl) were examined in free-feeding/free-drinking pigeons (Columba livia). 5-HT injections evoked a remarkable behavioral sequence that consists of vehement drinking behavior within the first 15 min after injections, followed by preening and then by prolonged periods of sleep-like behavior. These effects are short-lived: the patterns of ingestive behavior are similar in 5-HT- and vehicle-treated animals at 2, 3 and 24 h after treatments. No consistent effect on feeding behavior was observed. The density of cells immunoreactive to Fos (Fos+) or to both Fos and tryptophan hydroxylase (Fos+/TPH+) were examined in six areas of the rostral brainstem of ree-feeding/freedrinking birds treated with 5-HT (5-HTW) or vehicle. An additional control group was treated with 5-HT without access to water during the 2 hours after the treatment (5-HTØ). In the pontine raphe, Fos+ density positively correlated to sleep behavioral indexes and increased in both 5-HTW and 5-HTØ animals. In the midline nucleus linearis caudalis, Fos+ and Fos+/TPH+ labeling negatively correlated to sleep-like behaviors and were reduced in 5-HTØ animals. In the A8 area, Fos+/TPH+ cell density was reduced in both 5-HTW and 5-HTØ animals and was positively correlated to food intake whereas negatively correlated to sleep. These data indicate that hyperdipsic and hypnotic effects of ICV 5-HT in free-feeding pigeons results from inhibition of the tonic activity of serotonergic neurons in brainstem. Moreover, it indicates that it may exist in IX birds, as in mammals, an inhibitory influence of serotonergic neurons on feeding, drinking and sleep behaviors, possibly related to the postprandial Behavioral Satiety Sequence and that the coordination of this physiological set by central 5-HT circuits may represent a highly conserved attribute of the amniote brain.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Neurociências, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T08:21:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 278181.pdf: 700858 bytes, checksum: 08ba27f8a8c399acc20ca5085032603b (MD5) / Efeito do sistema serotonérgico sobre a ingestão de alimentos e o consumo de água, bem como nos níveis de comportamentos relacionados à ansiedade/medo em ratos submetidos à restrição parcial de alimentos. Investigação do envolvimento dos receptores serotonérgicos 5-HT1B e 5-HT2C através da administração local bilateral de mCPP na região concha do núcleo accumbens, a fim de estabelecer uma possível relação entre o comportamento de ingestão de alimentos e o comportamento de ansiedade.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T11:34:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 277716.pdf: 7887737 bytes, checksum: d87d9dbcbcd31b23a3a95ed256e75ad8 (MD5) / Muitas linhas de pesquisa sugerem que a serotonina tem importantes papéis nos tecidos periféricos durante as afecções articulares. Nosso objetivo neste estudo foi o de investigar a participação da serotonina na incapacitação articular, edema e extravasamento plasmático após a injeção de formalina 2% no joelho de ratos. Incapacitação articular foi medida através do tempo de elevação da pata (TEP; s) durante o período de 1 minuto de caminhada forçada, a cada 5 minutos, durante uma sessão experimental de 60 minutos. Edema articular foi avaliado pelo aumento de diâmetro articular, (DA; mm), e o extravasamento de plasma foi medido pela quantidade de azul de evans (25 mg / kg, i.v., 30 min antes do teste) no líquido sinovial (EP; mg / ml) 1 hora após a injeção de formalina. Formalina evocou duas fases de incapacitação, bem como aumento do DA e EP de forma dose-dependente. Serotonina sozinha (1; 10 e 100 nmol, i.a.) não modificou a nocicepção, entretanto todas as doses aumentaram o DA, e somente a maior dose causou aumento do EP. Serotonina (100 nmol, i.a.) co-injetada com formalina causou hipernocicepção em ambas as fases. Nenhuma dose alterou o DA ou EP. NAN-190 (100, 200 e 600 fmol, i.a.), ciproheptadina (160, 500, 1.500 fmol, i.a.) e ondansetrona (65 e 260 fmol, i.a.) diminuíram a nocicepção na 2ª fase. Nenhuma dose alterou o DA. Ciproheptadina (1.500 fmol, i.a.) aumentou o EP. Sumatriptano (1.5 e 5 pmol, i.a.) causou hipernocicepção na 2ª fase sem alterar o DA ou EP. Cromoglicato (1.6 mg, i.a.) não inibiu a hipernocicepção do sumatriptano nem alterou o DA e EP, assim como os pré-tratamentos com indometacina (2.5 mg/kg, i.p.) e furosemida (20 mg/kg, i.p.). Nossos resultados sugerem que a serotonina causa hipernocicepção ao menos via receptores 5-HT1-3 sem efeitos vasculares associados e que a hipernocicepção periférica do sumatriptano possivelmente é devido a mecanismo celular diferente do atribuído.